OEMéd

Composition

Principe actif: Octocogum alfa (Factor VIII coagulationis humanus [ADNr]).
Excipients: Albuminum humanum, Natrii chloridum, Histidinum, Macrogolum 3350, Calcii chloridum.
Solvant: Aqua ad iniectabilia, 10 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat et solvant pour injection intraveineuse.
Flacon ampoule de 250 UI, 500 UI et 1000 UI.

Indications/Possibilités d’emploi

Recombinate est indiqué pour le traitement et la prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). En plus, Recombinate peut être utilisé dans le traitement périopératoire chez les patients atteints d’hémophilie A.
Recombinate ne convient pas au traitement des patients atteints du syndrome de von Willebrand-Jürgens.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du trouble de l’hémostase ainsi que de la localisation et du degré de l’hémorragie et de l’état clinique du patient. Le traitement doit être réalisé en collaboration avec un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de l’hémostase, ainsi qu’avec un laboratoire capable de déterminer le taux plasmatique de facteur VIII.
Recombinate convient aux enfants de tous âges ainsi qu’aux nouveau-nés. (Des études sur l’innocuité et l’efficacité ont été effectuées aussi bien chez des enfants traités préalablement que chez des enfants non traités préalablement.)

Posologie
L’élévation attendue du taux plasmatique de facteur VIII (en UI/dl de plasma ou en % de la valeur normale) in vivo après l’administration de Recombinate peut être approximativement calculée en multipliant par deux la dose administrée par kg de poids corporel (UI/kg).
La méthode de calcul est présentée à l’aide des exemples suivants.
Elévation attendue du facteur VIII en % = [Nombre d’unités administ. × 2%/UI/kg] : Poids corporel (kg).
Exemple pour un adulte pesant 70 kg: [1750 UI × 2%/UI/kg] : 70 kg = ~50%.
Ou:
Dose nécessaire en UI = [Poids corporel (kg) × élévation souhaitée du facteur VIII (%)] : 2/UI/kg.
Exemple pour un enfant pesant 40 kg: [40 kg × 70%] : 2%/UI/kg = 1400 UI.
Il est très important d’assurer une surveillance attentive du traitement, en particulier en cas d’interventions chirurgicales majeures ou d’hémorragies menaçant le pronostic vital. Bien que les formules ci-dessus permettent d’estimer approximativement la posologie, il est néanmoins fortement recommandé d’effectuer des examens réguliers du plasma du patient, incluant des contrôles périodiques de l’activité du facteur VIII. Ceci permet de s’assurer que des taux de facteur VIII adéquats sont atteints et sont maintenus. Si la concentration en facteur VIII dans le plasma du patient n’atteint pas la valeur attendue ou si l’hémorragie n’est pas stoppée malgré l’administration d’une dose adéquate, il faut suspecter l’existence d’un inhibiteur. Des tests biologiques appropriés permettent de mettre en évidence un inhibiteur et de le quantifier. L’unité de masse est définie comme le facteur VIII (en UI) qui est neutralisé par un ml de plasma (unités Bethesda UB) ou par le volume plasmatique total estimé. Un inhibiteur présent à un titre inférieur à 10 UB/ml peut généralement être neutralisé par une posologie plus élevée de facteur VIII. L’administration supplémentaire d’UI de facteur VIII devrait ensuite entraîner l’effet escompté. Dans cette situation, le contrôle du taux de facteur VIII par analyse de la coagulation s’avère indispensable. Un titre d’inhibiteur supérieur à 10 UB/ml peut rendre le contrôle de l’hémostase par le facteur VIII impraticable ou impossible, car une très forte dose serait alors nécessaire.
Le schéma posologique ci-après peut être utilisé comme guide de posologie pour les adultes et les enfants. Le dosage et la fréquence des injections doivent toujours être adaptés en fonction de l’efficacité clinique observée dans chaque cas.
Recombinate peut également être utilisé pour la prophylaxie (à court ou à long terme) des hémorragies. L’indication doit alors être posée par le médecin, au cas par cas.

