Composition

Principes actifs
Tramadol hydrochlorid.
Excipients
Alcool cétostéarylique, ethylcellulose, sébacate de dibutyle, acide oléique, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 4000, hydroxide d'ammonium (pour l'ajustement de la valeur du pH), dioxyde de titane (E 171).
1 comprimé retard de 100 mg contient 70,88 mg de lactose monohydraté. 1 comprimé retard de 150 mg contient 105,60 mg de lactose monohydraté. 1 comprimé retard de 200 mg contient 141,04 mg de lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs prolongées d'intensité modérée à forte ou en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes et pour continuer le traitement des patients après titration avec tramadol à libération non prolongée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie doit être adaptée à l'intensité des douleurs et à la sensibilité individuelle des patients. La dose analgésique efficace la plus faible doit généralement être choisie. Une dose journalière totale de 400 mg ne doit pas être dépassée, sauf circonstances particulières.
Adultes et enfants de plus de 12 ans
La dose initiale habituelle est de 50-100 mg deux fois par jour (correspondant à 100-200 mg de chlorhydrate de tramadol), recommandée matin et soir. Si le niveau d'antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à 150 mg ou 200 mg, deux fois par jour (correspondant à 300-400 mg de chlorhydrate de tramadol).
Durée du traitement
Tramundin ne doit pas être utilisé plus longtemps qu'absolument nécessaire d'un point de vue thérapeutique. Si un traitement analgésique prolongé par Tramundin apparaît nécessaire au vu de la nature et de la gravité de la maladie, il faut alors contrôler minutieusement et régulièrement à intervalles rapprochés (le cas échéant, en ménageant des pauses de traitement) si et dans quelle mesure le traitement constitue encore un besoin médical.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'élimination du tramadol est ralentie chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et la durée d'action de Tramundin peut donc être prolongée. Le cas échéant, l'intervalle posologique pourra être augmenté en fonction du retour de la douleur. Pour Tramundin comprimés retard, il est recommandé d'envisager une réduction de la dose quotidienne comme alternative à une prolongation de l'intervalle posologique. L'administration de Tramundin comprimés retard n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'élimination du tramadol est ralentie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et la durée d'action de Tramundin peut donc être prolongée. Le cas échéant, l'intervalle posologique pourra être augmenté en fonction du retour de la douleur. Pour Tramundin comprimés retard, il est recommandé d'envisager une réduction de la dose quotidienne comme alternative à une prolongation de l'intervalle posologique. L'administration de Tramundin comprimés retard n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients sous dialyse
Etant donné son grand volume de distribution, le tramadol n'est éliminé que très lentement du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. C'est pourquoi, en règle générale, une nouvelle administration n'est pas nécessaire pour le maintien de l'analgésie chez les patients dialysés.
Patients âgés
Il n'est généralement pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients âgés de jusqu'à 75 ans sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. L'élimination peut être ralentie chez les patients de plus de 75 ans, même s'ils n'ont pas d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. En conséquence, l'intervalle entre les doses doit être augmenté si nécessaire.
Enfants et adolescents
Tramundin comprimés retard n'est pas approprié au traitement des enfants âgés de moins de 12 ans en raison de son dosage.
Mode d'administration
Les comprimés retard doivent être avalés entiers, sans être croqués, avec une quantité suffisante de liquide, indépendamment des repas.
Ils possèdent une rainure de fragmentation et peuvent être divisés pour l'ajustement posologique.

Contre-indications

Tramundin est contre-indiqué:
·lors d'une hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients;
·lors d'intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou les psychotropes;
·chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sélectifs ou non sélectifs (sélégiline incluse) (voir rubrique «Interactions»);
·chez les patients souffrant d'épilepsie insuffisamment contrôlée par thérapie;
·en traitement de substitution des drogues. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas réprimer les symptômes de sevrage de la morphine.

