Information destinée aux professionnels Invirase® Roche Pharma (Schweiz) AG OEMédCompositionPrincipe actif: Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).
Excipients
Capsules: color. Indigotinum (E132), excip. pro caps.
Comprimés pelliculés: excipiens pro compr. obducto.
Les capsules et les comprimés pelliculés contiennent du lactose.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéCapsules vert/brun clair en gélatine dure à 200 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.
Comprimés pelliculés orange à 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.
Indications/Possibilités d’emploiInvirase est indiqué dans le traitement de l’adulte (à partir de 16 ans) présentant une infection à VIH. Invirase ne doit être utilisé qu’en association avec le ritonavir et d’autres antirétroviraux.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement antirétroviral associé ne doit avoir lieu que sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement anti-VIH.
Invirase ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir (Invirase boosté). La dose recommandée d’Invirase est de 1000 mg (5 capsules à 200 mg ou 2 comprimés pelliculés à 500 mg) deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour et avec d’autres antirétroviraux. Le ritonavir est utilisé pour booster la pharmacocinétique du saquinavir (voir «Interactions»).
Avaler les capsules ou les comprimés pelliculés d’Invirase sans les croquer. La prise d’Invirase doit avoir lieu en même temps que celle du ritonavir, au cours des deux heures suivant un repas (voir «Pharmacocinétique»). Les patients ne pouvant pas avaler de comprimés pelliculés doivent prendre Invirase sous forme de capsules à 200 mg.
Association avec d’autres antirétroviraux
En ce qui concerne la posologie recommandée ainsi que les effets indésirables potentiels d’autres antirétroviraux administrés dans le cadre du traitement associé, consulter l’information scientifique relative à chacun de ces médicaments.
Comme c’est le cas pour tous les traitements antirétroviraux, il est fortement recommandé de respecter scrupuleusement le schéma thérapeutique prescrit.
Recommandations spéciales pour le dosage
En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation initiale de la dose n’est nécessaire.
La prudence est de rigueur chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, étant donné qu’aucune étude n’a été réalisée à ce jour chez de tels patients.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation initiale de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.
L’utilisation d’Invirase n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Aussi longtemps que des études correspondantes n’auront pas été effectuées, il conviendra de se montrer prudent, car une insuffisance hépatique modérée pourrait entraîner des concentrations accrues de saquinavir et/ou des taux accrus d’enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Invirase boosté par le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une grave insuffisance hépatique.
Patients âgés et adolescents de plus de 16 ans
L’innocuité et l’efficacité du saquinavir ne sont pas établies chez les patients de moins de 16 ans infectés par le VIH. On ne dispose que d’informations limitées sur l’utilisation du saquinavir chez les enfants. Etant donné que les taux plasmatiques de saquinavir sont significativement plus faibles chez les enfants que chez les adultes, il ne faut utiliser ni Invirase ni les capsules de gélatine molle de saquinavir comme seuls inhibiteurs de la protéase chez l’enfant. Des données provisoires issues d’études pédiatriques indiquent que l’utilisation des capsules de gélatine molle de saquinavir en association avec le ritonavir entraîne des concentrations plasmatiques de saquinavir nettement plus élevées que l’utilisation seule des capsules de gélatine molle de saquinavir. On ne dispose que d’expériences limitées chez les patients de plus de 60 ans. Il n’existe aucune donnée permettant de formuler une recommandation posologique chez les patients âgés.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition des capsules ou des comprimés pelliculés.
Invirase boosté par le ritonavir ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments susceptibles d’entraîner des interactions (inhibition du CYP3A4/CYP2D6 par l’association saquinavir/ritonavir et augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés conjointement) et des effets indésirables de nature à compromettre le pronostic vital. Le Tableau 1 présente les médicaments ne devant pas être administrés conjointement à l’association Invirase boosté par le ritonavir (voir «Interactions» et consulter les données détaillées figurant dans l’information scientifique de Norvir® [ritonavir]).
Invirase boosté par le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant un allongement congénital ou acquis et documenté de l’intervalle QT ainsi que chez ceux qui présentent un déséquilibre électrolytique, en particulier une hypokaliémie non corrigée. Invirase boosté par le ritonavir est contre-indiqué lors de la prise de certains médicaments qui, non seulement interagissent au niveau pharmacocinétique mais, de plus, prolongent les intervalles QT et/ou PR, y compris les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol) (voir aussi «Interactions»).
Tableau 1
Classe de Médicaments de cette classe
médicaments contre-indiqués avec Invirase
boosté par le ritonavir
------------------------------------------------------
Antiarythmiques: Amiodarone, sotalol,
flécaïnide, propafénone,
encaïnide, quinidine,
procaïnamide, bépridil,
lidocaïne systémique
------------------------------------------------------
Antihistaminiques: Astémizole, terfénadine
------------------------------------------------------
Dérivés de Dihydroergotamine, ergono-
l’ergotamine: vine, ergotamine, méthyl-
ergonovine
------------------------------------------------------
Procinétiques: Cisapride
------------------------------------------------------
Inhibiteurs de la Simvastatine, lovastatine,
HMG-CoA-réductase: atorvastatine à des doses
>20 mg/jour
------------------------------------------------------
Neuroleptiques: Pimozide, clozapine
------------------------------------------------------
Sédatifs/Hypnotiques: Triazolam, midazolam oral,
clorazépate, diazépam, esta-
zolam, flurazépam, zolpidem,
alprazolam
------------------------------------------------------
Antalgiques d’action Mépéridine, péthidine,
centrale propoxyphène
------------------------------------------------------
Antalgiques d’action Piroxicam
périphérique (voir
information scienti-
fique de Norvir):
------------------------------------------------------
Autres: Bupropion
------------------------------------------------------
Vardénafil
Classe de Effet indésirable potentiel
médicaments
-----------------------------------------------------
Antiarythmiques: Troubles du rythme
potentiellement fatals
-----------------------------------------------------
Antihistaminiques: Troubles du rythme
potentiellement fatals
-----------------------------------------------------
Dérivés de Toxicité aiguë liée
l’ergotamine: à l’ergotamine
-----------------------------------------------------
Procinétiques: Troubles du rythme
potentiellement fatals
-----------------------------------------------------
Inhibiteurs de la Rhabdomyolyse
HMG-CoA-réductase:
-----------------------------------------------------
Neuroleptiques: Troubles du rythme
potentiellement fatals ou
sédation accrue, coma
-----------------------------------------------------
Sédatifs/Hypnotiques: Sédation prolongée/accrue
-----------------------------------------------------
Antalgiques d’action Sédation, dépression
centrale respiratoire
-----------------------------------------------------
Antalgiques d’action Toxicité gastro-intestinale
périphérique (voir et néphrotoxicité accrues
information scienti-
fique de Norvir):
-----------------------------------------------------
Autres: Apparition accrue de
convulsions
-----------------------------------------------------
Hypotension, syncopes,
priapisme
Invirase et le ritonavir ne doivent pas être administrés en même temps que les médicaments ci-après, car ces derniers peuvent entraîner, par induction du CYP3A4 et de la glycoprotéine p, une diminution importante (de plus de 50%) des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir «Interactions»). On ne dispose pas de données suffisantes attestant que l’adjonction de ritonavir prévient de manière fiable l’effet inducteur de ces médicaments. Des concentrations réduites de saquinavir entraînent un risque de développement plus rapide de résistances et un risque d’échec thérapeutique.
Tableau 2
Classe de médicaments Médicaments
------------------------------------------------------
Antimycobactériens Rifampicine, rifabutine
------------------------------------------------------
Produits phyto- Millepertuis (hypericum
pharmaceutiques perforatum), capsules d’ail
Classe de médicaments Effet indésirable potentiel
------------------------------------------------------
Antimycobactériens Toxicité hépatocellulaire
sévère
------------------------------------------------------
Produits phyto- Réduction de l’action
pharmaceutiques d’Invirase
L’association Invirase boosté par le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une grave insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsInvirase ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les patients doivent être informés que le saquinavir n’est pas un traitement curatif de l’infection à VIH et qu’ils pourront donc continuer à contracter des maladies liées à cette affection, notamment des infections opportunistes, typiquement associées à une infection évoluée à VIH. Les patients doivent également savoir qu’ils peuvent présenter les effets indésirables d’autres médicaments administrés en association.
Troubles de la conduction cardiaque et de la repolarisation
Une prolongation dose-dépendante des intervalles QT et PR a été observée chez les volontaires en bonne santé après l’administration d’Invirase boosté par le ritonavir. Invirase boosté par le ritonavir est contre-indiqué chez les patients avec un allongement de l’intervalle QT, congénital ou acquis et documenté ainsi que chez les patients avec un déséquilibre électrolytique, en particulier une hypokaliémie non corrigée. Une anamnèse positive pour des décès subits dans le jeune âge peut suggérer un allongement congénital de l’intervalle QT. Invirase boosté par le ritonavir est contre-indiqué lors de la prise de certains médicaments qui, non seulement présentent une interaction pharmacocinétique mais prolongent encore les intervalles QT et PR (voir «Contre indications» et «Indications»). Il est déconseillé de prescrire Invirase boosté par le ritonavir à des patients traités simultanément par d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QT. Une grande prudence est de rigueur si une administration simultanée est requise et un ECG doit être fait si des signes d’arythmies cardiaques apparaissent. Invirase boosté par le ritonavir doit être donné avec prudence à des patients qui présentent une cardiopathie structurelle, des troubles de la conduction préexistants, une cardiopathie ischémique ou une cardiomyopathie, car chez eux, le risque de développer des troubles de la conduction cardiaque est plus grand.
Le traitement par Invirase boosté par le ritonavir doit être interrompu si des arythmies significatives ou une prolongation des intervalles QT ou PR surviennent. Les femmes et les patients âgés peuvent être par nature plus sensibles à l’effet médicamenteux sur l’intervalle QT. L’allongement des intervalles QT et PR peut augmenter avec des concentrations plasmatiques croissantes du médicament. Pour cette raison, la dose recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir ne doit pas être dépassée. Invirase 2000 mg, boosté une fois par jour par 100 mg de ritonavir n’a pas été étudié en ce qui concerne l’effet sur la prolongation de l’intervalle QT et n’est donc pas recommandé.
Patients débutant un traitement par Invirase boosté par le ritonavir: un ECG devrait être fait avant d’initier le traitement. Les patients présentant un intervalle QT >450 ms ne devraient pas utiliser Invirase boosté par le ritonavir. Chez les patients avec un intervalle QT <450 ms, on conseille de faire un ECG après 3 à 4 jours de traitement. Si l’intervalle QT est >480 ms ou si l’allongement par rapport à l’examen préliminaire est >20 ms, le traitement par Invirase boosté par le ritonavir doit être interrompu.
