Composition

Principes actifs
Doxorubicini hydrochloridum.
Excipients
Phosphatidylcholinum e soja hydrogenatum, N-(carbonyl-methoxymacrogolum 2000)-1,2-distearoyl-snglycero-3-phosphoethanolaminum natricum, Cholesterolum, Ammonii sulfas, Histidinum, Saccharum, Acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem. 1 flacon à
20 mg/10 ml contient 0,54 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique pour lequel une monothérapie par des anthracyclines est indiquée.
Traitement du cancer de l'ovaire au stade avancé chez des patientes qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté après une chimiothérapie à base de paclitaxel et/ou de platine.
En association avec le bortézomib, pour le traitement du myélome multiple progressif chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.
Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les patients ayant un taux de CD4 bas (<200 lymphocytes CD4/µl) et une atteinte cutanéo-muqueuse ou viscérale étendue.
Caelyx peut être utilisé comme chimiothérapie systémique de première intention ou comme chimiothérapie de seconde intention chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, en cas de progression de la maladie ou d'intolérance à un traitement systémique antérieur associant au moins deux des cytostatiques suivants: alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine (ou une autre anthracycline).

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales pour le dosage
Caelyx doit être administré sous le contrôle d'un médecin oncologue spécialisé dans l'administration de substances cytotoxiques.
Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
Caelyx ne doit pas être utilisé en alternance avec d'autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine.
Caelyx s'administre en perfusion intraveineuse après dilution. Pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion, voir «Remarques concernant la manipulation». Afin de limiter au maximum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion doit être administrée sur une période de 90 minutes (à un débit inférieur à 1 mg/minute), comme suit: durant les 15 premières minutes de la perfusion, une quantité ne dépassant pas 5% de la dose totale sera injectée à vitesse réduite. Si cette dose est tolérée sans entraîner de réactions, le débit de perfusion peut être doublé pendant les 15 minutes suivantes. Si cette dose est également bien tolérée, le reste de la perfusion pourra être administré dans l'heure qui suit. Les perfusions suivantes de Caelyx peuvent être ensuite administrées sur une période de 60 minutes chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien ou chez les patients atteints de myélome multiple, ou sur une période de 30 minutes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA. Si le patient présente de potentiels symptômes précoces d'une réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être immédiatement interrompue et une médication appropriée sera administrée si nécessaire (antihistaminiques et/ou corticostéroïdes à action rapide). Après disparition des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit de 1 mg/min, puis poursuivie comme décrit plus haut pour la première perfusion (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Posologie usuelle
Patientes atteintes d'un carcinome mammaire/ovarien
Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m² sur 60 minutes toutes les 4 semaines. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que l'affection ne progresse pas et que la patiente le supporte.
Myélome multiple
Caelyx est administré à la dose de 30 mg/m² au quatrième jour du traitement de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m² les jours 1, 4, 8 et 11, toutes les 3 semaines. L'administration de bortézomib devra être espacée d'au moins 72 heures. La perfusion au jour 4 (Caelyx et bortézomib) peut être retardée de 24 à 48 heures si cela s'avère médicalement nécessaire. La durée du traitement sera adaptée en fonction de la réponse et de la tolérance.
Patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA
Caelyx est administré en perfusion intraveineuse à la dose de 20 mg/m² sur 30 minutes toutes les 2 à 3 semaines. Un intervalle inférieur à 10 jours doit être évité, car un risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue ne peut être exclu. Pour obtenir un succès thérapeutique, le traitement devra être administré pendant 2 à 3 mois. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que nécessaire pour maintenir le succès thérapeutique.
Ajustement de la posologie motivé par des effets indésirables Caelyx en monothérapie
En cas d'apparition d'effets indésirables comme une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite ou une toxicité hématologique, on peut réduire la dose ou retarder l'administration (voir tableaux 1+2) pour les patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien (modification du schéma thérapeutique recommandé de 4 semaines). En cas d'apparition d'une érythrodysesthésie palmo- plantaire (EPP) ou d'une stomatite chez des patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, on peut modifier en conséquence le schéma thérapeutique de 2 à 3 semaines recommandé.
Tableau 1: Érythrodysesthésie palmo-plantaire, stomatite

