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Composition

Principes actifs: Galactose, acide palmitique.
Excipient: Aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon à injecter contient 2,5 g de granulé.

Solvant
1 ampoule en plastique contient 20 ml d’eau pour injection (additif).

Après reconstitution, on obtient une suspension i.v.
2,5 g de granulé + 11 ml d’eau pour injection → 200 mg/ml.
2,5 g de granulé + 7 ml d’eau pour injection → 300 mg/ml.
2,5 g de granulé + 5 ml d’eau pour injection → 400 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications établies:
Mise en évidence du débit sanguin par ultrason doppler unidimensionnel et bidimensionnel chez les patients avec signal doppler d’intensité insuffisante.
Echocardiographie de contraste en mode B en cas de mise en évidence insuffisante de l’endocarde.

Posologie/Mode d’emploi

Afin d’obtenir des concentrations de 200, 300 et 400 mg de microparticules par ml de suspension conformément au paragraphe «Remarques concernant la manipulation», la suspension prête à l’emploi doit être reconstituée juste avant d’être administrée à l’aide du solvant annexé (eau pour injection).
On recommande les posologies suivantes:

Ultrason doppler uni- et bidimensionnel
Lors de signaux doppler détectables de manière modérée mais insuffisante sur le plan diagnostique, 10–16 ml de la concentration à 200 mg/ml.
En cas de signaux doppler insuffisants, p.ex. pour les petits vaisseaux de faible débit, ou lors de conditions d’échographie défavorables, 5–10 ml de la concentration à 300 mg/ml.
En cas de signaux doppler insuffisants ou absents, 5–8 ml de la concentration à 400 mg/ml.

Enfants
On ne dispose d’aucune expérience concernant l’utilisation de Levovist chez l’enfant.
L’injection intraveineuse doit être effectuée sans interruption et rapidement (env. 1–2 ml/sec.), afin d’atteindre un effet d’amplification doppler uniforme.
Dans certains cas particuliers, il peut être nécessaire de répéter l’injection de Levovist, p.ex. afin d’analyser plusieurs sections anatomiques. Afin d’obtenir un effet plus intense ou prolongé, la dose peut être augmentée notamment en choisissant une concentration plus élevée. D’habitude, l’augmentation du signal dure 2–4 minutes.
Les effets indésirables augmentent avec le nombre d’injections consécutives (cf. «Effets indésirables»). Il ne faut pas dépasser la dose totale de 96 ml (concentration de 200 mg/ml), 60 ml (concentration de 300 mg/ml) ou 48 ml (concentration de 400 mg/ml).

Echocardiographie doppler des cavités cardiaques droites et gauches
Examen exclusif des cavités cardiaques droites: 4–10 ml de la concentration à 200 mg/ml.
Examen des cavités gauches du coeur: 10–16 ml de la concentration à 200 mg/ml.
Chez les patients avec signaux doppler très faibles ou indétectables, ainsi que pour analyser une insuffisance mitrale: 5–10 ml de la concentration à 300 mg/ml.

Enfants
On ne dispose d’aucune expérience sur l’utilisation de Levovist chez l’enfant.
L’injection intraveineuse devrait être effectuée sans interruption et rapidement (env. 1–2 ml/sec), afin d’atteindre un effet d’amplification uniforme dans le canal doppler.
Dans certains cas spéciaux, une nouvelle injection de Levovist peut s’avérer nécessaire, p.ex. afin d’analyser plusieurs vues anatomiques. Afin d’obtenir un effet plus intense ou plus prolongé, il est possible d’augmenter la dose, notamment en choisissant une concentration plus élevée. D’habitude, l’augmentation du signal dure 1–2 minutes.
Les effets indésirables augmentent avec le nombre d’injections consécutives (cf. «Effets indésirables»). Il convient de ne pas dépasser une dose totale de 96 ml pour l’examen des cavités gauches du coeur, resp. 60 ml pour les autres investigations d’échocardiographie doppler.

Echocardiographie en mode B avec contraste
Investigation exclusive des cavités droites du coeur: 4–10 ml de la concentration à 300 mg/ml.
Investigation des cavités gauches du coeur: 10 ml de la concentration à 300 mg/ml.
En cas de conditions défavorables à la conduction des ondes et lors d’échocardiographie d’effort: 5–8 ml de la concentration à 400 mg/ml.