Patients stables après la prise d’Invirase boosté par le ritonavir et qui nécessitent un traitement concomitant avec un médicament prolongeant l’intervalle QT ou
Patients prenant des médicaments ayant un potentiel de prolongation de l’intervalle QT et qui nécessitent un traitement simultané d’Invirase boosté par le ritonavir, dans la mesure où il n’y a pas d’alternative et que le bénéfice escompté l’emporte sur les risques: un ECG devrait être fait avant l’introduction de la co-médication. Les patients présentant un intervalle QT >450 ms ne devraient pas débuter de co-médication (voir «interactions»). Lorsque l’intervalle QT de base est <450 ms, un ECG devrait être fait en cours de traitement. Chez les patients qui, après initiation de la co-médication, présentent une prolongation de l’intervalle QT >480 ms ou un allongement absolu de >20 ms, le médecin devrait estimer, après une évaluation clinique minutieuse, s’il est nécessaire d’interrompre Invirase boosté par le ritonavir, la co-médication, voire les deux.
Maladies hépatiques
Chez des patients atteints ou présentant des antécédents d’hépatite B ou C et/ou d’alcoolisme chronique, de cirrhose hépatique et d’autres altérations hépatiques sous-jacentes, une aggravation de l’hépatopathie et le développement d’une hypertension portale ont été signalés après le début d’un traitement par le saquinavir. Les symptômes associés à de telles manifestations sont notamment les suivants: ictère, ascite, oedème et, dans quelques cas, varices oesophagiennes. Plusieurs de ces patients sont décédés. Une relation causale entre le traitement par le saquinavir et le développement d’une hypertension portale n’a pas pu être démontrée. Les patients avec troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, présentent lors de traitement antirétroviral combiné des modifications plus fréquentes des paramètres hépatiques et doivent être surveillés en conséquence.
Risque d’hémorragie chez les hémophiles
Des rapports font état d’une augmentation des hémorragies, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez des hémophiles (types A et B) ayant été traités par des antiprotéases. Certains patients ont reçu des préparations de facteur VIII à titre complémentaire. Dans plus de la moitié des cas, le traitement par les antiprotéases a été poursuivi ou repris lorsqu’il avait été interrompu. On soupçonne une relation causale, bien que le mécanisme d’action ne soit pas élucidé. Les hémophiles doivent donc être rendus attentifs à une possible augmentation des hémorragies.
Diabète sucré et hyperglycémie
La première apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie ainsi que l’aggravation d’un diabète sucré préexistant ont été signalées chez des patients traités par des antiprotéases. Certains patients présentaient une hyperglycémie sévère, associée dans quelques cas à une acidocétose. Plusieurs patients souffraient de diverses autres maladies, dont certaines devaient être traitées par des médicaments mis en cause dans la survenue d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie.
Patients avec diarrhée chronique ou syndrome de malabsorption
Chez les patients souffrant de diarrhée chronique ou de syndrome de malabsorption, les informations relatives à l’innocuité et à l’efficacité du saquinavir sont limitées. Chez de tels patients, on ignore si les concentrations de médicament se situent ou non à un niveau infrathérapeutique.
Intolérance au lactose
Chaque capsule à 200 mg et chaque comprimé pelliculé à 500 mg contiennent respectivement 63,3 mg de lactose (anhydre) et 38,5 mg de lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l’intolérance au galactose, la carence en lactase de Lapp ou le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie à transmission autosomique récessive).
Lipodystrophie
Le traitement associé par des antirétroviraux – y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase – s’accompagne chez certains patients d’une nouvelle répartition des graisses corporelles. Le traitement associé par des antirétroviraux est également lié à des anomalies du métabolisme telles qu’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline et hyperglycémie (voir «Effets indésirables»). Les connaissances sur ce mécanisme sont limitées à ce jour. Une relation a été établie entre une lipomatose viscérale et des antiprotéases ainsi qu’entre une lipoatrophie et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). Un risque accru de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels (tels qu’un âge avancé) et à des facteurs médicamenteux (traitement antirétroviral de longue durée et troubles du métabolisme associés). Aussi l’examen clinique doit-il inclure la recherche de symptômes physiques évoquant une nouvelle répartition des graisses. Une attention particulière doit être accordée à la mesure du taux de lipides sériques à jeun et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être traités en fonction de l’état clinique. Le mécanisme de ces effets indésirables ainsi que leurs conséquences à long terme – risque accru de maladies cardiovasculaires, par exemple – ne sont pas encore connus
InteractionsLa plupart des études d’interactions médicamenteuses sur le saquinavir ont été menées avec Invirase ou avec les capsules en gélatine molle de saquinavir, dans les deux cas sans adjonction de ritonavir. Un nombre limité d’études ont été menées avec Invirase boosté par le ritonavir et avec les capsules en gélatine molle de saquinavir boosté par le ritonavir.
Les observations issues des études d’interactions menées sur le saquinavir non boosté ne sont peut-être pas représentatives des effets du traitement par saquinavir boosté par le ritonavir. En outre, les résultats obtenus avec le saquinavir en capsules de gélatine molle ne permettent pas de prévoir les effets d’Invirase, et réciproquement.
Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination du saquinavir. Des études in vitro ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. En outre, le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine p (P-gp). De ce fait, des médicaments interagissant avec le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur la pharmacocinétique du saquinavir. Inversement, le saquinavir pourrait influer sur la pharmacocinétique d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la P-gp.
Le ritonavir peut influer sur la pharmacocinétique d’autres médicaments car il s’agit d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, du CYP2D6 et de la P-gp. De ce fait, en cas d’administration conjointe de saquinavir et de ritonavir, il est recommandé de prendre en compte les effets potentiels du ritonavir sur d’autres médicaments, et de considérer par exemple les contre-indications du flécaïnide et de la propafénone (voir l’information scientifique de Norvir®). En outre, des effets inducteurs sur le CYP3A4 et la glycoprotéine p peuvent apparaître lors d’utilisation à long terme de ritonavir, notamment en fonction de certains autres éléments d’un traitement associé.
Sur la base d’observations montrant un allongement dose-dépendant des intervalles QT et PR chez des volontaires sains ayant reçu Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque» et «Propriétés/Effets, effets sur l’électrocardiogramme»), on peut s’attendre à une potentialisation des effets sur la prolongation des intervalles QT et PR avec les catégories de médicaments suivantes: antiarythmiques de la classe IA ou de la classe III, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la PDE-5, certains antibiotiques, certains antihistaminiques et autres (voir plus loin pour les médicaments isolés). Cet effet peut entrainer un risque plus élevé d’arythmies ventriculaires, en particulier de torsades de pointe. Ainsi, dans la mesure où des options thérapeutiques alternatives existent, il faudrait éviter d’administrer ces substances actives simultanément à Invirase boosté par le ritonavir. Les médicaments qui non seulement interagissent au niveau pharmacocinétique avec Invirase boosté par le ritonavir, mais qui, de plus, agissent également sur l’allongement des intervalles QT et PR sont strictement contre-indiqués. La prescription simultanée d’Invirase boosté par le ritonavir et d’autres médicaments connus pour prolonger les intervalles QT et PR est déconseillée et ne devrait se faire, avec prudence, que si elle est considérée comme indispensable.
Antirétroviraux
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’effet d’une dose unique de 400 mg de didanosine sur la pharmacocinétique du saquinavir a été étudié chez 8 sujets en bonne santé qui ont reçu, tous les jours pendant deux semaines, 1600 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle et 100 mg de ritonavir. La didanosine a diminué l’AUC et la Cdu saquinavir de respectivement env. 30% et 25%; elle n’a en revanche eu aucun effet notable sur la Cdu saquinavir. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Saquinavir: les interactions entre le saquinavir utilisé sans ritonavir et la didanosine n’ont pas été étudiées.
Ténofovir
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d’Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au saquinavir. Chez 18 patients infectés par le VIH, ayant reçu deux fois par jour Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) et une fois par jour du fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg), l’AUC et la Cdu saquinavir ont été respectivement 1% et 7% inférieures à celles observées lors d’un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir seul. Aucune adaptation de la posologie d’Invirase n’est nécessaire lorsqu’Invirase boosté par le ritonavir est administré en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil.
Zalcitabine et/ou zidovudine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir, d’une part, et la zalcitabine et/ou la zidovudine, d’autre part, n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante d’Invirase d’une part, de zalcitabine et/ou de zidovudine d’autre part, a été étudiée chez l’adulte. Les données pharmacocinétiques montrent que l’absorption, la distribution et l’élimination de chaque médicament ne sont pas modifiées lors d’administration simultanée.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI)
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la délavirdine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante de délavirdine et d’Invirase s’est traduite par une augmentation de 348% de l’AUC plasmatique du saquinavir. A l’heure actuelle, on ne dispose que de peu de données sur l’innocuité et d’aucune donnée sur l’efficacité de cette association. Lors d’une petite étude d’orientation, 13% des participants traités par une association de délavirdine et de saquinavir ont présenté au cours des premières semaines de traitement une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (de degrés 3 et 4 chez 6%). Chez les patients recevant cette association, il convient de surveiller étroitement l’apparition éventuelle de modifications hépatocytaires.
Efavirenz
Saquinavir boosté par le ritonavir: lors d’une étude menée chez 24 sujets en bonne santé recevant 1600 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle, 200 mg de ritonavir ainsi que 600 mg d’éfavirenz une fois par jour, il a été constaté une baisse de l’AUC et de la Cdu saquinavir de respectivement 18,9% et 9%, mais aucune modification de la Clorsque l’éfavirenz a été adjoint à saquinavir boosté par le ritonavir. Ces modifications ne sont probablement pas significatives sur le plan clinique. Deux autres études cliniques non comparatives ont évalué les effets de l’administration d’éfavirenz en association soit avec 1000 mg d’Invirase et 100 mg de ritonavir deux fois par jour (n= 32), soit avec 1200 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle et 100 mg de ritonavir une fois par jour (n= 35) chez des patients infectés par le VIH. Lors de la comparaison historique de ces deux études, il n’a été observé aucune altération cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou d’éfavirenz.
Saquinavir: l’administration concomitante d’éfavirenz (600 mg) et de capsules en gélatine molle de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets a réduit l’AUC du saquinavir de 62% et la Cde 50%. Les concentrations d’éfavirenz ont elles aussi légèrement baissé (de 12% environ); cela n’a toutefois pas été considéré comme cliniquement significatif. Sur la base de ces résultats, le saquinavir ne devrait pas être administré avec l’éfavirenz sans adjonction de ritonavir.
Névirapine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la névirapine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante de névirapine et d’Invirase a entraîné une baisse de 24% de l’AUC plasmatique du saquinavir. L’AUC de la névirapine n’a pas été modifiée. Cette diminution n’est pas considérée comme cliniquement significative et aucune adaptation de la dose d’Invirase ou de névirapine n’est recommandée.
Antiprotéases (AP)
Après administration unique ou réitérée de saquinavir à des volontaires, la pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été modifiée.
Le ritonavir inhibe nettement le métabolisme du saquinavir, dont il augmente fortement les concentrations plasmatiques.
