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Composition

Principes actifs
Chlorhydrate de tramadol.
Excipients
Cellulosum microcristallinum (E460), hypromellosum 100000 mPa.s et 6 mPa.s, silice colloïdale anhydre, magnesii stearas. Lactosum monohydricum 2,5 mg, Macrogolum 6000, Propylèneglycolum, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum flavum (E172, comprimés à libération prolongée de 50 mg), Ferrum oxydatum rubrum (E172, comprimés à libération prolongée de 150 mg et 200 mg), Ferrum oxydatum fuscum (E172, comprimés à libération prolongée de 200 mg), Chinolinum flavum (E104, comprimés à libération prolongée de 150 mg et 200 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs prolongées d’intensité moyenne à forte ou en cas d’efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes, ainsi que pour la poursuite du traitement des patients après ajustement de la dose avec du tramadol à libération non retardée.

Posologie/Mode d’emploi

Objectifs thérapeutiques et interruption du traitement
Avant de commencer le traitement par Tramal retard , une stratégie thérapeutique doit être convenue avec le patient, conformément aux directives de traitement de la douleur. Celle-ci inclut la durée et les objectifs du traitement.
Pendant le traitement, un contact régulier entre le médecin et le patient doit être établi pour évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, envisager d’arrêter le médicament et, si nécessaire, pour ajuster la posologie. Si un patient n’a plus besoin de traitement par Tramal retard, il peut être conseillé de réduire progressivement la dose pour éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). En cas de contrôle insuffisant de la douleur, il convient d’envisager la possibilité d’une accoutumance (tolérance) et d’une progression de la maladie sous-jacente (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
La posologie doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient. En principe, il convient de choisir la plus petite dose efficace sur le plan analgésique.
Une dose quotidienne totale de 400 mg ne doit pas être dépassée, sauf dans des circonstances particulières.
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg deux fois par jour (correspondant à 100 à 200 mg de chlorhydrate de tramadol), à prendre matin et soir. En cas de soulagement insuffisant de la douleur, la dose peut être augmentée à 150 ou 200 mg deux fois par jour (correspondant à 300 à 400 mg de chlorhydrate de tramadol).
Les comprimés à libération prolongée doivent être pris en entier, sans les croquer, avec suffisamment de liquide, indépendamment des repas.
Enfants de moins de 12 ans
En raison de la concentration de la dose, Tramal retard ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.
Patients souffrant de maladies rénales ou hépatiques
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et/ou hépatique, l’élimination du tramadol est retardée, la durée d’action de Tramal retard peut donc être prolongée. Le cas échéant, l’intervalle entre les doses doit être prolongé en fonction de la réapparition de la douleur. Tramal retard n’est pas recommandé chez les patients présentant des troubles graves de la fonction rénale ou hépatique.
Patients sous dialyse
En raison de son important volume de distribution, le tramadol n’est éliminé que très lentement du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. C’est pourquoi, en règle générale, il n’est pas nécessaire de procéder à une nouvelle administration pour maintenir l’analgésie chez les patients sous dialyse.
Patients plus âgés
En règle générale, un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients âgés sans restriction cliniquement manifeste de la fonction hépatique ou rénale. Chez les patients de plus de 75 ans, y compris ceux qui ne présentent pas d’atteinte cliniquement manifeste de la fonction hépatique ou rénale, l’élimination peut être prolongée. Par conséquent, si nécessaire, l’intervalle de dosage doit être prolongé en fonction des besoins du patient.
Durée du traitement
Tramal retard ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire sur le plan thérapeutique. Si, en fonction du type et de la gravité de la maladie, un traitement antalgique prolongé par Tramal retard semble nécessaire, il convient de vérifier soigneusement et régulièrement à intervalles courts (le cas échéant en faisant des pauses dans l’utilisation) si et dans quelle mesure une intervention médicale est nécessaire

Contre-indications

Tramal retard est contre-indiqué
· en cas d’hypersensibilité au tramadol ou à l’un des excipients,
· en cas d’intoxication aiguë à l’alcool, aux somnifères, aux analgésiques, aux opioïdes ou aux psychotropes,
· chez les patients recevant ou ayant utilisé au cours des 14 derniers jours des inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la MAO (monoamine-oxydase) (y compris la sélégiline) (voir rubrique «Interactions»),
· chez les patients dont l’épilepsie n’est pas suffisamment contrôlée par le traitement,
· en cas de substitution par des drogues. Bien que le tramadol soit un agoniste opioïde, il ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine.