Enfants
On ne dispose d’aucune expérience avec Levovist chez l’enfant.
L’injection intraveineuse devrait avoir lieu sous forme de bolus. Si nécessaire (p.ex. en cas d’examen quantitatif), on peut améliorer la reproductibilité de l’effet de contraste mesurable sur le plan quantitatif en injectant 5–10 ml de solution saline physiologique juste après, afin d’assurer l’application du volume total. Afin d’effectuer l’injection de solution saline juste après, sans attendre, il est recommandé d’utiliser un robinet à trois voies ouvrables.
Les effets indésirables augmentent avec le nombre d’injections consécutives (cf. «Effets indésirables»). La dose totale de 48 ml lorsque l’écho rendu est défavorable et pour l’échocardiographie d’effort, resp. de 60 ml pour les autres examens échocardiographiques, ne devrait pas être dépassée.

Contre-indications

Grossesse, galactosémie.
Hypersensibilité envers la substance active ou l’un des additifs selon sa composition.

Mises en garde et précautions

Dans de rares cas, on a rapporté des réactions d’hypersensibilité similaires à une allergie après l’utilisation de Levovist (cf. paragraphe «Effets indésirables»). Ces réactions se manifestent en général par des symptômes respiratoires ou cutanés modérés. Les réactions anaphylactoïdes sévères allant jusqu’au choc sont cependant possibles dans de rares cas. Dans l’ensemble, ces réactions apparaissent dans l’heure qui suit l’administration de Levovist. Rarement, on observe également des réactions tardives (après quelques heures à quelques jours).
Avant d’injecter Levovist, il convient de relever l’anamnèse du patient notamment quant à ses allergies (p.ex. rhume des foins, urticaire) et sa sensibilité envers l’un des composants de Levovist.
En cas de réaction d’hypersensibilité (cf. paragraphe «Effets indésirables»), interrompre l’administration de Levovist sans attendre et – si nécessaire – instaurer un traitement adéquat par voie veineuse. En cas d’administration intraveineuse, il est conseillé d’utiliser une canule à demeure souple. Afin de réagir immédiatement en cas d’urgence, il est indispensable de disposer des médicaments correspondants, d’un tube endotrachéal et d’un appareil de réanimation artificielle. Les réactions d’hypersensibilité peuvent s’aggraver lors de traitement bêtabloquant, notamment lors d’asthme bronchique. En outre, il faut savoir que les patients prenant des bêtabloquants peuvent être réfractaires au traitement standard des réactions d’hypersensibilité par bêta-agonistes.
En raison de la charge osmotique supplémentaire due à Levovist en cas d’insuffisance cardio-circulatoire sévère (p.ex. NYHA IV), il convient de poser une indication particulièrement stricte.
On a rapporté de rares cas de tachycardie ventriculaire (cf. «Effets indésirables»). Les médicaments et instruments nécessaires destinés à la réanimation en cas d’incidents cardiaques graves doivent être à proximité immédiate.

Interactions

Aucune connue à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Bien que les ingrédients de Levovist n’aient montré aucun effet lors des études chez l’animal, son administration intraveineuse pendant la grossesse est contre-indiquée, vu le manque d’expériences chez la femme enceinte et l’incertitude des effets associés à une hypersomolarité.
En ce qui concerne les composants de ce produit, il n’existe aucune incertitude sur le plan médical conduisant à déconseiller l’utilisation intraveineuse de Levovist pendant l’allaitement. Cependant, comme on ne dispose d’aucune expérience avec Levovist pendant l’allaitement, ce produit ne devrait pas être utilisé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée dans ce cadre. Il convient de tenir compte des effets indésirables ainsi que de l’état général du patient (chez les patients ambulatoires).

Effets indésirables

Afin de fournir une indication approximative sur leur fréquence, on utilise les notions de «fréquents», «occasionnels», et «rares» définis dans le texte qui suit:
Fréquents: >1%; occasionnels: <1% et >0,1%; rares: <0,1%.
Les effets associés à l’utilisation de Levovist sont généralement légers, modérés et transitoires.
Sensations passagères de douleur, sensations de froid ou de chaleur pendant ou peu après l’injection sont les réactions les plus fréquemment rapportées.

Réactions anaphylactoïdes/Hypersensibilité
On a occasionnellement rapporté des nausées, dyspnées, vomissements, réactions cutanées (p.ex. urticaire, prurit, exanthème, flush).
Oedème, bronchospasme, laryngite, toux et rhinite peuvent rarement apparaître.
Ces réactions, indépendantes de la quantité et du type d’administration, peuvent être les signes précurseurs d’un état de choc.
L’administration de Levovist doit être interrompue sans attendre et, si nécessaire, il convient d’instaurer un traitement ciblé par voie veineuse (cf. «Mises en garde et précautions»).
Des réactions graves, nécessitant un traitement d’urgence, peuvent apparaître dans de rares cas.
Les réactions tardives aux produits de contraste sont rares (cf. «Mises en garde et précautions»).