L’AUCet la Cà l’état d’équilibre de 10 patients ayant reçu 600 mg d’Invirase trois fois par jour ont été respectivement de 2596 ng × h/ml et 197 ng/ml. Chez des patients infectés par le VIH, l’administration d’Invirase ou de saquinavir en capsules de gélatine molle en association avec le ritonavir aux posologies de respectivement 1000 et 100 mg deux fois par jour a entraîné en l’espace de 24 heures une exposition systémique au saquinavir qui s’est avérée semblable ou plus importante que celle enregistrée avec 1200 mg de saquinavir administré trois fois par jour sous forme de capsules de gélatine molle (voir «Pharmacocinétique»). Chez 24 patients, l’administration, deux fois par jour, de 1000 mg d’Invirase en association avec 100 mg de ritonavir s’est traduite, à l’état d’équilibre, par les valeurs suivantes: 29’214 ng × h/ml (AUC), 2623 ng/ml (C) et 371 ng/ml (C).
Lors d’administration combinée, des doses de ritonavir ou de saquinavir supérieures à 400 mg deux fois par jour ont entraîné une augmentation du taux de réactions indésirables.
Fosamprénavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration simultanée de fosamprénavir avec Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au saquinavir. Chez 18 patients infectés par le VIH, ayant reçu deux fois par jour Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) et du fosamprénavir (700 mg), l’AUC et la Cdu saquinavir étaient respectivement 15% et 9% inférieures à celles observées lors d’un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir seul. La Cdu saquinavir est restée supérieure au seuil d’efficacité thérapeutique (baisse de 24%, passant de 508 à 386 ng/ml). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lorsque Invirase boosté par le ritonavir est administré en association avec le fosamprénavir.
Indinavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration de faibles doses de ritonavir augmente la concentration d’indinavir, ce qui peut entraîner une néphrolithiase.
Saquinavir: l’administration simultanée d’indinavir (800 mg trois fois par jour) et d’une dose unique de saquinavir (600 mg d’Invirase, 800 mg d’Invirase ou 1200 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle) a multiplié par respectivement 6,0, 7,2 et 4,6 l’AUCdu saquinavir. L’AUC de l’indinavir a été multipliée par 1,2–1,4 sur huit heures. A l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée concernant l’innocuité et l’efficacité de cette association, et il n’est pas possible d’émettre de recommandations posologiques. Aucune dose appropriée n’a été déterminée pour une telle association.
Lopinavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir, du ritonavir et du lopinavir ont été étudiés dans une étude réalisée chez des patients infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit des capsules de gélatine molle de saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg) deux fois par jour en association avec 2 ou 3 NRTI (n= 32) soit des capsules de gélatine molle de saquinavir deux fois par jour (1000 mg) et l’association fixe de lopinavir/ritonavir à une dose de 400 mg/100 mg deux fois par jour (n= 45). Le lopinavir n’a pas modifié la pharmacocinétique du saquinavir boosté par le ritonavir. L’exposition au ritonavir a été significativement plus faible que celle observée chez les patients ayant reçu du lopinavir, mais l’efficacité en tant qu’agent booster n’a pas été modifiée. La concentration de lopinavir ne semble pas être influencée lors d’une association de lopinavir/ritonavir et de saquinavir, comparativement aux données historiques sur le traitement par lopinavir/ritonavir seul. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lorsqu’Invirase boosté par le ritonavir est administré en association avec le lopinavir.
Lopinavir/ritonavir doit être employé avec précaution car une potentialisation au niveau de la prolongation des intervalles QT ou PR est possible (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Nelfinavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: lors d’administrations répétées d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour), la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) a été étudiée chez 12 patients infectés par le VIH. L’AUCet la Cdu nelfinavir n’ont pas été influencées. L’AUCet la Cdu métabolite M8 du nelfinavir ont été multipliées par 2,25. Le profil de sécurité du nelfinavir n’a cependant pas été influencé. Lors de doses multiples de nelfinavir (1250 mg deux fois par jour), la pharmacocinétique d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour) n’a pas été modifiée à l’état d’équilibre chez 12 patients infectés par le VIH.
Tipranavir
Dans une étude clinique menée avec une association d’antiprotéases «double boosting» chez des adultes VIH positifs prétraités à plusieurs reprises, le tipranavir associé à une faible dose de ritonavir a entraîné une diminution de la Cdu saquinavir de 78%. L’administration simultanée de tipranavir – associé à une faible dose de ritonavir – et de saquinavir/ritonavir n’est donc pas recommandée car la signification clinique de cette diminution n’a pas été déterminée. Si cette association est tout de même considérée comme nécessaire, il faut absolument surveiller les concentrations plasmatiques du saquinavir.
Inhibiteurs de la fusion du VIH
Saquinavir boosté par le ritonavir: dans le cadre d’une étude menée chez 12 patients infectés par le VIH, l’enfuvirtide a été administré pendant quatre jours en association avec respectivement 1000 mg et 100 mg de saquinavir (capsules de gélatine molle) et de ritonavir deux fois par jour. L’association saquinavir boosté par le ritonavir a augmenté l’AUCde l’enfuvirtide de 14%, la Cde 7% et la Cde 26%. Le saquinavir boosté par le ritonavir a en outre augmenté de respectivement 37%, 34% et 38% l’AUC, la Cet la Cdu principal métabolite de l’enfuvirtide. L’effet de l’enfuvirtide sur le saquinavir boosté par le ritonavir n’a pas été étudié.
Saquinavir: les interactions entre le saquinavir utilisé sans ritonavir et l’enfuvirtide n’ont pas été étudiées.
Autres médicaments
Les concentrations de ces produits peuvent augmenter sensiblement lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. Ces antiarythmiques sont contre-indiqués en association avec Invirase boosté par le ritonavir en raison de la possibilité d’arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Anticoagulants
Les concentrations de la warfarine peuvent être affectées. Il est recommandé de procéder, particulièrement en début de traitement, à une surveillance étroite de l’INR (international normalized ratio) en cas d’administration conjointe de la warfarine et d’Invirase boosté par le ritonavir.
Anticonvulsivants
Les anticonvulsivants sont des inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine p, et peuvent diminuer les concentrations du saquinavir en cas d’administration d’Invirase sans ritonavir. Les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et ces produits n’ont pas été étudiées. Des concentrations infrathérapeutiques de saquinavir peuvent entraîner un risque de développement plus rapide de résistances et un risque d’échec thérapeutique. Il convient de privilégier les antiépileptiques ne présentant pas d’effet inducteur sur le CYP3A4 et la glycoprotéine p (p.ex. la gabapentine).
Antidépresseurs
Invirase boosté par le ritonavir peut accroître les concentrations des antidépresseurs tricycliques. La surveillance des concentrations thérapeutiques des antidépresseurs tricycliques et la recherche de signes indiquant une toxicité (cardiotoxicité, p.ex.) sont recommandées en cas d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir.
Néfazodone
Cet inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 peut accroître les concentrations de saquinavir. En cas d’administration concomitante de néfazodone et de saquinavir, une surveillance du patient à la recherche d’effets toxiques est recommandée.
Trazodone
L’administration simultanée de trazodone et d’Invirase boosté par le ritonavir peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées de trazodone. Des effets indésirables comme des nausées, des vertiges, de l’hypotension ou des syncopes ont été observés lors de traitement simultané par la trazodone et le ritonavir.
Le trazodone est contre-indiqué en combinaison avec Invirase boosté par le ritonavir en raison de la survenue possible d’arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Antihistaminiques
Lors de l’administration concomitante de terfénadine (60 mg deux fois par jour) et de saquinavir en capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l’AUC de la terfénadine à l’état d’équilibre et la Cont été respectivement 4,6 et 3,4 fois supérieures aux valeurs enregistrées avec la terfénadine seule. L’AUC et la Cdu métabolite acide actif de la terfénadine ont été respectivement multipliées par 2,2 et 1,9. Chez certains patients, l’augmentation des concentrations de la substance mère a été associée à des modifications de la repolarisation cardiaque (intervalle QTc).
L’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir et de terfénadine est contre-indiquée. En raison de la probabilité d’interactions similaires, Invirase boosté par le ritonavir ne doit pas non plus être administrée en même temps que l’astémizole (voir «Contre-indications»).
Anti-infectieux
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la clarithromycine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: lors de l’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir en capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l’AUC et la Cdu saquinavir à l’état d’équilibre ont été 2,8 fois plus élevées que celles enregistrées avec le saquinavir seul. L’AUC et la Cde la clarithromycine étaient 1,4 fois plus élevées que celles obtenues avec la clarithromycine seule. Aucune adaptation posologique n’est recommandée lorsque ces deux médicaments sont administrés conjointement aux doses étudiées sur une période limitée.
Erythromycine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et l’érythromycine n’ont pas été étudiées. L’érythromycine devrait être prescrite avec prudence en association avec Invirase boosté par le ritonavir en raison de la possible potentialisation de l’effet de la prolongation des intervalles QT et PR (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Saquinavir: l’administration conjointe d’érythromycine (250 mg quatre fois par jour) et de saquinavir en capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à 22 patients infectés par le VIH s’est traduite par une AUC et une Cdu saquinavir qui se sont révélées, à l’état d’équilibre, supérieures de respectivement 99% et 106% aux valeurs enregistrées avec les capsules de saquinavir en gélatine molle administrées seules.
Antibiotiques de la classe des streptogramines (par exemple quinupristine/ dalfopristine)
Ces inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 peuvent accroître les concentrations de saquinavir après administration d’Invirase boosté par le ritonavir. En cas d’administration concomitante de ces substances et de saquinavir, une surveillance du patient à la recherche d’effets toxiques est recommandée.
Antifongiques
Saquinavir boosté par le ritonavir: lors de l’administration concomitante de 200 mg/jour de kétoconazole et d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour) à 20 volontaires sains, la Cet l’AUCdu saquinavir et du ritonavir à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiées. La pharmacocinétique du kétoconazole à l’état d’équilibre a été la suivante: la Ca augmenté de 45% (intervalle de confiance à 90%: de 32% à 59%) et l’AUC de 168% (intervalle de confiance à 90%: de 146% à 193%). Il faut tenir compte de ces résultats lorsque l’on administre conjointement du kétoconazole et du saquinavir boosté par le ritonavir. Des doses élevées de kétoconazole (>200 mg/jour) sont donc déconseillées.
Saquinavir: l’administration simultanée de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et d’Invirase a accru de 1,6 fois la concentration plasmatique de saquinavir, sans en prolonger la demi-vie d’élimination ni en modifier la vitesse d’absorption. La pharmacocinétique du kétoconazole n’a pas été altérée par l’administration concomitante de saquinavir à raison de 600 mg trois fois par jour. Lorsque les deux médicaments sont administrés conjointement aux posologies étudiées, aucun ajustement de leur dose n’est requis pour des raisons de tolérance.