Schéma posologique

Degré de      Activité maximale    Fréquence des    
l’hémorragie  nécessaire de fac-   injections       
              teur VIII dans le                     
              sang après le                         
              traitement; (en %                     
              de la normale ou en                   
              UI/dl de plasma)*                     
--------------------------------------------------------
Début d’hé-   20–40                Injection toutes 
marthrose ou                       les 12 à 24 heu- 
hémorragies                        res pendant 1 à  
musculaires                        3 jours, jusqu’à 
ou buccales                        cessation de     
                                   l’hémorragie     
                                   (indiquée par la 
                                   présence de dou- 
                                   leurs) ou jusqu’à
                                   cicatrisation.   
--------------------------------------------------------
Hémarthrose   30–60                Renouveler l’in- 
plus impor-                        jection toutes   
tante, hémor-                      les 12 à 24 heu- 
ragies muscu-                      res; normalement 
laires ou                          pendant 3 jours  
hématomes                          ou plus long-    
                                   temps, jusqu’à   
                                   disparition de la
                                   douleur et de la 
                                   gêne.            
--------------------------------------------------------
Hémorragies   60–100               Renouveler l’in- 
mettant en                         jection toutes   
jeu le pro-                        les 8 à 24 heu-  
nostic vital,                      res, jusqu’à     
telles que                         disparition du   
traumatisme                        risque vital     
crânien, hémor-                                     
ragies pharyn-                                      
gées, douleurs                                      
abdominales                                         
sévères                                             

Interventions chirurgicales

Type          Activité maximale    Fréquence des    
d’opération   nécessaire de fac-   injections       
              teur VIII dans le                     
              sang après le                         
              traitement; (en %                     
              de la normale ou en                   
              UI/dl de plasma)*                     
--------------------------------------------------------
Intervention  30–60                Une injection    
mineure, y                         unique, avec un  
compris les                        traitement oral  
extractions                        anti-fibrinoly-  
dentaires                          tique pendant    
                                   une heure, est   
                                   suffisante dans  
                                   70% des cas.     
--------------------------------------------------------
Intervention  80–100               Renouveler l’in- 
majeure       (pré et              jection toutes   
              postopératoire)      les 8 à 24 h –   
                                   selon la cica-   
                                   trisation de la  
                                   plaie.           

Mode d’administration
Après reconstitution avec le solvant, la préparation est administrée par voie intraveineuse (cf. «Remarques concernant la manipulation»). Il est recommandé de commencer l’administration dans les 3 heures suivant la reconstitution. Ne pas réfrigérer la préparation reconstituée. La préparation peut être injectée à une vitesse maximale de 10 ml/minute. Il est important de contrôler le pouls avant et pendant l’administration de Recombinate. Si le pouls s’accélère de façon importante, la diminution de la vitesse d’administration ou un arrêt bref de la perfusion entraîne généralement la disparition rapide des symptômes. (Cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets secondaires».)

Contre-indications

Recombinate ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques sévères aux protéines bovines, de souris ou de hamster, ou à d’autres composants de la préparation.

Mises en garde et précautions

Des réactions allergiques sévères ont été rapportées avec Recombinate. La prudence s’impose donc lors du traitement de patients présentant une hypersensibilité connue aux protéines bovines, de souris ou de hamster. Des réactions allergiques sévères à l’égard de Recombinate constituent une contre-indication (voir le chapitre «Contre-indications»). En cas de survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, interrompre immédiatement l’injection/la perfusion. Les équipements nécessaires au traitement du choc devraient être à disposition.
Si la concentration plasmatique en facteur VIII n’atteint pas la valeur attendue, ou si le contrôle des hémorragies s’avère impossible avec un dosage adéquat, il est nécessaire de réaliser des tests biologiques appropriés, afin de détecter la présence d’inhibiteurs.

Interactions

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été observée.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude de reproduction n’a été effectuée chez l’animal. On ignore si Recombinate, lorsqu’il est utilisé chez la femme enceinte, provoque des effets délétères chez le foetus ou perturbe la capacité de reproduction. Recombinate ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Lors des études cliniques, les effets suivants ont été observés à ce jour après la perfusion de FAHr: nausées, rougeurs, légère fatigue, exanthème, hématomes, transpiration profuse, frissons, tremblements, fièvre, douleurs dans les jambes, mains et pieds froids, maux de gorge, otites et baisse de l’acuité auditive, épistaxis et pâleur. Dans de rares cas, des effets secondaires semblables à une hypersensibilité allergique ont été rapportés chez les patients ayant reçu la spécialité Recombinate. Les symptômes de type allergique sont notamment urticaire, exanthème, dyspnée, toux, sensation d’oppression thoracique, respiration haletante, hypotension artérielle et choc anaphylactique.
Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité et qu’ils doivent, dans ce cas, interrompre le produit dès l’apparition de ces symptômes et consulter immédiatement un médecin.
La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation (voir aussi le chapitre «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Dans une étude, certains patients (3 de 68) ont développé des anticorps dirigés contre les protéines de hamster.
La formation d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs) est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité procoagulante du facteur antihémophilique (FAH). Leur activité inhibitrice est exprimée en unités Bethesda (UB) par ml de plasma.
Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée d’exposition au facteur VIII, inclus Recombinate, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours. Dans les études effectuées chez des patients atteints d’hémophilie A sévère et présentant un risque élevé de développer un inhibiteur (c.-à-d. Previously Untreated Patients, PUPs), des anticorps ont été observés dans 31% des cas avec Recombinate, ce qui est comparable aux valeurs rapportées pour le FAH dérivé du plasma. Chez les patients traités par Recombinate, le développement d’inhibiteurs doit être étroitement surveillé, au moyen de méthodes de contrôle clinique et de tests biologiques appropriés.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous reposent sur les compte-rendus d’études cliniques. Leur fréquence a été déterminée en utilisant les critères suivants: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).