Mises en garde et précautions

Tramundin ne devra être utilisé qu'avec une prudence particulière en cas de dépendance aux opioïdes, de traumatisme crânien, d'état de choc, de troubles de la conscience sans cause évidente, de troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire ou au cours d'états accompagnés d'une élévation de la pression intracrânienne.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Ce risque existe aussi chez les patients traités simultanément par des médicaments abaissant le seuil convulsif ou causant des effets adrénergiques au niveau du SNC, tels que les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, les IMAO, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN). Les patients épileptiques ou susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par le tramadol qu'en cas de nécessité absolue (voir «Effets indésirables, Troubles du système nerveux»).
Administrer avec précaution en cas de prise concomitante de substances à effet dépresseur central (voir «Interactions»).
L'utilisation concomitante de Tramundin et de médicaments sédatifs tels que des benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Du fait de ces risques, la prescription concomitante de Tramundin avec ces médicaments sédatifs est uniquement indiquée pour les patients pour lesquels on ne dispose d'aucune autre alternative. Lorsqu'une telle prescription est néanmoins jugée nécessaire, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible et de limiter autant que possible la durée du traitement.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Dans ce contexte, il est instamment recommandé d'informer les patients et leurs proches de ces symptômes (voir «Interactions»).
Une tolérance, ainsi qu'une dépendance psychique et physique peuvent se développer, particulièrement après une utilisation au long cours.
Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance aux médicaments ou à l'alcool, le traitement par Tramundin doit donc être limité à une durée brève et mené sous surveillance médicale stricte (voir aussi «Effets indésirables»). Ce médicament doit uniquement être administré avec une précaution particulière aux patients présentant une hypersensibilité aux opioïdes.
Tramundin n'est pas approprié au traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas réprimer les symptômes de sevrage de la morphine (voir «Contre-indications»).
Des cas de rechute ont été observés chez des patients sous tramadol ayant des antécédents de dépendance aux opioïdes.
Des signes de sevrage peuvent survenir lors de l'arrêt soudain d'un traitement de Tramundin (voir «Effets indésirables»). En cas d'arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d'éviter les symptômes de sevrage.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
Les opioïdes tels que le tramadol peuvent affecter les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Les changements qui peuvent être observés comprennent une augmentation de la prolactine sérique et une diminution des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Une manifestation de symptômes cliniques dus à ces changements hormonaux est possible.
Métabolisme par le CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l'intermédiaire d'une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d'absence totale de cette enzyme chez le patient, l'effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu'à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation de symptômes liés à la toxicité des opiacés.
Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d'une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas. Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l'apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.
La matrice vide des comprimés retard de Tramundin peut parfois être visible dans les selles.
Tramundin comprimés retard contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Tramundin comprimés retard.