Mises en garde et précautions

Il est recommandé d’utiliser Tramal retard avec une prudence particulière en cas de dépendance aux opioïdes, de traumatisme crânien, de choc, de troubles de la conscience d’origine indéterminée, de troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire, d’états caractérisés par une pression intracrânienne élevée.
Dépendance et risque de mésusage des médicaments
L’utilisation répétée d’opioïdes peut entraîner le développement d’une tolérance et une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir après l’utilisation d’opioïdes. Tramal retard peut être utilisé à mauvais escient, comme d’autres opioïdes, et tous les patients recevant des opioïdes doivent être surveillés pour détecter tout signe de mésusage et de dépendance. Les patients présentant un risque accru de mésusage des opioïdes peuvent cependant être traités de manière satisfaisante avec des opioïdes, mais ces patients doivent également être surveillés pour détecter des signes d’abus, de mésusage ou de dépendance. L’utilisation répétée de Tramal retard peut entraîner un trouble de l’usage d’opioïdes. Le mésusage ou l’abus délibéré de Tramal retard peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développer un trouble de l’usage d’opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l’usage de substances (y compris un trouble lié à la consommation d’alcool), chez les fumeurs ou chez les patients souffrant d’autres maladies psychiques (par ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes de comportement addictifs (par ex. une demande trop précoce du renouvellement de la prescription). Cela comprend l’examen des opioïdes et des médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines) utilisés simultanément. Chez les patients présentant des signes et des symptômes de trouble de l’usage d’opioïdes, une consultation avec un spécialiste en médecine des addictions doit être envisagée.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque de dépression respiratoire cliniquement significative associé à l’utilisation de Tramal retard. La dépression respiratoire, si elle n’est pas détectée et traitée rapidement, peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement de la dépression respiratoire comprend une surveillance étroite, des mesures de soutien et l’administration d’antagonistes opioïdes, selon l’état clinique du patient. Une dépression respiratoire sévère, engageant le pronostic vital ou fatale peut survenir à tout moment du traitement, le risque le plus élevé étant observé au début du traitement ou après une augmentation de la dose.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires liés au sommeil, y compris l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes est associée à une augmentation dose-dépendante du risque d’apnée centrale du sommeil. Chez les patients présentant une apnée centrale du sommeil, une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.
Utilisation concomitante avec des substances ayant un effet dépresseur du système nerveux central
L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres substances ayant un effet dépresseur du système nerveux central peut entraîner une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central ne doivent être administrés de manière concomitante qu’aux patients pour lesquels aucune autre option thérapeutique n’est disponible. S’il est décidé de prescrire Tramal retard avec des benzodiazépines ou d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible et la durée minimale d’utilisation concomitante. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique « Interactions »).
Exposition accidentelle
Les patients et leurs soignants doivent être informés que Tramal retard contient un principe actif en une quantité pouvant être fatale, en particulier chez les enfants. Les patients et leur personnel soignant doivent être informés de garder toutes les unités de dose hors de portée des enfants et d’éliminer toutes les unités de dose ouvertes ou inutilisées conformément à la règlementation.
Syndrome néonatal de sevrage aux opioïdes
L’utilisation prolongée de Tramal retard pendant la grossesse peut entraîner un syndrome néonatal de sevrage aux opioïdes, qui est potentiellement mortel s’il n’est pas détecté et traité à temps. Le traitement doit être effectué selon les protocoles élaborés par des experts en néonatologie. Si l’utilisation d’opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et s’assurer qu’un traitement approprié est disponible si nécessaire.
Hyperalgésie
L’hyperalgésie induite par les opioïdes (OIH) se produit lorsqu’un analgésique opioïde provoque paradoxalement une augmentation de la douleur ou une augmentation de la sensibilité à la douleur. Cette condition diffère de la tolérance pour laquelle des doses plus élevées d’opioïdes sont nécessaires pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l’OIH comprennent, entre autres, une augmentation de la douleur lorsque la dose d’opioïdes est augmentée, une diminution de la douleur lorsque la dose d’opioïdes est réduite, ou une douleur en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). Si un patient est suspecté de présenter une OIH, il convient d’envisager une réduction de la dose d’opioïdes ou une rotation des opioïdes.
Insuffisance surrénale
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénale réversible, qui nécessite une surveillance et un traitement substitutif par glucocorticoïdes. Les symptômes de l’insuffisance surrénale peuvent inclure, entre autres : nausées, vomissements, perte d’appétit, fatigue, faiblesse, vertiges ou tension artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L’utilisation d’opioïdes à long terme peut être associée à une diminution des taux d’hormones sexuelles et à une augmentation des taux de prolactine. Les symptômes comprennent une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Hypoglycémie
Des cas d'hypoglycémie associée au tramadol ont été rapportés, certains ayant entraîné une hospitalisation. Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de risque prédisposants (par exemple le diabète). Si une hypoglycémie est suspectée, la glycémie doit être surveillée et l'arrêt du traitement doit être envisagé si nécessaire.
Spasme du sphincter d’Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d’Oddi provoquant l’augmentation de la pression intrabiliaire et le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite augmente.
Convulsions
Des cas de convulsions ont été rapportés lors de la prise de tramadol à la dose recommandée. Un risque accru peut exister en cas d’administration de doses supérieures à la dose journalière recommandée (400 mg). De même, ce risque existe en cas de prise simultanée de médicaments qui abaissent le seuil de convulsion ou qui peuvent provoquer des effets adrénergiques au niveau du SNC, comme les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, les inhibiteurs de la MAO et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Les patients souffrant d’épilepsie ou sujets à des crises convulsives ne doivent être traités par tramadol que dans des cas exceptionnels impératifs (voir rubrique «Effets indésirables, troubles du système nerveux»).
Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir les rubriques « Interactions », « Effets indésirables » et « Surdosage »).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une amélioration rapide.
Tramal retard n’est pas indiqué comme traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes. Bien que le tramadol soit un agoniste opioïde, il ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine (voir la rubrique «Contre-indications»).
Des rechutes ont été observées chez des patients ayant déjà présenté une dépendance aux opioïdes sous Tramal retard.
L’arrêt brutal du Tramal retard peut entraîner des symptômes de sevrage. L’expérience clinique indique que les symptômes de sevrage peuvent être atténués par une administration progressive.
Tramal retard contient 2,5 mg de lactose monohydraté par comprimé. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une mal-absorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