Itraconazole
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et l’itraconazole n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: comme le kétoconazole, l’itraconazole est un inhibiteur relativement puissant de l’isoenzyme CYP3A4; une interaction d’ordre de grandeur similaire est par conséquent possible. En cas d’administration concomitante d’itraconazole et de saquinavir, une surveillance du patient à la recherche d’effets toxiques est recommandée.
Fluconazole/Miconazole
Le fluconazole et le miconazole, qui inhibent tous deux le CYP3A4, peuvent augmenter la concentration plasmatique de saquinavir. Dans le cadre d’une petite étude (5 patients), l’administration répétée de 200 mg de fluconazole a entraîné une augmentation de 50% de l’AUC du saquinavir (3× 1200 mg) utilisé sans ritonavir, et une augmentation de la Cde 56%. Les interactions entre le saquinavir boosté par le ritonavir et le fluconazole/miconazole n’ont pas été étudiées.
Antimycobactériens
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration concomitante de rifabutine à des doses thérapeutiques et d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg/100 mg) n’a pas été étudiée. L’administration de rifabutine en même temps que saquinavir boosté par le ritonavir est contre-indiquée, car la rifabutine est un inducteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine p.
Saquinavir: la rifabutine réduit la concentration plasmatique de saquinavir de 40%. La rifabutine et Invirase ne doivent pas être administrés simultanément (voir «Contre-indications»).
Rifampicine
Saquinavir boosté par le ritonavir: dans une étude randomisée ouverte de phase I avec administration de doses répétées à laquelle ont participé 28 sujets sains, une toxicité hépatocellulaire sévère est survenue chez 11 des 17 participants (65%) traités par l’association d’une dose journalière unique de 600 mg de rifampicine et de deux doses journalières de 1000 mg d’Invirase associés à 100 mg de ritonavir durant les 28 jours qu’a duré l’étude (voir «Effets indésirables»). La rifampicine ne doit donc pas être administrée aux patients recevant Invirase boosté par le ritonavir dans le cadre d’un traitement antirétroviral (voir «Contre-indications»).
Saquinavir: il a été prouvé que la rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit de 80% la concentration plasmatique de saquinavir. Etant donné que cela pourrait entraîner des concentrations infrathérapeutiques de saquinavir, la rifampicine ne doit pas être utilisée en même temps que le saquinavir (voir «Contre-indications»).
Benzodiazépines
Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter fortement lors d’administration conjointe d’Invirase boosté par le ritonavir. Compte tenu du risque de dépression respiratoire, ces substances ne doivent pas être administrées en même temps que le saquinavir et le ritonavir (voir «Contre-indications»).
Midazolam
Saquinavir boosté par le ritonavir: L’administration simultanée d’une dose orale unique de 7,5 mg de midazolam à 16 volontaires sains qui avaient déjà été traités dans le cadre d’une étude en crossover par Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour pendant deux semaines, a multiplié la Cdu midazolam par 4,3 et l’AUC par 12,4. Invirase/ritonavir a prolongé la demi-vie d’élimination du midazolam pris par voie orale de 4,7 à 14,9 heures. C’est pourquoi l’administration simultanée d’Invirase/ritonavir et de midazolam oral est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La prudence est de rigueur en cas d’administration simultanée d’Invirase et de midazolam parentéral. Il n’existe aucune donnée sur l’administration simultanée de saquinavir boosté par le ritonavir et de midazolam intraveineux. Lors de l’association de saquinavir avec du midazolam intraveineux (0,05 mg/kg), le saquinavir a diminué l’élimination du midazolam de 56% et a allongé sa demi-vie d’élimination de 4,1 à 9,5 heures; toutefois, seule la sensation subjective d’action médicamenteuse a été renforcée. Des études effectuées avec d’autres modulateurs du CYP3A et du midazolam intraveineux ont montré des taux plasmatiques de midazolam éventuellement 3 à 4 fois plus élevés. L’administration concomitante d’Invirase et de midazolam parentéral devrait se faire en unité de soins intensifs (USI) ou dans un environnement similaire garantissant une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Il faut envisager un ajustement de la dose, surtout si plusieurs doses de midazolam sont administrées.
Antagonistes du calcium
Les concentrations de ces antagonistes du calcium peuvent augmenter fortement lors d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir. La prudence est de rigueur et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée. Les interactions sont susceptibles d’entraîner une hypotension symptomatique.
Corticoïdes
La dexaméthasone est un inducteur de l’isoenzyme CYP3A4 et peut abaisser les concentrations de saquinavir. La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par ces substances, car le saquinavir peut s’avérer moins efficace chez de tels patients.
Les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la dexaméthasone n’ont pas été étudiées. Il est possible que le métabolisme de la dexaméthasone soit entravé par l’association saquinavir boosté par le ritonavir, ce qui peut entraîner l’apparition du syndrome de Cushing.
Fluticasone et budésonide
Une exposition systémique à la fluticasone et au budésonide a été rapportée lors d’administration concomitante de l’un des ces produits par inhalation orale ou application intranasale et de ritonavir à faible dose. La littérature fait état de plusieurs cas de syndrome de Cushing liés à cette interaction.
Glucosides digitaliques
L’administration simultanée d’une dose orale unique de 0,5 mg de digoxine à 16 volontaires sains qui avaient déjà été traités dans le cadre d’une étude en crossover par Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour pendant deux semaines, a augmenté la Cde la digoxine de 27% et l’AUCde 49%. La prudence est de mise lors de l’administration simultanée d’Invirase/ritonavir et de digoxine. Il faut réduire la dose de digoxine et surveiller la concentration sérique (voir «Mises en garde et précautions»).
Dérivés de l’ergotamine
L’administration d’Invirase boosté par le ritonavir et de dérivés de l’ergotamine est contre-indiquée en raison d’un risque d’ergotisme aigu (voir «Contre-indications»).
Procinétiques
L’administration conjointe de cisapride et d’Invirase boosté par le ritonavir peut entraîner une augmentation de l’exposition au cisapride (AUC) associée à une prolongation de l’intervalle QTc. C’est pourquoi le cisapride est contre-indiqué chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir en raison de la survenue possible d’arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et la ranitidine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: lors de l’administration concomitante de saquinavir et de ranitidine avec de la nourriture, on a enregistré – par rapport à l’administration du seul saquinavir avec des aliments – une augmentation de la disponibilité systémique du saquinavir. Cela a entraîné une multiplication par 1,7 de l’AUC du saquinavir. L’ampleur de cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative. Aucun ajustement de la dose de saquinavir n’est donc recommandé.
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase
Le métabolisme de l’atorvastatine est faiblement dépendant du CYP3A4. En cas d’administration conjointe avec Invirase boosté par le ritonavir, la dose d’atorvastatine doit être la plus faible possible et le patient doit être attentivement suivi afin que l’on puisse déceler des signes ou symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleurs musculaires, augmentation de la concentration plasmatique de la créatine kinase).
Des doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg/jour sont contre-indiquées (voir «Contre-indications»).
Pravastatine, fluvastatine
Ces produits n’étant pas métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4, des interactions ne sont pas attendues avec les antiprotéases, y compris avec le ritonavir. Lorsqu’un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé de recourir à la pravastatine ou à la fluvastatine.
Simvastatine, lovastatine
Le métabolisme de ces produits dépendant fortement de l’isoenzyme CYP3A4, leurs concentrations plasmatiques augmentent fortement en cas d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir. L’augmentation de la concentration plasmatique de ces produits peut entraîner une rhabdomyolyse; leur administration conjointe avec Invirase boosté par le ritonavir est de ce fait contre-indiquée.
Immunosuppresseurs
Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. Les concentrations thérapeutiques des immunosuppresseurs doivent être étroitement surveillées lors d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir.
Narco-analgésiques
L’administration simultanée de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et de 60–120 mg de méthadone une fois par jour à des patients VIH-négatifs, avec une dose d’entretien de méthadone, a entraîné une diminution de l’AUC de la méthadone de 19%.
Des manifestations de sevrage ne sont survenues chez aucun patient de cette étude. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire lors de l’association de saquinavir boosté par le ritonavir et de méthadone.
Utiliser avec prudence car les effets sur la prolongation des intervalles QT et PR peuvent être potentialisés par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Neuroleptiques
L’administration simultanée de pimozide et d’Invirase boosté par le ritonavir peut conduire à une élévation de l’exposition au pimozide (AUC) accompagnée d’une potentialisation de l’effet de prolongation des intervalles QT et PR (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»). C’est pourquoi le pimozide est contre-indiqué chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications»).
Clozapine
L’administration conjointe de clozapine et d’Invirase boosté par le ritonavir peut entraîner une augmentation de l’exposition à la clozapine (AUC). Il peut en résulter une sédation accrue et un coma à issue fatale. C’est pourquoi la clozapine est contre-indiquée chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications»).
Contraceptifs oraux
La concentration d’éthinylestradiol peut diminuer lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. Dans une étude, le ritonavir a entraîné une baisse de respectivement 41% et 32% de l’AUC et de la Cde l’éthinylestradiol. Une contraception fiable n’est pas conséquent plus garantie. Des mesures contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être prises chez les patientes sous contraceptifs oraux. Les méthodes à effet barrière (préservatifs) sont recommandées en raison de la réduction du risque de transmission du VIH.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
L’administration concomitante de saquinavir (capsules de gélatine molle) à l’état d’équilibre (1200 mg trois fois par jour) et de sildénafil (dose unique de 100 mg), substrat de l’isoenzyme CYP3A4, s’est traduite par une augmentation de la Cet de l’AUC du sildénafil de respectivement 140% et 210%, susceptible d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés au sildénafil, tels qu’hypotension, troubles de la vision et priapisme (voir l’information scientifique du sildénafil). Le sildénafil n’influe pas sur la pharmacocinétique du saquinavir. Le ritonavir entraîne une multiplication par 11 de l’AUC du sildénafil (voir l’information scientifique de Norvir). En cas de traitement concomitant par Invirase boosté par le ritonavir, le sildénafil doit être administré avec prudence à une dose réduite n’excédant pas 25 mg toutes les 48 heures. En outre, une surveillance accrue des éventuels effets indésirables est indispensable (voir «Mises en garde et précautions»).
Tadalafil
Les concentrations de tadalafil peuvent augmenter lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. En cas de traitement concomitant par l’association Invirase boosté par le ritonavir, le tadalafil doit être administré avec prudence à une dose réduite n’excédant pas 10 mg toutes les 72 heures. En outre, une surveillance accrue des éventuels effets indésirables est indispensable.
Vardénafil
Les concentrations de vardénafil peuvent très fortement augmenter lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. C’est pourquoi le vardénafil est contre-indiqué chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs de la pompe à protons: Oméprazole
L’administration simultanée d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et d’Invirase/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) à 18 volontaires sains a entraîné des valeurs d’AUC et de Cpour le saquinavir à l’état d’équilibre, respectivement 82% (intervalle de confiance à 90%: de 44% à 131%) et 75% (intervalle de confiance à 90%: de 38% à 123%) supérieures à celles observées après l’administration d’Invirase boosté par le ritonavir seul. Les concentrations plasmatiques de ritonavir n’ont pas présenté de modifications significatives après l’utilisation de l’oméprazole. Il n’existe pas de données sur l’administration concomitante d’Invirase/ritonavir et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons. En cas d’administration simultanée d’oméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons et d’Invirase boosté par le ritonavir, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout éventuel effet indésirable du saquinavir.