Infections et infestations
Occasionnel: Otites.

Troubles du système nerveux
Occasionnel: Vertiges, tremblements.

Troubles vasculaires
Occasionnel: Epistaxis, rougeoiement, hématomes, hypotension, pâleur, sensation de froid dans les extrémités.

Organes respiratoires
Occasionnel: Douleurs pharyngolaryngiennes.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: Nausées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: Hyperidrose, prurit, rash, rash maculopapulaire.

Troubles musculosquelettiques
Occasionnel: Douleurs dans les extrémités.

Troubles généraux et réactions au site d’application
Fréquent: Frissions.
Occasionnel: Fatigue, fièvre.

Investigations
Occasionnel: Test de simulation acoustique anormal.
La banque de données de l’expérience de post-commercialisation contient des notifications spontanées de cyanose, tachycardie, vomissements, malaise abdominal, choc anaphylactique, hypersensibilité, syncope, maux de tête, exfoliation de la peau et inhibiteurs du facteur VIII.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD02 (facteur VIII de la coagulation)
Recombinate contient le facteur VIII recombinant de co­agulation (INN: octocog alfa). L’octocog alfa (facteur VIII recombinant de coagulation) est une protéine purifiée, composée de 2332 acides aminés. La séquence d’acides aminés est comparable à celle du facteur VIII et les modifications post-translationnelles sont comparables à la molécule isolée du plasma. Le facteur VIII recombinant de coagulation est une glycoprotéine exprimée par des cellules génétiquement modifiées de mammifères d’une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois.
Le facteur VIII est le facteur de coagulation spécifique qui est présent en concentration insuffisante chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). L’hémophilie A est un trouble de la coagulation d’origine génétique, caractérisée par des hémorragies qui peuvent apparaître spontanément ou après des blessures mineures. Le facteur VIII est responsable du processus de co­agulation. Etant un cofacteur du facteur IX, le facteur VIII accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine qui, à son tour, convertit le fibrinogène en fibrine, permettant ainsi la formation d’un caillot de sang. L’activité du facteur VIII est tellement réduite chez les patients atteints d’hémophilie A, qu’un traitement substitutif est nécessaire.

Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques, réalisées chez 69 patients préalablement traités, ont montré une demi-vie moyenne de Recombinate dans la circulation sanguine de 14,6 ± 4,9 heures (n= 67) qui n’est statistiquement pas différente de celle du facteur VIII isolé du plasma humain (14,7 ± 5,1 heures, n= 61). La récupération réelle observée avec Recombinate après administration d’une dose de 50 UI/kg a été de 123,9 ± 47,7 UI/dl (n= 23), ce qui est nettement plus élevé que la récupération réelle observée avec le facteur VIII isolé du plasma (101,7 ± 31,6 UI/dl) (n= 61). Le rapport entre la récupération réelle et la récupération attendue (c’est-à-dire une augmentation de 2% de l’activité du facteur VIII après administration de 1 UI par kg de poids corporel), calculé pour Recombinate (121,2 ± 48,9%), correspond toutefois au rapport calculé pour le facteur VIII isolé du plasma (123,4 ± 16,4%).
Au total, 494 études de récupération ont été réalisées chez 68 patients non traités préalablement. Les 212 études de récupération effectuées sur des patients traités pour des épisodes hémorragiques ont permis de constater une récupération réelle moyenne, avec ± déviation standard (± DS), de 70,0 ± 37,9 UI/dl (n= 208) (quatre tests ont été exclus de l’analyse en raison de valeurs nettement divergentes). La forte divergence résulte des différences de posologie, comprise entre 13,8 et 103,2 UI/kg (moyenne ± DS: 36,0 ± 16,2 et médiane: 30,2 UI/kg). Pour tenir également compte des différences de posologie, le rapport entre la récupération réelle et la récupération attendue a été calculé, donnant une moyenne de 1,0 ± 0,3.
Au total, 68 études de récupération ont été réalisées chez des patients ayant reçu des perfusions dans le cadre d’un traitement prolongé de saignements préexistants. Le taux de récupération réel du facteur VIII a été corrigé en fonction du taux avant perfusion. La récupération réelle moyenne ± DS était de 88,6 ± 38,2 UI/dl (n= 66), (deux tests ont été exclus de l’analyse en raison de valeurs nettement divergentes). Dans ce cas aussi, les différences de posologie, comprise entre 18,5 à 85,7 UI/kg (moyenne ± DS: 38,6 ± 15,9 et médiane: 32,1 UI/kg), ont provoqué de grandes différences entre les valeurs de récupération observées. Le rapport moyen entre la récupération réelle et la récupération attendue ± DS a été de 1,0 ± 0,3, pour une médiane de 1,0.
Au total, 214 études de récupération réalisées chez des patients en état stable ont permis de calculer une récupération réelle moyenne de 71,6 ± 29,7 UI/dl (n= 209) (cinq tests ont été exclus de l’analyse en raison de valeurs nettement divergentes). Des posologies comprises entre 10,4 et 68,1 UI/kg ont été administrées (moyenne ± DS: 38,0 ± 12,7 et médiane: 36,1 UI/kg). Le rapport moyen entre la récupération réelle et la récupération attendue ± DS a été de 1,0 ± 0,3.

Données précliniques

Recombinate se comporte comme le facteur VIII endogène. Des doses qui dépassent de plusieurs fois la posologie recommandée chez l’être humain par kg de poids corporel, n’entraînent pas d’effets toxiques chez les animaux de laboratoire. La mutagénicité de Recombinate a été étudiée à des doses qui dépassent fortement la concentration plasmatique du facteur VIII in vitro et à des doses dix fois plus élevée que la dose maximale clinique attendue in vivo . Il n’a entraîné ni mutations inverses, ni lésions des chromosomes, ni augmentation des micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse. Les expériences cliniques n’ayant montré aucun indice d’effets tumorigènes et mutagènes, la réalisation d’études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel cancérogène n’est pas jugée nécessaire.

Remarques particulières

Recombinate ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Seuls les sets de perfusion fournis doivent être utilisés car l’adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les faces internes de certains sets de perfusion peut être responsable d’un échec du traitement.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient (voir «Remarques concernant le stockage»).
Pendant la durée de conservation, la préparation peut être conservée pendant 6 mois à température ambiante (15–25 °C) avant son utilisation. Dans ce cas, le délai des 6 mois devra être indiqué comme nouvelle date de pé­remption sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas surgeler.
Après une conservation à 15–25 °C, ne plus réfrigérer.

Remarques concernant la manipulation
Dissoudre avec le solvant fourni.
Après la reconstitution, conserver à température ambiante (15–25 °C) et administrer dans les 3 heures.
La solution est limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser les solutions troubles ou contenant un précipité.
Avant l’administration, contrôler visuellement que le produit reconstitué ne contient pas de particules en suspension ou de coloration.
Administrer le produit avec la seringue à usage unique fournie.
Eliminer toute solution restante dans les règles de l’art.
Tenir hors de la portée des enfants.
La trousse peut contenir soit BaxJect soit une double aiguille et un perforateur filtre.
Cette information est mentionnée sur la boîte.
Pour la reconstitution et l’administration avec BaxJect, voir sous «BaxJect».
Pour la reconstitution et l’administration avec l’aiguille double et le perforateur filtre, voir sous «Aiguille double».