L’utilisation concomitante d’autres médicaments affectant le SNC tels que d’autres opioïdes, des sédatifs tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, les anesthésiques généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, les agents relaxants des muscles squelettiques, les antihistaminiques sédatifs, les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l’alcool peuvent entraîner des effets dépresseurs additifs pouvant entraîner une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma et parfois entraîner la mort (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des opioïdes sont administrés simultanément avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine norépinéphrine (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des altérations de l’état de conscience, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Tramal retard ne doit pas être associé à des inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la MAO (y compris la sélégiline) (voir également la rubrique «Contre-indications»). En cas de prémédication avec des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours précédant l’administration de l’opioïde péthidine, des interactions mettant en jeu le pronostic vital ont été observées et concernaient le système nerveux central ainsi que les fonctions respiratoire et circulatoire. Les mêmes interactions avec les inhibiteurs de la MAO ne sont pas à exclure en cas de prise de Tramal retard.
En cas d’administration simultanée ou préalable de cimétidine (inhibiteur d’enzymes), il ne faut pas s’attendre à des interactions cliniquement significatives sur la base des résultats pharmacocinétiques disponibles.
L’administration concomitante ou préalable de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut entraîner une diminution de l’effet analgésique et une réduction de la durée d’action.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel convulsivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments qui réduisent le seuil de convulsion (comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocannabinol).
En cas d’utilisation simultanée de tramadol et de dérivés coumariniques (par ex. la warfarine), il faudra surveiller attentivement les patients, car des valeurs élevées de l’INR (International Normalised Ratio) ont été observées chez certains patients, avec des hémorragies et des ecchymoses plus importantes.
Les substances inhibant le CYP3A4, comme le kétoconazole et l’érythromycine, peuvent inhiber à la fois le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et éventuellement celui du métabolite actif O-déméthylé. La signification clinique de cette interaction n’est pas connue (voir également la rubrique «Effets indésirables»).
Des études d’interactions in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine, la paroxétine et l’amitriptyline peut entraîner une certaine inhibition du métabolisme du tramadol.
Dans un nombre limité d’études, l’administration pré- et postopératoire d’ondansétron, un antagoniste antiémétique 5-HT3, a augmenté les besoins en tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Le tramadol atteint le placenta. Il n’existe pas de preuves suffisantes de l’innocuité du tramadol chez l’humain pendant la grossesse. Dans les études animales, des effets toxicologiques sur la reproduction, mais pas tératogènes, sont apparus à des doses maternelles toxiques très élevées (voir la rubrique «Données précliniques»).
Le tramadol n’affecte pas (avant ou pendant l’accouchement) la capacité de contraction de l’utérus. Chez le nouveau-né, il peut entraîner des modifications, généralement non significatives sur le plan clinique, de la fréquence respiratoire.
L’utilisation prolongée de Tramal retard pendant la grossesse peut entraîner un syndrome néonatal de sevrage aux opioïdes, qui est potentiellement mortel s’il n’est pas détecté et traité à temps. Le traitement doit être effectué selon les protocoles élaborés par des experts en néonatologie. Si l’utilisation d’opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et s’assurer qu’un traitement approprié est disponible si nécessaire (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Tramal retard ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf en cas de nécessité manifeste.
Allaitement
Le tramadol est éliminé dans le lait maternel à hauteur d’environ 0,1% de la concentration plasmatique maternelle pendant l’allaitement. Tramal retard ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent ni être pris par des femmes allaitantes.
Fertilité