Autres substances
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et le jus de pamplemousse n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: lors d’administration simultanée d’Invirase et de jus de pamplemousse en une seule fois à des sujets sains, l’exposition au saquinavir a augmenté de 50% pour un concentré normal de jus de pamplemousse et de 100% pour un double concentré. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative et aucune adaptation de la dose d’Invirase n’est recommandée.
Capsules d’ail
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et les capsules d’ail n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante de capsules d’ail (dose approximativement équivalente à l’absorption de deux gousses d’ail de 4 g par jour) et de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à neuf sujets sains a réduit l’AUC du saquinavir de 51% et sa concentration moyenne huit heures après la prise de 49%. La concentration maximale moyenne a diminué de 54%. Par conséquent, les patients recevant Invirase boosté par le ritonavir ne doivent pas prendre de capsules d’ail pendant le traitement (voir «Contre-indications»).
Extraits d’Hypericum
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et le millepertuis n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: une étude menée chez des sujets sains a montré que la prise pendant deux semaines d’un produit standardisé à base de millepertuis abaissait significativement la concentration d’indinavir (diminution de 57% de l’AUC). Il est possible que la concentration plasmatique de saquinavir soit réduite lors de l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( hypericum perforatum ). Cela est dû à l’induction par le millepertuis des enzymes responsables du métabolisme du médicament et/ou de protéines de transport. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être utilisées en même temps qu’Invirase. Si un patient prend déjà du millepertuis, il convient qu’il arrête et que l’on procède à des contrôles de la charge virale et, si possible, de la concentration de saquinavir. La concentration de saquinavir peut augmenter lorsque le patient arrête de prendre du millepertuis; une adaptation de la posologie du saquinavir peut alors s’avérer nécessaire. L’effet inducteur du millepertuis peut persister deux semaines au moins après la fin du traitement (voir «Contre-indications»).
Autres inducteurs du CYP3A ou de la glycoprotéine p
Compte tenu du fait que le saquinavir est largement métabolisé par voie hépatique, l’administration simultanée de substances connues pour provoquer une induction des enzymes hépatiques (rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, dexaméthasone, carbamazépine, par exemple) entraîne, selon les cas, une diminution des concentrations plasmatiques de saquinavir. La possibilité d’une perte d’effet d’Invirase doit donc être envisagée lorsque de tels médicaments sont utilisés conjointement.
Médicaments constituant des substrats du CYP3A4
Pendant la phase d’absorption du saquinavir, les fortes concentrations présystémiques du saquinavir peuvent réduire l’activité de l’isoenzyme CYP3A4. D’autres produits qui sont également des substrats du CYP3A4 (antagonistes du calcium, dapsone, disopyramide, quinine, amiodarone, quinidine, warfarine, tacrolimus, ciclosporine, dérivés de l’ergotamine, pimozide, carbamazépine, fentanyl, alfentanyl, alprazolam, triazolam, clindamycine et néfazodone, autres substrats mentionnés précédemment ou ci-après) peuvent voir leurs concentrations plasmatiques augmenter lorsqu’ils sont administrés en même temps que l’association Invirase boosté par le ritonavir; la survenue d’effets indésirables liés à l’administration de ces médicaments doit donc être particulièrement surveillée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4
Une augmentation de la concentration plasmatique de saquinavir pourrait également survenir en cas d’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4. Il est donc recommandé de surveiller l’apparition d’éventuels effets toxiques du saquinavir.
Médicaments accélérant le transit gastro-intestinal
On ignore si des médicaments abrégeant la durée du séjour gastro-intestinal (métoclopramide, par exemple) peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de saquinavir.
Médicaments constituant des substrats de la glycoprotéine p
L’administration simultanée d’Invirase et de médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), telle la digoxine ou l’azithromycine, peut modifier les concentrations plasmatiques des substances concernées. Il est donc recommandé de surveiller l’apparition d’éventuels effets toxiques ou d’une diminution des effets thérapeutiques. Les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et l’azithromycine n’ont pas été étudiées. Un contrôle étroit des taux d’ARN du VIH (échec thérapeutique) est recommandé.
Grossesse/AllaitementOn ne dispose pas d’études contrôlées chez la femme enceinte et on ignore si Invirase peut être utilisé sans risque pendant la grossesse.
Les études chez l’animal n’ont révélé aucun effet nocif, direct ou indirect, sur le développement de l’embryon ou du foetus, le cours de la gestation ni sur le développement périnatal et postnatal (voir «Données précliniques»). Les résultats des études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours transposables à l’être humain, Invirase ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
On ignore si le saquinavir passe dans le lait maternel. Etant donné que tel est le cas de nombreux produits et en raison des risques d’effets indésirables du saquinavir chez les enfants nourris au sein, l’allaitement doit être interrompu lors de traitement par Invirase. Les femmes infectées par le VIH doivent dans tous les cas être invitées à ne pas allaiter, afin d’éviter la transmission du virus à leur enfant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ignore si le saquinavir influe sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à commander des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables ayant un lien éventuel avec le saquinavir boosté par le ritonavir (c.-à-d. les effets secondaires), les plus fréquemment décrits, ont été des nausées, une diarrhée, une fatigue, des vomissements, une flatulence et des douleurs abdominales.
Effets indésirables provenant d’études cliniques réalisées avec le saquinavir boosté par le ritonavir
On dispose de données provenant de deux études dans lesquelles la sécurité des capsules de gélatine molle de saquinavir (1000 mg deux fois par jour) en association avec le ritonavir à faibles doses (100 mg deux fois par jour) a été évaluée pendant au moins 48 semaines chez 311 patients. Les effets indésirables issus de ces études pivots sont rassemblés dans le tableau 3, ainsi que les divergences nettes des examens de laboratoire, observées avec les capsules de gélatine molle de saquinavir en association avec le ritonavir (après 48 semaines).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de sévérité.
Tableau 3
Circulation sanguine Fréquents: anémie (degrés 3
et lymphatique et 4)
-------------------------------------------------------
Système immunitaire Fréquents: hypersensibilité
-------------------------------------------------------
Troubles du Fréquents: diabète sucré
métabolisme et de (degrés 3 et 4), anorexie,
la nutrition augmentation de l’appétit
-------------------------------------------------------
Troubles Fréquents: perte de la libido,
psychiatriques troubles du sommeil
-------------------------------------------------------
Système nerveux Fréquents: paresthésies,
neuropathie périphérique, ver-
tiges, dysgueusie, céphalées
-------------------------------------------------------
Organes Fréquents: dyspnée
respiratoires
-------------------------------------------------------
Troubles gastro- Très fréquents: diarrhée (21%,
intestinaux degrés 3 et 4 fréquents),
nausées (19%, degrés 3 et 4
fréquents)
Fréquents: vomissements, bal-
lonnement abdominal, douleurs
abdominales, douleurs épigas-
triques, constipation, séche-
resse de la bouche, dyspepsie,
éructations, flatulence,
sécheresse des lèvres, selles
non moulées
-------------------------------------------------------
Peau Fréquents: lipodystrophie
acquise (degrés 3 et 4), alo-
pécie, sécheresse de la peau,
eczémas, lipoatrophie, prurit,
éruption cutanée
-------------------------------------------------------
Troubles musculo- Fréquents: spasmes musculaires
squelettiques
-------------------------------------------------------
Troubles généraux Fréquents: asthénie, fatigue
(degrés 3 et 4), augmentation
du tissu adipeux, malaise
-------------------------------------------------------
Investigations Très fréquents: augmentation
de l’alanine aminotransférase
(ALT) (26% dans l’étude
MaxCMin1), augmentation de
l’aspartate aminotransférase
(AST) (22% dans l’étude
MaxCMin2), augmentation de la
cholestérolémie (27% dans
l’étude MaxCMin1), augmenta-
tion des triglycérides
sériques (35% dans l’étude
MaxCMin2), augmentation des
lipoprotéines de basse densité
(62% dans l’étude MaxCMin1),
diminution des plaquettes
(11% dans l’étude MaxCMin1)
Fréquents: augmentation de
l’amylasémie, augmentation de
la bilirubinémie, augmentation
de la créatininémie, diminu-
tion de l’hémoglobine, diminu-
tion du nombre de lymphocytes,
diminution du nombre de
globules blancs
En outre, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques réalisées avec du saquinavir non boosté et non mentionnés dans le tableau ci-dessus sont les suivants:
Néoplasmes (y compris kystes et polypes): papillomes cutanés, leucémie myéloïde aiguë.
Circulation sanguine et lymphatique: anémie hémolytique et neutropénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: perte d’appétit.
Troubles psychiatriques: états confusionnels, dépression, états anxieux, tentatives de suicide.
Système nerveux: hypoesthésie, troubles de la coordination et hémorragies intracrâniennes.
Troubles vasculaires: vasoconstriction.
Troubles gastro-intestinaux: ascite, pancréatite et occlusion intestinale.
Troubles hépatobiliaires: ictère, hypertension portale et exacerbations d’hépatopathies chroniques avec augmentation des paramètres hépatiques de degré 4.
Peau: syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, dermatite médicamenteuse et réactions cutanées sévères en rapport avec une augmentation des paramètres hépatiques.
Troubles musculosquelettiques: faiblesse musculaire et polyarthrite.
Troubles rénaux et urinaires: néphrolithiase.
Troubles généraux: pyrexie, ulcérations des muqueuses et douleurs dans la poitrine.
Investigations: augmentation de la créatine phosphokinase sérique, augmentation de la glycémie et diminution de la glycémie.
Expérience post-marketing avec le saquinavir
Les effets indésirables sévères ou non, provenant des rapports post-marketing spontanés (utilisation de saquinavir comme unique inhibiteur de la protéase ou en association avec le ritonavir) qui ne sont pas déjà mentionnés dans le paragraphe «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et pour lesquels un lien de causalité avec le saquinavir ne peut pas être exclu, sont énumérés ci-dessous. Ces données étant issues d’un système de rapports spontanés, la fréquence des effets indésirables n’est pas connue.
– Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Lipodystrophie: les traitements antirétroviraux combinés ont été associés chez les patients infectés par le VIH à une redistribution des graisses du corps (lipodystrophie), telle qu’une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation des graisses intra-abdominales et viscérales, une hypertrophie de la poitrine et une accumulation cervico-dorsale des graisses (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
Résistance à l’insuline et hyperglycémie parfois en rapport avec une acidocétose (voir «Mises en garde et précautions»).
Hyperlactatémie.
– Troubles du système nerveux: somnolence, convulsions.