Interactions

Tramundin ne doit pas être associé aux IMAO sélectifs ou non sélectifs (sélégiline incluse) (voir aussi «Contre-indications»). En cas de traitement préalable par un IMAO au cours des 14 jours précédant l'administration de péthidine, un opioïde, des interactions potentiellement mortelles touchant le système nerveux central (SNC) ou les fonctions respiratoire et circulatoire ont été observées. Le même type d'interactions médicamenteuses n'est donc pas exclu lors de l'association d'un IMAO et de Tramundin.
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que des benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison d'un effet dépresseur supplémentaire sur le SNC.
Les substances ayant un effet dépresseur sur le SNC sont notamment les autres opioïdes, l'alcool, les antipsychotiques, les neuroleptiques (phénothiazines), les antidépresseurs tricycliques, les antihistaminiques H1 avec effet sédatif, les antiémétiques avec action centrale, les gabapentinoïdes (gabapentine, prégabaline), les anesthésiques (p.ex. barbituriques), les sédatifs (y compris benzodiazépines), les hypnotiques ou les anxiolytiques.
Lorsqu'une telle association est indiquée, il convient de réduire la posologie d'une des substances ou des deux, de limiter la durée du traitement et de surveiller régulièrement les patients pour repérer les signes de dépression respiratoire, de sédation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors de l'association du tramadol avec des barbituriques, notamment, on a observé dans l'expérimentation animale une prolongation de la durée de l'anesthésie. Néanmoins, dans le même temps, on peut s'attendre à un effet favorable sur la sensation de douleur en associant par exemple Tramundin et un tranquillisant.
Au vu des résultats des études pharmacocinétiques disponibles, l'administration concomitante ou antérieure de la cimétidine (inhibiteur d'enzymes) n'est pas susceptible de provoquer des interactions cliniquement significatives.
L'administration simultanée ou antérieure de la carbamazépine (inducteur d'enzymes) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits abaissant le seuil épileptogène (comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocannabinol).
Un traitement associant le tramadol avec des médicaments sérotoninergiques tels que ISRS, ISRN, IMAO (voir «Contre-indications»), antidépresseurs tricycliques et mirtazapine, peut entraîner un syndrome sérotoninergique.
Des symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent être:
·clonus spontané;
·clonus inductible ou oculaire accompagné d'agitation ou de diaphorèse;
·tremblements et hyperréflexie;
·hypertonie et température corporelle supérieure à 38°C et clonus inductible ou oculaire.
L'arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.
Les patients doivent être étroitement surveillés en cas d'utilisation concomitante du tramadol et de dérivés de la coumarine (par exemple, la warfarine), une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio) ayant été observée chez quelques patients, associée à des hémorragies et des ecchymoses importantes.
Des substances inhibant le CYP3A4, telles que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'est pas connue (voir aussi «Effets indésirables»).
Des études d'interactions effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la prise simultanée d'un inhibiteur du CYP2D6 comme la fluoxétine, la paroxétine et l'amitriptyline peut entraîner une certaine inhibition du métabolisme du tramadol.
Dans un nombre limité d'études, le besoin en tramadol des patients présentant des douleurs postopératoires était augmenté après l'administration pré- ou postopératoire de l'antiémétique ondansétron (antagoniste des récepteurs 5-HT3).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Le tramadol traverse la barrière placentaire. Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer l'innocuité du tramadol chez la femme enceinte.
Les études sur animaux ont mis en évidence, à des doses très élevées materno-toxiques, des effets toxicologiques dans la reproduction, mais pas des effets tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»).
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Il peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, généralement non pertinentes sur le plan clinique.
Une administration prolongée du tramadol pendant la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Tramundin ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes sauf si cela est absolument nécessaire.
Allaitement
Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu'à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de Tramundin ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le Tramundin pendant la lactation, soit d'interrompre l'allaitement lors d'un traitement par Tramundin. L'interruption de l'allaitement n'est généralement pas nécessaire à la suite d'une prise unique de Tramundin.
Fertilité
Dans le cadre de la surveillance après la commercialisation, quelques cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadisme ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même pris en respectant les recommandations, Tramundin peut altérer les réactions (p.ex. provoquer somnolence et vertiges) des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec d'alcool ou d'autres psychotropes.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «fréquence indéterminée» (la fréquence ne peut être estimée au vu des données disponibles).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10% des patients.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions allergiques (p.ex. dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème angioneurotique) et anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: modifications de l'appétit.
Fréquence indéterminée: hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Rare: hallucinations, état confusionnel, troubles du sommeil, délire, angoisse et cauchemars.
Après l'administration de Tramundin, on peut également observer différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut ainsi observer des modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, parfois une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, parfois un accroissement) et des modifications des capacités cognitives et sensorielles (p.ex. capacité décisionnelle, troubles de la perception).
Une dépendance peut apparaître.
Les symptômes d'une réaction de sevrage identiques à ceux observés avec les opioïdes peuvent survenir. Ces symptômes sont: agitation, angoisse, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
Les autres symptômes observés dans de très rares cas à l'arrêt du traitement par le tramadol sont notamment: crises de panique, forte anxiété, hallucinations, paresthésies, acouphènes et symptômes du système nerveux central inhabituels (par exemple confusion, délire, troubles de la personnalité, déréalisation, paranoïa).
Affections du système nerveux
Très fréquent: vertiges (14%).
Fréquent: céphalées, étourdissements, somnolence.
Rares: troubles de la parole, paresthésies, tremblements, crises convulsives, tressaillements musculaires involontaires, troubles de la coordination, syncope.
Des convulsions sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections oculaires
Rare: myosis, mydriase, vision floue.
Affections cardiaques
Occasionnel: effet sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Rare: bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnel: effet sur la régulation circulatoire (hypotension orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent notamment survenir en cas d'administration intraveineuse et chez des patients soumis à un stress physique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: dépression respiratoire, dyspnée.
Une dépression respiratoire peut survenir lors d'un dépassement considérable de la posologie recommandée et en cas d'association avec d'autres substances à effet dépresseur central (voir rubrique «Interactions»).
L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (15%).
Fréquent: vomissements, constipation, sécheresse buccale.
Occasionnel: envie de vomir, malaise gastro-intestinal (p.ex. lourdeur d'estomac, sensation de réplétion), diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Très rare: une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: hyperhidrose.
Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. démangeaisons, rougeur, urticaire).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rare: faiblesse motrice.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).
Troubles généraux
Fréquent: épuisement.
Fréquence indéterminée: syndrome de sevrage néonatal.
Examens
Rare: augmentation de la pression artérielle.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Comme pour tous les opioïdes, la toxicité est élevée pour les personnes non habituées aux opioïdes.
Signes et symptômes
Les symptômes d'une intoxication ou d'un surdosage de tramadol comprennent myosis, somnolence pouvant évoluer jusqu'au coma, agitation et crises convulsives, plus rarement dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire. D'autres symptômes possibles sont les nausées, les vomissements, la chute de pression artérielle, la bradycardie ou la tachycardie, l'atonie intestinale et l'œdème pulmonaire. A titre de complication, un syndrome sérotoninergique peut survenir en cas d'intoxications combinées avec d'autres sérotoninergiques.
Traitement
Surveillance de la respiration et de l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significatives: pratiquer la respiration artificielle. Dans quelques cas, l'utilisation de la naloxone a servi d'antidote à la dépression sévère du SNC.
Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (enfants: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).
La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ naloxone = 1-1,5 h, t½ tramadol = env. 6 h); en outre, Tramundin comprimés retard permet une administration prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé sur une longue période même après l'administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de présenter une dépendance aux opioïdes. La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
Administration de charbon actif en vue d'une décontamination primaire.
Benzodiazépines en cas de crises convulsives.
Le tramadol n'est que très faiblement éliminé par dialyse. L'hémodialyse ou l'hémofiltration ne sont donc pas appropriées comme seul traitement d'une intoxication aiguë par Tramundin.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02AX02
Mécanisme d'action
Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs opïoides µ, δ et κ avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.
Pharmacodynamique
La puissance analgésique du tramadol est de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.
L'effet analgésique de Tramundin comprimés retard se manifeste pendant plus de 12 heures.
Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinale est peu modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont plutôt faibles.
Efficacité clinique
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Les effets d'une administration entérale ou parentérale du tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indications étudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-opératoires (principalement abdominales), des douleurs suite à extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.
A des doses allant jusqu'à 2mg/kg en dose unique ou 8mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol, à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Les essais conduits ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de sécurité du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le tramadol est résorbé à plus de 90%. La biodisponibilité absolue du tramadol oral est d'environ 68%, soit un niveau particulièrement favorable par rapport aux autres analgésiques, et n'est pas modifiée par la prise concomitante d'aliments. L'effet de premier passage après administration orale est de 30% maximum.
Dans le cadre d'études multidoses, une biodisponibilité augmentant jusqu'à 70-90% environ a été démontrée après une administration orale répétée des comprimés retard de tramadol, sans modification des autres paramètres pharmacocinétiques. Cela est probablement lié à une réduction de l'effet de premier passage.
La demi-vie de la distribution t½α est d'environ 0,8 heure. Après l'administration de 100 mg de tramadol sous forme liquide, des concentrations plasmatiques maximales Cmax de 309 ± 90 ng/ml sont atteintes après 1,2 heure.
Après l'administration de 100 mg de tramadol à libération prolongée, des concentrations plasmatiques maximales Cmax de 141 ± 40 ng/ml sont atteintes au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ± 62 ng/ml est atteinte 4,8 heures après l'administration de 200 mg de tramadol à libération prolongée.
La biodisponibilité relative du tramadol aux dosages examinés de 100 et de 200 mg était comparable à celle d'un médicament à libération non retardée.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques du tramadol est dose-dépendante, mais varie considérablement selon les cas. En règle générale, une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est efficace.
Distribution
Le tramadol a une haute affinité tissulaire. Le volume de distribution est de 203 ± 40 l. Le taux de liaison aux protéines sériques est d'environ 20%.
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
Métabolisme
Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique, mais se retrouve dans le sang à des concentrations plus faibles que le tramadol luimême.
Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie d'élimination t½β est de 7,9 heures et est approximativement identique à celle du tramadol.
L'inhibition de l'un ou des deux isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs.
Élimination
La demi-vie d'élimination t½β du tramadol est d'environ 6 heures, quel que soit le mode d'administration.
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement (90%) par voie rénale. Entre 1⁄4 et 1⁄3 environ du principe actif est éliminé inchangé par voie urinaire. Par conséquent, des complications thérapeutiques liées à une élimination lente des métabolites ne sont pas prévues dans le cadre d'administrations multiples.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
En cas de troubles de la fonction hépatique ou rénale, il faut s'attendre à une prolongation de la demi-vie terminale, qui reste néanmoins relativement faible tant que l'un de ces deux organes responsables de l'élimination fonctionne normalement.
Chez des patients présentant une cirrhose du foie, une demi-vie d'élimination de 13 heures environ a été observée pour le tramadol et de 22 heures dans des cas extrêmes.
Troubles de la fonction rénale
En cas de troubles de la fonction rénale, il faut s'attendre à une prolongation de la demi-vie terminale, qui reste néanmoins relativement faible tant que l'un de ces deux organes responsables de l'élimination fonctionne normalement.
Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination était d'environ 11 heures et de 20 heures dans des cas extrêmes.
Patients âgés
L'âge n'a qu'une faible influence sur la pharmacocinétique du tramadol et est insignifiant pour le traitement.
Lors de douleurs chroniques, un ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire chez les patients âgés (jusqu'à 75 ans) qui ne présentent pas d'insuffisance rénale ou hépatique manifeste sur le plan clinique.
Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la durée d'élimination peut être prolongée. Par conséquent, il convient de prolonger les intervalles entre les administrations s'il y a lieu.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du tramadol et de l'O-desméthyltramadol après administration orale d'une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceux observés chez l'adulte lorsque la dose était ajustée au poids corporel, mais avec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patients âgés de 8 ans et moins.
Chez les enfants de moins de 1 an, la pharmacocinétique du tramadol et de l'O-desméthyltramadol n'a pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l'O-desméthyltramadol par le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l'adulte seraient atteints à environ 1 an. En outre, les systèmes immatures de glucuronidation ainsi que la fonction rénale immature peuvent entraîner élimination lente et l'accumulation de l'O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an, et par conséquent, le tramadol ne doit pas être administrée dans ce groupe d'âge.