Quelques cas d’anomalies du sperme et d’hypogonadisme ont été signalés lors de la surveillance post-commercialisation. Un lien de causalité n’a toutefois pas pu être établi. Les études animales n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité. Cependant, des données récentes des études ont montré un effet sur la fonction sexuelle masculine chez le rat, qui pourrait entraîner une altération de la fertilité (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même en cas d’utilisation conforme à l’usage prévu, Tramal retard peut modifier la capacité de réaction au point d’altérer l’aptitude à participer activement à la circulation routière ou à utiliser des machines (il peut p. ex. provoquer de la somnolence et des vertiges). Ceci est particulièrement vrai en cas d’interaction avec l’alcool ou d’autres substances à effet psychotrope.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées et les vertiges chez plus de 10% des patients.
Affections du système nerveux
Très fréquent (>10%): vertiges (14%).
Fréquent (1 à 10%): maux de tête, étourdissements.
Rare (0,01 à 0,1%): troubles de l’élocution, paresthésies, tremblements, convulsions, contractions musculaires involontaires, troubles de la coordination, syncope.
Les crises convulsives sont principalement survenues après une dose élevée de tramadol ou après l’utilisation simultanée de médicaments susceptibles de réduire le seuil de convulsion (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Fréquence indéterminée: Syndrome sérotoninergique
Affections psychiatriques
Rare (0,01 à 0,1%): hallucinations, état de confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars.
L’utilisation de Tramal retard peut entraîner des effets secondaires psychiques de différents types, dont l’intensité et la nature varient d’une personne à l’autre (en fonction de la personnalité et de la durée de la médication). Il s’agit notamment de modifications de l’humeur (le plus souvent euphorie, parfois dysphorie), de modifications de l’activité (le plus souvent atténuation, parfois augmentation) et de modifications des performances cognitives et sensorielles (p. ex. comportement décisionnel, troubles de la perception).
Une dépendance peut se développer.
Des symptômes de syndrome de sevrage, similaires à ceux des opioïdes, peuvent apparaître. De tels symptômes sont: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
Parmi les autres symptômes observés dans de très rares cas (<0,01%) lors de l’arrêt du tramadol, on peut citer: crises de panique, forte anxiété, hallucinations, paresthésies, acouphènes et symptômes inhabituels du SNC (par exemple confusion, hallucinations, troubles de la personnalité, déréalisation, paranoïa).
Affections oculaires
Rare (0,01 à 0,1%): myosis, mydriase, vision floue.
Affections cardiaques
Occasionnel (0,1 à 1%): influence sur la régulation de la circulation (palpitations, tachycardie). Ces effets indésirables peuvent survenir notamment en cas d’administration intraveineuse et chez les patients soumis à un effort physique.
Rare (0,01 à 0,1%): bradycardie.
Études
Rare (0,01 à 0,1%): augmentation de la pression artérielle.
Affections vasculaires
Occasionnel (0,1 à 1%): influence sur la régulation de la circulation sanguine (hypotension orthostatique ou collapsus circulatoire). Ces effets indésirables peuvent survenir notamment en cas d’administration intraveineuse et chez les patients soumis à un effort physique.
Affections endocriniennes
Fréquence non connue: Des cas de SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH) ont été rapportés dans les publications. Un lien de cause à effet avec le tramadol n’a toutefois pas été établi.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare (0,01 à 0,1%): troubles de l’appétit.
Fréquence non connue: Hypoglycémie,
Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés dans les publications. Un lien de cause à effet avec le tramadol n’a toutefois pas été établi.
Affections des voies respiratoires thoraciques et médiastinales
Rare (0,01 à 0,1%): dépression respiratoire, dyspnée.
En cas de dépassement important des doses recommandées et en cas d’utilisation simultanée d’autres substances à action dépressive sur le système central (voir la rubrique «Interactions»), une dépression respiratoire peut survenir.
Une aggravation de l’asthme a été rapportée. Un lien de causalité n’a toutefois pas pu être établi.
Fréquence non connue: Hoquet, syndrome d’apnée centrale du sommeil.
Affections du tractus gastro-intestinal
Très fréquent (>10%): nausées (15%).
Fréquent (1 à 10%): vomissements (9%), constipation, Xérostomie.
Occasionnel (0,1 à 1%): nausées, malaise gastro-intestinal (p.ex. pression gastrique, sensation de ballonnement), diarrhée.
Fréquence inconnue : pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue :spasme du sphincter d’Oddi