Troubles visuels
Une sécrétion de larmes peut apparaître rarement.

Troubles cardio-vasculaires
On a rapporté de rares cas d’extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires, de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire, de douleurs thoraciques, de modifications de la formule sanguine et modifications des pulsations.

Vaisseaux cérébraux
Vertiges et maux de tête apparaissent occasionnellement. Acouphènes et insomnie apparaissent rarement.

Tractus gastro-intestinal
On observe souvent des modifications du sens du goût. Nausées et vomissements apparaissent occasionnellement. Dans de rares cas, on a rapporté une bouche sèche ou une salivation accrue.

Troubles et problèmes généraux au site d’injection
Occasionnellement apparaît une sensation de chaleur. Transpiration ou frissons apparaissent dans de rares cas.
Site d’injection: douleurs transitoires et troubles de la perception sont fréquents. Thrombophlébite, hypoesthésie, oedèmes peuvent apparaître dans de rares cas. Douleur et irritation tissulaire peuvent apparaître suite à une injection paravasculaire accidentelle.

Surdosage

Le risque d’intoxication accidentel est considéré comme très faible.
Lors de symptômes de diurèse osmotique suite à l’hyperosmolalité de la suspension: surveiller les électrolytes sériques et le volume intravasculaire; le cas échéant, substituer.
Lors de symptômes d’hypervolémie due à l’hyperosmolalité de la suspension: administration intraveineuse de diurétiques (p.ex. furosémide) en fonction des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC: V08DA02
Levovist est un produit de contraste qui, après administration veineuse périphérique, entraîne temporairement une amplification ultrasonographique dans les cavités cardiaques et les vaisseaux sanguins.
Cette nette amplification de l’écho ultrasonographique est surtout due aux bulles d’air de l’ordre du micromètre apparaissant après suspension du granulé dans l’eau. L’adjonction d’acide palmitique les rend stables pendant leur passage à travers le coeur et les poumons ainsi que dans le lit vasculaire en aval pendant quelques minutes, avant qu’elles ne se dissolvent dans le courant sanguin.

Propriétés physico-chimiques
Osmolalité max. à 37 °C.

Solution
200 mg/ml env. 1175 mOsm/kg.
300 mg/ml env. 1965 mOsm/kg.
400 mg/ml env. 2894 mOsm/kg.
Osmolalité «effective» à 25 °C.

Filtrat
200 mg/ml env. 910 mOsm/kg.
300 mg/ml env. 980 mOsm/kg.
400 mg/ml env. 950 mOsm/kg.
Viscosité à 25 °C.

Filtrat
200 mg/ml 1,4 mPa·s.
300 mg/ml 1,4 mPa·s.
400 mg/ml 1,4 mPa·s.

Suspension prête à l’emploi
200 mg/ml env. 1,4 mPa·s.
300 mg/ml env. 3,6 mPa·s.
400 mg/ml env. 8,0 mPa·s.

Pharmacocinétique

Les investigations pharmacocinétiques de Levovist ont eu lieu à la concentration de 400 mg/ml et au volume d’injection de 35 et 70 ml.

Distribution et métabolisme
Après administration i.v. de Levovist, les microparticules de galactose se dissolvent rapidement dans le courant sanguin. Le galactose parvient d’abord dans l’espace extracellulaire et il pénètre dans le métabolisme du glucose indépendamment de l’insuline.
Le galactose est surtout stocké dans le foie par formation de galactose-1-phosphate ou, après isomérisation, transformé en glucose-1-phosphate et métabolisé en CO. Si le taux de glucose plasmatique dépasse 50 mg/100 ml, le galactose est excrété par voie rénale.

Elimination
En cas de maladie hépatique, la vitesse d’élimination est réduite en fonction du trouble hépatique. Il faut s’attendre à une demi-vie d’élimination prolongée en conséquence.
Le galactose et l’acide palmitique sont des substances physiologiques au métabolisme rapide. La demi-vie plasmatique est située entre 10 et 11 minutes (galactose), resp. 1 et 4 minutes (acide palmitique). Après consommation d’alcool, l’élimination du galactose peut être considérablement prolongée.