– Troubles vasculaires: il existe des rapports d’hémorragies accrues, telles qu’hématomes cutanés et hémarthroses spontanés chez des patients atteints d’hémophilie de type A et B et traités par des inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
– Troubles hépatobiliaires: hépatite.
SurdosageL’expérience d’un surdosage de saquinavir est limitée.
Tandis qu’un surdosage aigu ou chronique de saquinavir seul n’entraîne pas de complications sévères, des symptômes et signes d’un surdosage, tels que faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, chute de cheveux, sécheresse buccale, hyponatrémie, amaigrissement et chute de la pression orthostatique, ont été observés lors de l’association avec d’autres anti-protéases.
Il n’existe pas d’antidote spécifique lors d’un surdosage de saquinavir. Le traitement d’un surdosage de saquinavir doit comporter des mesures de soutien générales, tels que monitoring des signes vitaux, ECG et surveillance de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, on peut envisager d’empêcher la poursuite de l’absorption. Le saquinavir étant fortement lié aux protéines, la dialyse contribue peu à éliminer des quantités significatives de substance active.
Propriétés/EffetsCode ATC: J05AE01
La protéase du VIH est une enzyme essentielle du virus qui sert au clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol . Ces polyprotéines virales possèdent un type de site de clivage qui n’est reconnu que par le VIH et par des protéases étroitement apparentées. Le saquinavir a été développé en tant qu’agent pseudo-peptidique mimétique de la structure du site de clivage viral. Le saquinavir est un inhibiteur sélectif et réversible de la protéase du VIH qui empêche la formation de particules virales infectieuses matures.
Activité antivirale in vitro: Dans les lignées cellulaires issues de lymphocytes T et les lymphocytes/monocytes humains primaires infectés de façon aiguë, le saquinavir se caractérise par une activité antivirale contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques avec des concentrations EC50 et EC90 typiques, respectivement de l’ordre de 1 à 10 nM et de 5 à 50 nM. Une activité antivirale in vitro avec des concentrations EC50 entre 0,3 et 2,5 nM a été observée contre un certain nombre d’isolats du VIH-1 du groupe M et de sous-type non B (A, AE, C, D, F, G et H) et de VIH-2. L’activité antivirale du saquinavir diminue d’un facteur moyen de 25 en présence de 50% de sérum humain et de 14 en présence d’alpha-1-glycoprotéine acide (1 mg/ml).
Dans une étude conduite avec 139 patients présentant une défaillance virologique après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la protéase, la réponse virologique subséquente à un traitement par des capsules de gélatine molle de saquinavir/ritonavir à une posologie de 1000/100 mg deux fois par jour était dépendante d’un seuil de cinq mutations induisant une résistance aux inhibiteurs de la protéase (directives de l’IAS de 2003) au moment du début de l’étude (≤5 mutations induisant une résistance aux inhibiteurs de la protéase: 80% de réponse à la semaine 24, en comparaison à 29% de réponse chez les patients chez lesquels >5 mutations ont été constatées).
Un traitement intensif des patients par des antiprotéases après échec thérapeutique peut toutefois entraîner une large résistance croisée, via un processus dynamique complexe.
Résistance
Sélection in vitro des mutations de résistance des VIH-1 sauvages (wild type): Il a été observé que les mutations les plus connues G48V et L90M se produisent en présence de concentrations croissantes de saquinavir lors du passage in vitro du virus VIH-1 sauvage. Les virus recombinants présentant les mutations G48V et L90M se sont caractérisés par une diminution de leur sensibilité au saquinavir avec un facteur respectif de 7,9 et de 3,3.
Dans les isolats cliniques, des diminutions plus fortes de la sensibilité au saquinavir peuvent être observées en présence des mutations G48V et L90M en raison de l’existence de mutations secondaires (p.ex. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T et V82X). Les mutations in vitro de la protéase comme M36I, I54V, K57R et L63V se sont produites moins fréquemment en présence de saquinavir.
Resistance In vivo
Patients naïfs de traitement: Quatre études ont évalué les effets des traitements par le saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients naïfs de traitement antirétroviral (saquinavir/ritonavir 1600 mg/100 mg une fois par jour [n= 349]; 1000 mg/100 mg deux fois par jour [n= 92]). Les résistances ont été déterminées chez 26 patients présentant un rebond virologique avant le début du traitement. Les données concernant deux patients ont été exclues, soit parce que des mutations en relation avec l’IP étaient présentes avant le début du traitement, soit parce qu’une mutation de la protéase représentant une signature caractéristique (D30N) liée à un autre IP était survenue au cours de traitement. Les virus de deux patients (2/24) ont développé des mutations de la protéase (M36I et M46I/M, respectivement). Ces mutations ne sont pas typiquement associées à une résistance au saquinavir. Après la défaillance virologique, aucune survenue de mutations spécifiques de la protéase associées au saquinavir n’a été observée.
Patients traités antérieurement: Le génotype a été examiné avant le début du traitement et pendant le traitement chez 22 patients qui avaient été traités auparavant par un inhibiteur de la protéase et qui avaient présenté une défaillance virologique après un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir (études 1 et 2 au sujet de la C; 1000/100 mg deux fois par jour , n= 171). Les virus de huit patients (8/22, 36%) ont développé une mutation supplémentaire de la protéase après la défaillance virologique. Les mutations individuelles et leurs incidences relatives étaient les suivantes: I84V (n= 4, 18%); F53L, A71V et G73S (n= 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A et L90M (n= 1, 4,5%).
Activité antivirale correspondant au génotype et au phénotype avant le début du traitement: Les valeurs cliniques limites génotypiques et phénotypiques qui prédisent l’efficacité clinique du saquinavir boosté par le ritonavir ont été dérivées à partir des analyses rétrospectives des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l’analyse d’une grande cohorte en milieu hospitalier.
Il a été démontré que le phénotype avant le début du traitement (décalage de la sensibilité par rapport à la valeur de référence, test «PhenoSense Assay») représente un facteur prédictif du résultat virologique. Une diminution de la réponse virologique a été observée dès le moment où ce décalage a dépassé une valeur 2,3 fois plus élevée et aucun bénéfice virologique n’a été constaté lors d’un dépassement du décalage au-delà d’une valeur 12 fois plus élevée.
Au cours d’une étude clinique de cohorte (Marcelin et al., 2007), neuf codons de la protéase (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs pour le saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus était en relation avec une réponse diminuée au saquinavir/ritonavir.
Afin de confirmer dans un ensemble indépendant de données la relation entre le nombre de ces mutations qui confèrent une résistance au saquinavir et la réponse virologique, cette relation a été vérifiée avec les données des patients des études cliniques RESIST 1 et 2 qui avaient été traités par le saquinavir boosté par le ritonavir. Les études RESIST 1 et 2 ont inclus une population de patients qui avaient auparavant bénéficié d’un traitement prononcé, y compris 54% avec un traitement antérieur par le saquinavir. Cette analyse a confirmé la relation entre le nombre de mutations associées au saquinavir (p= 0,0133, voir le tableau 4). En outre, la mutation G48V, établie précédemment in vitro en tant que mutation de signature caractéristique pour le saquinavir, était présente au début du traitement dans les virus de trois patients dont aucun n’a répondu au traitement.
La réponse virologique à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) repose sur l’activité des composants antirétroviraux individuels. La relation entre le nombre de mutations associées au saquinavir présentes avant le début du traitement et l’activité des composants antirétroviraux concomitants du traitement a été évaluée à l’aide de données phénotypiques concernant la sensibilité obtenues avant le début du traitement. La relation entre le nombre de mutations associées à une résistance au saquinavir avant le début du traitement et la réponse était hautement significative lorsque l’activité du traitement de fond optimisé a été conjointement prise en compte (p= 0,0011, voir le tableau 5). Les patients qui recevaient le saquinavir en association à un autre traitement antirétroviral actif et chez lesquels moins de mutations associées au saquinavir étaient présentes ont montré une réponse améliorée par rapport aux patients qui recevaient des médicaments concomitants moins actifs et chez lesquels un plus grand nombre de mutations associées au saquinavir étaient présentes.
Tableau 4
Nombre de mutations Marcelin et al (2007)
associées à une Population naïve de traitement
résistance au par le SQV**
saquinavir avant le Modification du
début du traitement log10 de l’ARN du
VIH-1 dans le pla-
sma depuis le dé-
but du traitement
jusqu’à la semaine
n= 138 12–20
-------------------------------------------------------
0 35 –2,24
1 29 –1,88
2 24 –1,43
3 30 –0,52
4 9 –0,18
5 6 –0,11
6 5 –0,30
7 0 –
Nombre de mutations RESIST 1 et 2
associées à une Population naïve de traitement
résistance au traitée auparavant par le SQV**
saquinavir avant le Modification du
début du traitement log10 de l’ARN du
VIH-1 dans le plas-
ma depuis le début
du traitement
jusqu’à la semaine
n= 114 4
-------------------------------------------------------
0 2 –2,04
1 3 –1,69
2 14 –1,57
3 28 –1,41
4 40 –0,75
5 17 –0,44
6 9 0,08
7 1 0,24
* Mutations selon le score des mutations associées au saquinavir (saquinavir mutation score): L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.
** Un patient est naïf de traitement par le saquinavir lorsqu’il n’a encore jamais reçu de traitement à base de saquinavir. Les patients traités auparavant par le saquinavir avaient bénéficié par le passé d’un traitement à base de saquinavir (boosté par le ritonavir ou pas). Les patients traités auparavant par le saquinavir ont donc de nouveau reçu un traitement à base de saquinavir. Il faut remarquer que les patients qui étaient sous traitement à base de saquinavir au début de l’étude (c.-à-d. ceux qui ont poursuivi un traitement à base de saquinavir inefficace) ont été exclus de l’analyse.
Tableau 5
PSS de Nombre de mutations associées à une
l’OBT résistance au saquinavir avant
le début du traitement (n= 114)
0 1 2 3 4
-------------------------------------------------------
0 – – –2,62 –0,32 –0,38
1 – – –1,44 –1,09 –0,32
2 –1,45 –0,92 –1,44 –1,58 –0,92
>2 –2,64 –1,78 – –1,97 –2,05
-------------------------------------------------------
Total –2,04 –1,69 –1,57 –1,41 –0,75
PSS de Nombre de mutations associées à une
l’OBT résistance au saquinavir avant
le début du traitement (n= 114)
5 6 7 Total
-------------------------------------------------------
0 0,06 –0,51 0,24 –0,32
1 –0,38 0,12 – –0,44
2 –0,79 0,16 – –1,34
>2 –2,21 –0,94 – –2,01
-------------------------------------------------------
Total –0,44 0,08 0,24 –1,17
Valeur p= 0,0011 (le modèle inclut le PSS et les mutations associées à une résistance au saquinavir).
PSS = score de sensibilité phénotypique (phenotypic sensitivity score) (zéro = aucun traitement de fond antirétroviral concomitant actif).
OBT = traitement de fond optimisé (optimised background treatment).