Tableau 2: Toxicité hématologique (PNN et plaquettes) - Patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien

Chez les patients souffrant d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA, les ajustements posologiques liés à une toxicité hématologique devront être réalisés comme suit: le traitement par Caelyx sera temporairement interrompu si le taux de PNN est <1000/µl ou si le nombre de plaquettes est
<50'000/µl. Le G-CSF (ou le GM-CSF) peut être administré en traitement associé, si les PNN chutent en dessous de 1000/µl.
En traitement associant Caelyx et le bortézomib, les recommandations posologiques du tableau 1 s'appliquent en cas d'EPP et de mucite; voir le tableau 3 pour les autres effets indésirables.
Tableau 3: Traitement d'association avec Caelyx et le bortézomib - Patients atteints de myélome multiple

* Pour de plus amples informations sur la posologie et l'ajustement des doses du bortézomib: voir l'information professionnelle du bortézomib.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une fonction hépatique limitée, la posologie de Caelyx devra être réduite comme suit: si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 3,0 mg/dl en début de traitement, la première dose sera réduite de 25%. Si le taux de bilirubine est >3,0 mg/dl, la première dose sera réduite de 50%. Si le patient supporte la première dose sans que l'on observe une augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, on pourra passer à la dose immédiatement supérieure pour le 2e cycle, c'est-à-dire que si la première dose avait été réduite de 25%, elle passera à la dose totale normale lors du 2e cycle; si la première dose avait été réduite de 50%, elle sera augmentée à 75% de la dose totale lors du 2e cycle. Si ces doses sont bien tolérées, on peut administrer la dose totale normale lors des cycles suivants.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Caelyx doit être administré avec prudence aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Patients splénectomisés
Le traitement par Caelyx est déconseillé chez les patients splénectomisés en raison du manque d'expérience.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique spécial n'est recommandé chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Caelyx n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au chlorhydrate de doxorubicine ou à un autre composant de Caelyx. Intolérance à d'autres dérivés de l'anthracycline ou aux anthracènediones.
Toutes les formes de cardiomyopathie décompensée. Infections florides.
Dépression médullaire.
Chez les patients ayant déjà reçu des doses cumulatives maximales d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones.
Grossesse et allaitement.
Caelyx ne doit pas être utilisé pour le traitement d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, susceptible d'être traité efficacement, localement ou par interféron alpha systémique.