Très rare (<0,01%), une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée en relation avec l’utilisation thérapeutique du tramadol.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent (1 à 10%): hyperhidrose.
Occasionnel (0,1 à 1%): réactions cutanées (par ex. démangeaisons, rougeur de la peau, urticaire).
Affections des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Rare (0,01 à 0,1%): faiblesse motrice.
Affections des reins et des voies urinaires
Rare (0,01 à 0,1%): troubles de la miction (dysurie et rétention urinaire).
Affections du système immunitaire
Rare (0,01 à 0,1%): réactions allergiques (par ex. dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème angioneurotique) et anaphylaxie.
Maladies générales et troubles au site d’administration
Fréquent (1 à 10%): épuisement.
La déclaration des effets indésirables suspectés après l’autorisation de mise sur le marché est d’une grande importance. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à notifier toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur le site www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
En principe, en cas d’intoxication par Tramal retard, il faut s’attendre à une symptomatologie identique à celle des autres opioïdes. Il faut notamment s’attendre à un myosis, des vomissements, un collapsus circulatoire, une somnolence voire une perte de conscience, un coma, des convulsions et une dépression respiratoire voire une paralysie respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée lors d’un surdosage d’opioïdes.
Traitement
Les règles générales d’urgence permettant de maintenir les voies respiratoires libres (aspiration) s’appliquent. Maintien de la respiration et de la circulation selon les symptômes. Comme antidote en cas de dépression respiratoire, utiliser de la naloxone. En cas de convulsions, la naloxone s’est révélée inefficace dans des études animales ; dans ce cas, le diazépam i.v. doit être utilisé. L’interaction opioïdes/benzodiazépines doit être prise en compte (risque de dépression respiratoire).
En cas d’intoxication par des préparations orales à base de Tramal retard, une désintoxication au charbon actif ou un lavage gastrique n’est recommandé que dans les 2 heures suivant l’ingestion. Par la suite, de tels traitements ne sont utiles qu’en cas d’ingestion de quantités exceptionnellement élevées ou de comprimés à libération prolongée.
Le tramadol n’est que faiblement dialysable. Pour cette raison, l’hémodialyse ou l’hémofiltration seule ne constitue pas un traitement approprié de l’intoxication aiguë par le Tramal retard.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02AX02
Mécanisme d’action
Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale.
Pharmacodynamique
Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs µ, et  opioïdes avec une plus grande affinité pour les récepteurs µ. D’autres mécanismes contribuant à un effet analgésique sont l’inhibition de la recapture neuronale de la noradrénaline ainsi que l’augmentation de la libération de sérotonine.
Le tramadol a un effet antitussif. Contrairement à la morphine, le tramadol n’a pas d’effet dépressif respiratoire à des doses analgésiques sur une large plage. De même, la motilité gastro-intestinale est moins influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont plutôt faibles. La puissance d’action analgésique du tramadol est estimée à 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.
Efficacité clinique
Voir pharmacodynamique
Enfants et adolescents
Les effets de l’administration entérale et parentérale de tramadol ont été évalués dans des études cliniques portant sur plus de 2000 patients pédiatriques, du nouveau-né à l’âge de 17 ans. Les indications de traitement de la douleur étudiées dans ces études étaient les douleurs post-opératoires (principalement abdominales), post-extractions dentaires chirurgicales, consécutives à des fractures, des brûlures et des traumatismes, ainsi que d’autres états douloureux nécessitant un traitement analgésique pendant environ 7 jours.
En doses uniques allant jusqu’à 2 mg/kg ou en doses multiples allant jusqu’à 8 mg/kg par jour (jusqu’à un maximum de 400 mg par jour), l’efficacité du tramadol était supérieure au placebo et supérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de la péthidine ou de la morphine à faible dose. Les études menées ont confirmé l’efficacité du tramadol. Le profil de sécurité du tramadol était similaire chez les adultes et chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un an (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption
Le tramadol est absorbé à plus de 90% après administration orale. La biodisponibilité absolue de Tramal retard est en moyenne d’environ 68% dans les études à dose unique et est indépendante de la prise simultanée d’aliments. Le métabolisme de premier passage s’établit à un maximum de 30% après l’administration orale.