Efficacité clinique
Des modifications de la sensibilité virale à l’égard de la substance observées en culture («résistance phénotypique») ainsi que des modifications de la séquence d’acides aminés de la protéase («résistance génotypique») ont été étudiées au cours des essais cliniques. Chez les patients traités par le saquinavir et porteurs d’isolats résistants, on retrouve principalement les deux mutations primaires de la protéase virale (en position 48 et 90 de la séquence d’acides aminés). Des mutations secondaires ne sont apparues qu’à une très faible fréquence. Chez un groupe de patients des études de phase I/II traités par une association de saquinavir (capsules d’Invirase en gélatine dure) et d’inhibiteurs de la transcriptase inverse, l’incidence globale de la résistance génotypique après environ un an était de 38%. La signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques survenant en relation avec un traitement par le saquinavir n’est pas encore établie.
Dans l’étude MaxCmin 1, l’innocuité et l’efficacité de l’association saquinavir en capsules de gélatine molle/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) plus deux inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI/NNRTI) ont été comparées à celles de l’association indinavir/ritonavir (800/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI, chez plus de 300 patients. Dans le groupe saquinavir/ritonavir, la valeur initiale de la numération des lymphocytes CD4 était de 272 cellules/mm³ et le nombre de copies plasmatiques de l’ARN du VIH de 4,0 log/ml. Les valeurs correspondantes étaient de 280 cellules/mm³ et de 3,9 logcopies/ml dans le groupe indinavir/ritonavir. Après 48 semaines, l’augmentation médiane du nombre de cellules CD4 a été de respectivement 85 cellules/mm³ et 73 cellules/mm³. Lors de l’analyse en intention de traiter (un changement de traitement étant considéré comme un échec thérapeutique) a indiqué que, à la semaine 48, la proportion des patients du groupe saquinavir présentant une charge virale inférieure au seuil de détection (<400 copies/ml) après 48 semaines était de 69% (n= 102), contre 53% dans le groupe indinavir (n= 84). Si l’on considérait un changement de traitement comme un échec virologique, l’association saquinavir/ritonavir a présenté une activité virologique plus élevée que l’association indinavir/ritonavir. Dans le groupe indinavir/ritonavir, un nombre plus important de patients a changé de traitement après la randomisation, par comparaison avec le groupe saquinavir/ritonavir (40% contre 27%; p= 0,01). En outre, les patients affectés au groupe indinavir/ritonavir ont présenté un risque accru d’événements indésirables limitant le traitement et d’événements indésirables de grades 3 et/ou 4 (41% dans le groupe indinavir/ritonavir contre 24% dans le groupe saquinavir/ritonavir; p= 0,002).
Dans l’étude MaxCmin 2, l’innocuité et l’efficacité de l’association saquinavir en capsules de gélatine molle/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI ont été comparées à celles de l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI, chez 324 patients (préalablement traités par des antiprotéases ou non). Dans le groupe saquinavir/ritonavir, la valeur initiale médiane de la numération des lymphocytes CD4 était de 241 cellules/mm³ et le nombre de copies plasmatiques de l’ARN du VIH de 4,4 log/ml. Les valeurs correspondantes étaient de 239 cellules/mm³ et de 4,6 logcopies/ml dans le groupe lopinavir/ritonavir. Dans le groupe lopinavir/ritonavir, aucun patient n’avait été préalablement traité par le lopinavir avant la randomisation, tandis que dans le groupe saquinavir/ritonavir 16 patients avaient préalablement reçu le saquinavir.
L’analyse du critère d’évaluation primaire de l’efficacité – incidence de l’échec virologique – a englobé tous les patients ayant pris au moins une dose des médicaments à l’étude (population en ITT); 29 échecs ont été constatés dans le groupe lopinavir/ritonavir, contre 53 dans le groupe saquinavir/ritonavir (hazard ratio: 0,5; IC à 95%: 0,3–0,8). Après 48 semaines, la proportion des patients chez lesquels le taux d’ARN du VIH était au-dessous du seuil de détection (<50 copies/ml) était de 53% (n= 161) dans le groupe saquinavir contre 60% (n= 163) dans le groupe lopinavir selon l’analyse en intention de traiter (les changements de traitement étant considérés comme des échecs thérapeutiques), et de 74% (n= 114) dans le groupe saquinavir contre 70% (n= 141) dans le groupe lopinavir selon l’analyse sous traitement (p = n.c. pour les deux comparaisons). Si l’on considérait un changement de traitement comme un échec virologique, l’association saquinavir/ritonavir a présenté une activité virologique comparable à celle de l’association lopinavir/ritonavir. Sur 48 semaines, une réponse immunologique similaire a été observée dans les deux groupes, avec des augmentations médianes de la numération des lymphocytes CD4 de 106 cellules/mm³ dans le groupe lopinavir/ritonavir et de 110 cellules/mm³ dans le groupe saquinavir/ritonavir. Le nombre d’arrêts prématurés du traitement a été plus important dans le groupe saquinavir/ritonavir (30%) que dans le groupe lopinavir/ritonavir (14%) (p= 0,001). Les principaux motifs de l’arrêt prématuré ont été des événements indésirables non fatals et des raisons personnelles des patients. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes sur le plan de l’incidence des événements indésirables de grades 3 et/ou 4. Six patients du groupe saquinavir/ritonavir sont décédés pendant l’étude, mais aucun décès n’a été constaté dans le groupe lopinavir/ritonavir. Une relation entre le traitement par l’association saquinavir/ritonavir a pu être exclue chez cinq patients (deux accidents, trois affections malignes préexistantes). Seul un cas a pu être mis en relation avec le traitement HAART (arrêt cardiaque suite à une lactacidose sévère).
Effets sur l’électrocardiogramme
L’effet de l’association Invirase/ritonavir administrée deux fois par jour aux posologies de 1000/100 mg (dose thérapeutique) et de 1500/100 mg (dose supra-thérapeutique) sur l’intervalle QT a été examiné le jour 3 sur une période de 20 heures au cours d’une étude en double aveugle à quatre bras contrôlée vs. placebo et vs. contrôle actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) avec protocole de cross-over et conduite sur des volontaires sains de sexe masculin et féminin âgés de 18 à 55 ans (n= 59). Le moment du 3jour a été sélectionné sur la base du fait qu’au cours d’une étude pharmacocinétique précédente de 14 jours à posologies multiples, l’exposition pharmacocinétique s’est révélée être maximale au moment de ce jour. Au cours de cette nouvelle étude, ces posologies d’Invirase/de ritonavir ont conduit le 3jour à une Cmoyenne proche du triple, respectivement du quadruple de la Cmoyenne observée à l’état d’équilibre chez les patients atteints par le VIH sous Invirase/ritonavir à une posologie de 1000/100 mg deux fois par jour. Le jour 3, dans le cas des deux groupes traités par Invirase boosté par le ritonavir, l’intervalle de confiance unilatéral supérieur à 95 % pour la différence moyenne maximale de l’intervalle corrigé QTcS (QT corrigé pour la fréquence cardiaque de façon spécifique à l’étude par rapport au niveau de base avant l’administration de la dose) s’est élevé à plus de 10 ms entre les bras de traitement avec le médicament actif et ceux avec le placebo. La posologie supra-thérapeutique d’Invirase/ritonavir semble par ailleurs exercer un effet plus fort sur l’intervalle QT que la posologie thérapeutique d’Invirase/ritonavir. La majorité des volontaires (89% et 80% sous posologies respectivement thérapeutiques et supra-thérapeutiques) ont présenté un QTcS inférieur à 450 ms, et un intervalle QTc supérieur à 500 ms n’a été mis en évidence chez aucun d’entre eux (voir «Mises en garde et précautions, Troubles de la conduction cardiaque»).
Tableau 6
Traitement Moment Inter- Erreur IC su-
après valle standard périeur
l’admini- ddQTcS à 95%
stration moyen pour le
maximal ddQTcS
-------------------------------------------------------
Invirase/ 12 heures 18,86 1,91 22,01
Ritonavir
1000/100 mg
deux fois
par jour
-------------------------------------------------------
Invirase/ 20 heures 30,22 1,91 33,36
Ritonavir
1500/100 mg
deux fois
par jour
-------------------------------------------------------
Moxi- 4 heures 12,18 1,93 15,36
floxacine²
¹ Différence dérivée («derived») de l’intervalle QTcS corrigé par rapport à la valeur de base avant l’administration de la dose entre les bras de traitement avec le médicament actif et le placebo.
² À une posologie de 400 mg, administrée uniquement le jour 3.
Remarque: Le QTcS a été défini dans cette étude comme égal à QT/RRchez les hommes et à QT/RRchez les femmes, ce qui est comparable à la correction selon Fridericia (QTcF=QT/RR).
Au cours de cette étude, une prolongation de l’intervalle PR à plus de 200 ms a également été observée le jour 3 chez 40% des volontaires sous Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et chez 47% sous 1500/100 mg deux fois par jour. Une prolongation de l’intervalle PR à plus de 200 ms s’est produite chez trois (3)% des volontaires du bras de traitement avec le médicament de contrôle actif moxifloxacine et chez 5 % des sujets du bras placebo. Les modifications moyennes maximales de l’intervalle PR par rapport aux valeurs de base avant l’administration de la dose étaient de 25 et de 34 ms au sein des deux groupes de traitement sous Invirase boosté par le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour et 1500/100 mg deux fois par jour, respectivement) (voir «Mises en garde et précautions, Troubles de la conduction cardiaque»).
Au cours de cette étude, les syncopes et les pré-syncopes ont été observées plus fréquemment que ce qui était attendu. Après avoir exclu les événements clairement relatifs à une situation particulière (p.ex. pendant la mise en place d’une voie veineuse ou au cours d’une prise de sang), le nombre d’événements avec perte de connaissance documentée ou suspectée s’est élevé au total à quatre, chez quatre volontaires différents. Sur ces quatre événements, trois se sont produits sous traitement par SQV/rtv 1500/100 mg deux fois par jour (incidence de 5%) et un sous traitement par SQV/rtv 1000/100 mg deux fois par jour (incidence de 2%).
Au cours de l’étude il n’y a eu ni torsades de pointe, ni prolongation de l’intervalle QT >500 ms. Chez plusieurs volontaires, un lien de cause à effet entre une syncope ou une présyncope et une prolongation de l’intervalle PR n’a pas pu être exclu. La signification clinique de ces observations au cours de l’étude sur des volontaires sains n’est pas claire en ce qui concerne l’utilisation d’Invirase boosté par ritonavir chez des patients infectés par le VIH. Néanmoins, il faudrait éviter de dépasser une dose d’Invirase/ritonavir de 1000/100 mg deux fois par jour.
PharmacocinétiqueUtilisé sans ritonavir, Invirase (mésylate de saquinavir) n’est pas bioéquivalent au saquinavir en capsules de gélatine molle (Fortovase).