Données précliniques

Génotoxicité
Les résultats des études ne montrent aucun signe en faveur d'un risque potentiellement génotoxique du tramadol.
Cancérogénicité
Une étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénome hépatocellulaire a été observée chez les mâles (augmentation de l'incidence dose-dépendante à partir de 15 mg/kg, mais non significative) et une augmentation des tumeurs du poumon a été constatée chez les femelles dans tous les groupes de doses (augmentation significative, mais non dose-dépendante).
Toxicité sur la reproduction
Les études chez la souris, le rat et le lapin ont montré des effets sur le développement des organes, l'ossification ainsi que la mortalité embryonnaire et fœtale lors de l'utilisation de très hautes doses materno-toxiques de chlorhydrate de tramadol (correspondant à 3-15 fois la dose maximale chez l'homme). La fertilité et le développement des jeunes animaux n'ont pas été affectés.
Fertilité
Une altération de la fertilité chez les animaux adultes, mâles et femelles, n'a pas été observée.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55988 (Swissmedic).

Présentation

Tramundin 100 mg, comprimés retard (divisible): 10, 30, 60 [A]
Tramundin 150 mg, comprimés retard (divisible): 10, 30, 60 [A]
Tramundin 200 mg, comprimés retard (divisible): 10, 30, 60 [A]

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale de Bâle.

Mise à jour de l’information

Juin 2020