Après une administration orale répétée de Tramal retard, des études multi-doses ont montré que la biodisponibilité augmentait jusqu’à environ 70 à 90%, tandis que les autres paramètres pharmacocinétiques restaient inchangés. Cette évolution est probablement due à une réduction du métabolisme de premier passage.
Après l’utilisation de Tramal retard 100, des concentrations plasmatiques maximales de C max = 141±40 ng/ml sont atteintes après 4,9 heures. Après l’utilisation de Tramal retard 200, la C max s’établit à 260±62 ng/ml après 4,8 h.
La biodisponibilité relative du tramadol était comparable à celle de la préparation non retardée aux doses testées de 100 et 200 mg.
La relation entre la concentration sérique et l’effet analgésique du tramadol est dépendante de la dose, mais avec de grandes variations dans des cas individuels. Une concentration sérique de 100 à 300 ng/ml est généralement efficace.
Distribution
Le tramadol possède une grande affinité tissulaire. Le volume de distribution est de 203+40 l. La liaison aux protéines sériques est d’environ 20%.
Le tramadol atteint la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On le retrouve dans le lait maternel, avec son dérivé Odesméthyle, en très faibles quantités (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
Métabolisme
La demi-vie d’élimination t½,β du tramadol est d’environ 6 h, quel que soit le mode d’administration.
Chez l’humain, le tramadol est essentiellement métabolisé par N- et O-déméthylation et par conjugaison des produits de O-déméthylation avec l’acide glucuronique. Seul le Odesméthyltramadol est pharmacologiquement actif, mais il est présent dans le sang à une concentration plus faible que le tramadol lui-même.
Selon des résultats d’expériences sur des animaux, le Odesméthyltramadol dépasse la puissance d’action de la substance mère d’un facteur 2 à 4. Sa demi-vie d’élimination t½,ß est de 7,9 h et se situe dans la même proportion que le tramadol.
L’inhibition des isoenzymes CYP3A4 et/ou CYP2D6 qui participent à la biotransformation du tramadol peut influencer la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif. Aucune interaction cliniquement significative n’a été rapportée à ce jour.
Élimination
Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement (à 90%) éliminés par voie rénale. Environ ¼ à 1/3 de la substance active se retrouve sous forme intacte dans l’urine. Il ne faut donc pas s’attendre à des complications thérapeutiques dues à des métabolites lentement éliminés en cas d’administration en plusieurs reprises.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du tramadol est peu dépendante de l’âge et n’a pas d’incidence sur le traitement.
En cas de douleurs chroniques, il n’est généralement pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients âgés (jusqu’à 75 ans) sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. Chez les patients âgés (plus de 75 ans), l’élimination peut être prolongée. Par conséquent, les intervalles de dosage doivent être rallongés si nécessaire.
En cas de troubles de la fonction hépatique ou rénale, il faut s’attendre à un rallongement de la demi-vie terminale, qui est toutefois relativement faible tant que l’un de ces deux organes d’élimination est largement intact. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination du tramadol d’environ 13 heures, voire 22 heures dans les cas extrêmes, ont été établies. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <5 ml/min), les valeurs étaient d’environ 11 heures, dans les cas extrêmes d’environ 20 heures.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du tramadol et du Odesméthyltramadol après administration orale d’une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 an à 16 ans était généralement similaire à celle des adultes lorsque la posologie était ajustée en fonction du poids corporel, mais avec une plus grande variabilité entre les individus chez les enfants âgés de 8 ans et moins.
Chez les enfants âgés de moins de 1 an, la pharmacocinétique du tramadol et du Odesméthyltramadol n’a pas été entièrement caractérisée. Les informations provenant d’études incluant ce groupe d’âge indiquent que le taux de formation du Odesméthyltramadol via le CYP2D6 augmente de manière continue chez les nouveau-nés et atteint le niveau d’activité du CYP2D6 chez les adultes vers l’âge de 1 an. En outre, un système de glucuronidation immature et une fonction rénale immature peuvent entraîner un ralentissement de l’élimination et de l’accumulation du Odesméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an; le tramadol ne doit donc pas être utilisé dans cette catégorie d’âge.