Absorption
Chez des volontaires en bonne santé, l’absorption (mesurée sur la base de l’AUC) d’une dose orale unique de 600 mg s’est avérée beaucoup plus importante lorsque le produit a été pris après un repas (161 ng × h/ml contre 24 ng × h/ml à jeun). La présence d’aliments dans l’estomac a également prolongé le délai d’obtention de la concentration maximale, le portant de 2,4 à 3,8 heures, et a entraîné une nette augmentation de la concentration plasmatique maximale moyenne (C), qui est passée de 3,0 ng/ml à 35,5 ng/ml. Il a été prouvé que l’influence des aliments persiste jusqu’à 2 heures après leur consommation. Il convient donc qu’Invirase soit pris au cours des 2 heures suivant un repas.
Chez 22 patients infectés par le VIH et traités dans le cadre d’une étude en crossover deux fois par jour par Invirase/ritonavir 1000/100 mg et ayant reçu à jeun ou après un repas riche en graisses et en calories (46 g de lipides, 1091 Kcal) trois doses successives, l’AUCdu saquinavir a été respectivement de 10’320 ng × h/ml et de 34’926 ng × h/ml. Hormis un patient, tous les patients ont obtenu à jeun une Csupérieure à la valeur thérapeutique seuil. Néanmoins, Invirase/ritonavir devrait être administré dans les 2 heures suivant un repas.
Après administration, pendant un repas, d’une dose unique de 600 mg à des volontaires en bonne santé, la biodisponibilité absolue (moyenne) a été de 4% (coefficient de variation: 73%; fourchette: 1–9%). La faible biodisponibilité est attribuée à la fois à une absorption incomplète (30% environ) et à un important effet de premier passage. A noter que le pH gastrique joue un rôle de second plan dans la forte augmentation de la biodisponibilité lors de la prise concomitante de nourriture.
Après administration de doses orales multiples (25–600 mg trois fois par jour) avec de la nourriture, l’exposition a été plus (50 fois) que directement proportionnelle à l’augmentation de la dose (24 fois). L’accumulation après administration de doses multiples (25–600 mg trois fois par jour) à des patients infectés par le VIH est modeste. A l’état d’équilibre, l’AUC a été de 150% plus élevée qu’après l’administration de doses uniques.
Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu pour instruction de prendre 600 mg d’Invirase (saquinavir) trois fois par jour après un repas ou une riche collation, l’AUC et la concentration plasmatique maximale (C) étaient deux fois plus élevées que chez des sujets sains (voir ci-dessous).
Tableau 7
AUC infini Cmax
(intervalle en ng/ml
posologique)
en ng × h/ml
-----------------------------------------------------
Sujets sains (n=6) 359,0 (46) 90,39 (49)
Patients (n=113) 757,2 (84) 253,3 (99)
Le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), transporteur de nombreux médicaments codé par le gène MDR1 , ce qui pourrait influer, d’une part, sur la faible biodisponibilité orale du saquinavir et, d’autre part, sur sa concentration intracellulaire.
Chez des patients infectés par le VIH, l’administration d’Invirase ou de saquinavir en capsules de gélatine molle en association avec le ritonavir aux posologies de respectivement 1000 et 100 mg ou 400/400 mg deux fois par jour a entraîné en l’espace de 24 heures une exposition systémique au saquinavir qui s’est avérée semblable à ou plus importante que celle enregistrée avec 1200 mg de saquinavir administré trois fois par jour sous forme de capsules de gélatine molle (voir Tableau 8).
Tableau 8
Traitement n AUCt AUC0–24 Cmax Cmin
(ng×h/ml) (ng×h/ml) (ng/ml) (ng/
ml)
------------------------------------------------------
Invirase 24 14,607 29,214 2,623 371
(capsules) (10,218– (1,894– (245–
2× 1000 mg/ 20,882) 3,631) 561)
jour plus
ritonavir
2× 100 mg/
jour*
------------------------------------------------------
Saquinavir 24 19,085 38,170 3,344 433
en capsules (13,943– (2,478– (301–
de gélatine 26,124) 4,513) 622)
molle 2×
1000 mg/jour
plus
ritonavir
2× 100 mg/
jour*
------------------------------------------------------
Invirase 7 16000 32000 2500 480
2× 400 mg/
jour plus
ritonavir
2× 400 mg/
jour*
------------------------------------------------------
Saquinavir 31 7,249 21,747 2,181 216
en capsules (85) (74) (84)
de gélatine
molle
3× 1200 mg/
jour*
------------------------------------------------------
Invirase 10 866 2,598 197 75
(capsules) (62) (75) (82)
3× 600 mg/
jour
------------------------------------------------------
Invirase/ 22 10320 20640 – 1179
ritonavir
1000 mg/
100 mg deux
fois par
jour à jeun
------------------------------------------------------
Invirase/ 22 34926 69852 – 1179
ritonavir
1000 mg/
100 mg deux
fois par
jour après
un repas
riche en
graisses
t = intervalle posologique, soit 8 heures pour 3 administrations quotidiennes et 12 heures pour 2 administrations quotidiennes.
C= concentration plasmatique à la fin de l’intervalle posologique.
* Résultats exprimés en valeurs moyennes (intervalle de confiance à 95%).
La bioéquivalence des comprimés pelliculés d’Invirase à 500 mg et des capsules d’Invirase à 200 mg a été démontrée chez 94 volontaires sains (87 hommes et 7 femmes) ayant reçu 1000 mg d’Invirase sous forme soit de comprimés pelliculés (2× 500 mg), soit de capsules (5× 200 mg) après un repas en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Pour les comprimés pelliculés d’Invirase, les rapports moyens d’exposition ont été estimés, par comparaison avec les capsules en gélatine dure d’Invirase, à 1,10 pour l’AUCet à 1,19 pour la C, avec des intervalles de confiance à 90% de respectivement 1,04–1,16 et 1,14–1,25. Chez les 7 femmes, la biodisponibilité s’est avérée significativement plus élevée que chez les 87 hommes (AUC +56%, C+26%). Le poids corporel plus faible ou l’âge des femmes n’a pas permis d’expliquer cet effet significativement dépendant du sexe.
Distribution
Le saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre, après administration intraveineuse d’une dose unique de 12 mg de saquinavir, a été de 700 litres. Le saquinavir témoigne d’une forte liaison aux protéines (98%), indépendante d’une concentration comprise entre 15 et 700 ng/ml.
Chez deux patients ayant reçu Invirase à raison de 600 mg trois fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient faibles comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.
Métabolisme
Le saquinavir est essentiellement métabolisé par voie hépatique. Plus de 96% d’une dose intraveineuse radiomarquée apparaissent dans les selles au cours des 48 heures suivant l’administration. Quatre jours après l’administration d’une dose orale radiomarquée, 88% de cette dose apparaissent dans les selles et 1% dans l’urine. Des études in vitro ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. L’excrétion rénale constitue une voie d’élimination très minime du saquinavir (<4%). Le métabolisme du saquinavir a été étudié dans la bile, le plasma et des microsomes de rats, ainsi que dans des microsomes d’autres espèces, y compris l’homme. Le saquinavir est rapidement dégradé en une série de composés monohydroxylés et dihydroxylés inactifs.
Elimination
La clairance systémique est très rapide, soit 80 l/h, ce qui est proche du débit sanguin hépatique. La clairance systémique s’est avérée constante après perfusion intraveineuse de doses de 6 mg, 36 mg et 72 mg pendant 3 heures. La demi-vie du médicament a été de 7 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée n’est encore disponible. Seul 1% du saquinavir est excrété dans l’urine. Aussi la cinétique d’élimination ne devrait-elle être que très faiblement modifiée chez l’insuffisant rénal.
Effet spécifique du sexe des patients
La pharmacocinétique des capsules d’Invirase à 200 mg n’a pas différé en fonction du sexe chez 71 volontaires sains ayant reçu une dose unique de 600 mg.
Une différence en fonction du sexe a été observée lors de l’étude de bioéquivalence ayant comparé les comprimés pelliculés d’Invirase à 500 mg aux capsules à 200 mg, en association au ritonavir: l’exposition au saquinavir a en effet été plus importante chez les femmes que chez les hommes (AUC de 56%, Cde 26%). Aucun indice n’a suggéré que l’âge et le poids corporel aient pu expliquer cette différence. Les comprimés pelliculés d’Invirase à 500 mg n’ont pas fait l’objet d’études thérapeutiques.
Données précliniquesDans le cadre d’études sur la toxicité aiguë ou chronique, après administration orale à des souris, des rats, des chiens et des marmousets, le saquinavir a été bien toléré à des posologies ayant entraîné des concentrations plasmatiques maximales (valeurs AUC) respectivement 1,5, 1,0, 4 à 9 et 3 fois supérieures à celles observées chez l’homme à la posologie recommandée.
Mutagenicité
Les études avec ou sans activation métabolique (dans la mesure du nécessaire) ont montré que le saquinavir n’exerçait aucune activité mutagène ou génotoxique.
Cancérogénicité
L’administration de mésylate de saquinavir à des rats (dose maximale de 1000 mg/kg/jour) et à des souris (dose maximale de 2500 mg/kg/jour) pendant 96 à 104 semaines n’a révélé aucun indice d’activité cancérogène. Pour les espèces en question, les concentrations plasmatiques (valeurs AUC) ont atteint 37% et 85% des valeurs obtenues chez l’homme à la dose clinique recommandée de 1000 mg d’Invirase deux fois par jour plus 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Toxicité sur la reproduction (voir «Grossesse/Allaitement»)
Il n’a été constaté aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction chez des rats présentant des concentrations plasmatiques (valeurs AUC) correspondant à environ 33% des valeurs obtenues chez l’homme à la posologie clinique recommandée de 1000 mg d’Invirase deux par jour boosté par 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Des études de reproduction menées chez le rat et le lapin n’ont fourni aucun indice d’effet embryotoxique ou tératogène du saquinavir. Chez le rat et le lapin, les concentrations plasmatiques (valeurs AUC) correspondaient respectivement à environ 38% et environ 27% de celles obtenues chez l’homme à la posologie recommandée. Des études portant sur la distribution ont été menées chez ces deux espèces; elles ont montré que le saquinavir ne franchit la barrière placentaire que dans une faible proportion (moins de 5% des concentrations plasmatiques maternelles).
Des études chez le rat ont montré que l’administration de saquinavir de la période de gestation à la phase de lactation n’a eu aucune influence sur la survie, la croissance et le développement de la progéniture, et ce jusqu’à l’arrêt de l’administration. Les concentrations plasmatiques (valeurs AUC) obtenues correspondaient à environ 38% de celles obtenues chez l’homme à la posologie recommandée.
Tératogénicité
Aucun effet embryotoxique/tératogène n’a été observé chez des rats ou des lapins présentant des concentrations plasmatiques (valeurs de l’AUC) s’élevant à environ 32% de celles obtenues chez l’homme à la posologie recommandée de 1000 mg d’Invirase deux fois par jour boosté par 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Remarques particulièresAucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C.
Numéro d’autorisation53691, 57318 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationRoche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
Mise à jour de l’informationAoût 2010.
|