BaxJect
1. Amener Recombinate (lyophilisat) et l’eau stérile pour préparations injectables (solvant) à température ambiante (15–25 °C).
2. Enlever les capsules des flacons de lyophilisat et de solvant.
3. Nettoyer les bouchons en caoutchouc avec une solution désinfectante.
4. Ouvrir l’emballage de BaxJect en retirant la feuille protectrice et en veillant à ne pas toucher le contenu de l’emballage.
5. Ne pas sortir le système de transfert de l’emballage. Tourner l’ouverture vers le bas et enfoncer le perforateur en plastique à travers le bouchon en caoutchouc du flacon de solvant. Retirer maintenant le set de transfert de l’emballage.
6. Retourner alors le système composé du BaxJect et du flacon de solvant de telle sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.
7. Enfoncer l’autre extrémité du BaxJect dans le bouchon en caoutchouc du flacon de Recombinate. Le solvant est automatiquement aspiré par le vide à l’intérieur du flacon de Recombinate.
8. Agiter prudemment tout le système jusqu’à dissolution du concentré. S’assurer que Recombinate est entièrement dissout, afin d’éviter que le principe actif soit retenu par le filtre dans le système.
Il est recommandé de commencer la perfusion de Recombinate dans les 3 heures suivant la reconstitution et de ne pas réfrigérer Recombinate une fois reconstitué. Avant l’utilisation, les préparations administrées par voie parentérale doivent toujours être inspectées à la recherche de particules ou d’une coloration. Recombinate peut être incolore à légèrement jaune.
1. Tourner le levier de BaxJect vers le bas en direction de la solution de Recombinate et retirer le capuchon protecteur du levier.
2. Aspirer de l’air dans la seringue, fixer celle-ci sur le BaxJect et injecter l’air dans le flacon de concentré.
3. Maintenir le piston de la seringue en position et retourner le système de telle sorte que le flacon de concentré soit en haut. Aspirer alors lentement la solution dans la seringue.
4. Remettre le levier dans sa position initiale et retirer la seringue.
5. Monter le set de perfusion sur la seringue et injecter la préparation par voie intraveineuse. La préparation peut être administrée à une vitesse maximale de 10 ml/minute. Contrôler le pouls du patient, avant et pendant l’administration de Recombinate. Si une augmentation importante du pouls apparaît, le ralentissement ou l’arrêt temporaire de l’injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (Voir «Mises en garde et précaution» et «Effets secondaires».)

Aiguille double
1. Amener Recombinate (lyophilisat) et l’eau pour préparations injectables (solvant) à température ambiante (15–25 °C).
2. Enlever les capsules des flacons de lyophilisat et de solvant.
3. Nettoyer les bouchons en caoutchouc avec une solution désinfectante.
4. Enlever l’embout protecteur couvrant l’une des extrémités de la double aiguille et l’enfoncer dans le bouchon du flacon de solvant.
5. Enlever l’embout protecteur de l’autre extrémité de l’aiguille. Retourner le flacon de solvant, puis enfoncer rapidement l’extrémité libre de l’aiguille au centre du bouchon du flacon de Recombinate. Le solvant est automatiquement aspiré par le vide à l’intérieur du flacon de Recombinate.
6. Séparer les deux flacons en retirant l’aiguille d’abord du flacon de solvant, puis du flacon de Recombinate. Agiter doucement jusqu’à dissolution complète du lyophilisat. S’assurer encore une fois que Recombinate est entièrement dissout, afin d’éviter que le principe actif soit retenu par l’aiguille-filtre, et s’assurer que la solution est limpide.
Recombinate doit immédiatement être administré, en tous cas dans les 3 heures suivant la reconstitution et ne doit pas être réfrigéré une fois reconstitué.
Avant l’utilisation, les préparations administrées par voie parentérale doivent toujours être inspectées à la recherche de particules ou d’une coloration. La solution reconstituée peut être incolore à légèrement jaune.
1. Monter l’aiguille-filtre sur la seringue à usage unique et retirer le piston pour aspirer de l’air dans la seringue.
2. Enfoncer l’aiguille-filtre dans le flacon de Recombinate reconstitué.
3. Injecter d’abord de l’air dans le flacon, puis aspirer le matériel reconstitué dans la seringue.
4. Enlever et jeter l’aiguille-filtre. Connecter le miniset de perfusion sur la seringue et injecter la préparation par voie intraveineuse. La préparation peut être administrée à une vitesse maximale de 10 ml/minute. Contrôler le pouls du patient, avant et pendant l’administration de Recombinate. Si une augmentation importante du pouls apparaît, le ralentissement ou l’arrêt temporaire de l’injection permet généralement la disparition rapide des symptômes.
5. Si plusieurs flacons de Recombinate sont nécessaires, on peut aspirer le contenu de plusieurs flacons dans la même seringue, en utilisant une aiguille-filtre neuve inutilisée pour chaque flacon.

Numéro d’autorisation

53627 Swissmedic.

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8604 Volketswil.

Mise à jour de l’information

Février 2007.