Données précliniques

Les résultats des études menées n’ont pas mis en évidence de risque génotoxique potentiel du tramadol.
Une étude sur les rats n’a pas révélé d’augmentation de l’incidence des tumeurs due à la substance. Dans l’étude sur les souris, on a observé une augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (à partir de 15 mg/kg, en fonction de la dose, augmentation non significative) et une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes de doses (augmentation significative, mais non en fonction de la dose). Des études menées sur la souris, le rat et le lapin ont révélé des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité embryonnaire et fœtale à des doses très élevées de chlorhydrate de tramadol présentant une toxicité maternelle (correspondant à 3 à 15 fois la dose maximale chez l’humain). La fertilité et le développement des jeunes animaux n’ont pas été affectés.
Aucun effet sur la fertilité du mâle ni de la femelle des animaux adultes n’a été observé dans les études toxicologiques requises pour l’autorisation. Les données des études ont révélé une diminution de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes chez le rat à des doses supérieures à 100 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Durée de conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Consignes particulières de conservation
Conserver à température ambiante (15 à 25°C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

53683 (Swissmedic).

Présentation

Tramal retard 50, 100, 150 et 200 comprimés à libération prolongée: 10, 30 et 50 [A].

Titulaire de l’autorisation

Grünenthal Pharma SA, Glaris Süd.

Mise à jour de l’information

Mars 2024