Données précliniques

Même après administration prolongée d’une dose diagnostique de Levovist à intervalles brefs, il n’existe aucun risque d’intoxication aiguë.
Les études de tolérance systémique après administration intraveineuse quotidienne répétée, comme après une administration intracardiaque réitérée (ventricule gauche), n’ont montré aucun signe déconseillant une administration intraveineuse chez l’être humain. Même après des doses intraveineuses élevées, on n’a rapporté aucun signe de toxicité organique.

Embryotoxicité et tératogénicité
Les études sur la toxicologie de la reproduction n’ont montré aucun signe d’effet tératogène ni embryotoxique. De même, on n’a observé aucun effet sur la fertilité.

Génotoxicité et carcinogénicité
Aucun risque n’est à craindre quant à un effet tumorigène, mutagène ou sensibilisant de Levovist sur l’être humain, car le galactose et l’acide palmitique existent sous forme physiologique, et ne sont pas connus pour entraîner de tels effets.

Tolérance locale et réactions d’hypersensibilité
Les études de tolérance locale relatives à une administration unique intraveineuse, intra-artérielle, sous-cutanée, intra-peritonéale, paraveineuse ou intramusculaire ont montré que de légers symptômes d’intolérance locale peuvent survenir en cas d’administration paraveineuse accidentelle.
Des études menées chez le rat ont montré que l’énergie ultrasonographique élevée peut endommager l’intégrité locale de l’endothélium vasculaire et entraîner une extravasation de composants sanguins. Cet effet a aussi été observé en présence de produits de contraste ultrasonographiques. Puisque l’intensité relative et la durée de ces modifications, y compris du retour consécutif à l’état de départ, n’ont pas fait l’objet d’études systématiques, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la manière et à l’intensité dont le produit de contraste ultrasonographique contribue à cet effet.
Ainsi, l’importance clinique des résultats obtenus chez le rat ne sont pas concluants.

Remarques particulières

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres produits médicaux, sauf ceux mentionnés dans le paragraphe des remarques sur la manipulation.

Conservation
Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date indiquée par «EXP» sur l’emballage.
La suspension non utilisée au cours d’un seul examen doit être jetée (cf. «Remarques sur la manipulation»).

Remarques particulières concernant la conservation
Levovist doit être conservé soigneusement au-dessous de 25 °C, hors d’atteinte des enfants et à l’abri de la lumière.

Remarques sur la manipulation reconstitution de la suspension
Les remarques suivantes sur la fabrication de la suspension doivent être scrupuleusement respectées.
Utiliser exclusivement l’eau annexée aux fins d’injection.
Important: Ne préparer Levovist que juste avant son utilisation, selon les prescriptions et utiliser dans les 10 minutes après fabrication.
Avant la préparation de la suspension, porter le granulé et l’eau pour injection à température ambiante. Il convient d’éviter tout chauffage de la suspension prête à être injectée (p.ex. en gardant le flacon longtemps dans la main fermée) ainsi qu’une pression négative importante (p.ex. en extrayant la suspension). Ceci est indispensable afin de prévenir une diminution de la concentration de micro-bulles ainsi que la formation de grosses bulles d’air en raison de processus de dégazage.
Fabrication de la suspension Levovist prête à l’emploi (cf. illustration dans la notice d’emballage):
1. Replier vers l’arrière le capuchon de fermeture de l’ampoule en plastique contenant l’eau pour injection.
2. Faire pivoter le capuchon fermoir.
3. Extraire la quantité d’eau nécessaire pour l’injection à l’aide de la seringue annexée.

Flacon à injecter avec 2,5 g de granulé

Concentration de      Quantité d’eau    Volume total
Levovist              nécessaire        résultant*  
mg microparti-        ml                en ml       
cules/ml                                            
------------------------------------------------------env. 200              11                12,5        
env. 300               7                 8,5        
env. 400               5                 6,5

Application
Il est recommandé de procéder à l’injection via un venflon flexible de calibre suffisant (p.ex. 19–20 G). En outre, l’utilisation de connexions luer-lock offre des avantages pratiques.
Levovist doit être appliqué par une veine cubitale. Son administration par voie artérielle n’a jamais été investiguée.
La veine utilisée doit ensuite être rincée avec une solution saline physiologique.
Comme d’habitude, avant d’injecter la suspension, examiner celle-ci à la recherche de bulles d’air visibles à l’oeil nu.
Si, pendant la conservation, des microparticules sédimentent en faible quantité, il est recommandé de laisser le produit se rétablir juste avant de l’administrer en le faisant pivoter légèrement.
La suspension non utilisée après un examen doit être éliminée (cf. «Remarques particulières: Conservation»).

Numéro d’autorisation

53367 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mai 2005.