Mises en garde et précautions

Risques cardiaques
Les patients, à qui Caelyx est administré, doivent subir un examen clinique cardiaque de routine. Avant le début d'un traitement par Caelyx, puis régulièrement pendant le traitement, un ECG et la détermination de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiographie ou, de préférence, par scan MUGA (Multiple Gated Angiography) doivent être effectués en routine. La fraction d'éjection du ventricule gauche doit être déterminée avant chaque nouvelle administration de Caelyx, lorsque la dose cumulative d'anthracycline excède 600 mg/m² (Caelyx) chez des patients n'ayant pas été précédemment traités par des anthracyclines. Chez des patients ayant déjà reçu des anthracyclines ou des anthracènediones, la FEVG doit être mesurée avant toute administration supplémentaire de Caelyx dépassant une dose cumulative d'anthracycline de 450 mg/m² (doxorubicine, épirubicine).
Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-à-dire lorsque la fraction d'éjection du ventricule gauche a sensiblement diminué par rapport à la valeur initiale précédant le traitement et/ou que la fraction d'éjection du ventricule gauche est inférieure au taux ayant une valeur pronostique (par ex.
<45%), il convient d'envisager une biopsie de l'endomyocarde. Il faut alors soigneusement mettre en balance le bénéfice de la poursuite du traitement avec le risque d'atteinte cardiaque irréversible.
Les tests et procédures mentionnés, destinés à surveiller la fonction cardiaque au cours d'un traitement par anthracyclines, sont à mettre en œuvre dans l'ordre suivant: surveillance par ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie de l'endomyocarde. Si l'un de ces tests révèle une éventuelle anomalie cardiaque, le bénéfice de la poursuite du traitement doit être soigneusement mis en balance avec le risque d'une atteinte cardiaque.
Des modifications passagères sur l'ECG, comme un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment ST et des arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications impératives de l'arrêt du traitement par Caelyx. La réduction du complexe QRS est considérée comme un marqueur sensible de la toxicité cardiaque.
Une insuffisance cardiaque congestive secondaire à une cardiomyopathie peut survenir brusquement sans modifications préalables de l'ECG et peut aussi se manifester encore plusieurs semaines après la fin du traitement.
Les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires ne doivent recevoir Caelyx que si les bénéfices dépassent le risque encouru.
La prudence est de mise lors de l'administration de Caelyx à des patients présentant une fonction cardiaque limitée.
En calculant la dose totale de chlorhydrate de doxorubicine, il faut aussi tenir compte de tout traitement antérieur ou adjuvant par des substances apparentées, telles que la daunorubicine (voir «Contre- indications» et début du paragraphe «Risques cardiaques»), ou par d'autres composés cardiotoxiques, tels que le 5-fluorouracile.
Myélosuppression
Les symptômes d'une myélosuppression tels qu'anémie, thrombocytopénie, leucopénie et, rarement, neutropénie fébrile ont été observés chez des patients traités par Caelyx.
Des contrôles périodiques fréquents de l'hémogramme doivent donc être effectués pendant le traitement par Caelyx et ce, au moins avant chaque administration d'une dose de Caelyx. La posologie doit être ajustée conformément aux indications du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi».
De nombreux patients traités par Caelyx présentent déjà une hématopoïèse perturbée en raison de leur maladie à VIH, d'administrations médicamenteuses ou de métastases osseuses.
Contrairement à l'expérience faite chez les femmes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien, la myélosuppression observée chez les patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA semble être un effet indésirable dose-limitant.
Patients atteints de métastases hépatiques
Chez les patients présentant des métastases hépatiques et une augmentation simultanée de la bilirubine et des enzymes hépatiques (jusqu'à 4 fois la limite supérieure normale), il convient de contrôler la fonction hépatique avant toute administration de Caelyx par des analyses biologiques habituelles, comme le dosage des ALAT/ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions graves, parfois potentiellement mortelles, liées à la perfusion, peuvent se produire quelques minutes après le début de la perfusion de Caelyx. Celles-ci se caractérisent par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes, tels que réactions au site d'injection, éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème facial, sensation d'oppression thoracique ou de gorge serrée, pharyngite, dyspnée, douleurs dans la poitrine, asthme, vasodilatation, bouffées de chaleur, sudations profuses, hypotension, hypertension, tachycardie, céphalées, fièvre, frissons et/ou douleurs dorsales. Des convulsions ont également été observées dans de très rares cas. Une interruption transitoire de la
perfusion entraîne, en général, la disparition de ces symptômes sans qu'un quelconque traitement soit nécessaire. Les médicaments nécessaires au traitement des symptômes (p.ex. antihistaminiques, corticostéroïdes et adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu'un équipement d'urgence, doivent toujours être à portée de main. Chez la plupart des patients, la perfusion pourra être reprise à vitesse réduite (pas plus de 1 mg/min) sitôt que tous les symptômes auront définitivement disparu. Pour limiter au minimum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion devra être administrée conformément aux instructions du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi». Il est très rare que des réactions liées à la perfusion surviennent après le premier cycle de traitement.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals (voir rubrique 4.8). En cas d’aggravation des symptômes respiratoires comme une dyspnée, une toux sèche et de la fièvre, il convient d’interrompre immédiatement Caelyx pegylated liposomal et d’examiner rapidement le patient. Si la PID est confirmée, Caelyx pegylated liposomal doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
Patientes atteintes d'un carcinome mammaire et ovarien
L'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été l'effet indésirable le plus fréquemment documenté dans les études cliniques sur les carcinomes mammaires et ovariens. L'incidence totale des cas d'EPP annoncés était de 46,9%, une manifestation sévère (degré III) a été rapportée dans 19% des cas. La fréquence des cas potentiellement mortels documentés (degré IV) est <1%. Pour 3,7% à 7,0% des patientes, l'EPP a exigé l'arrêt définitif du traitement. L'EPP se caractérise par des éruptions cutanées douloureuses accompagnées de rougeurs en forme de taches. Lorsque des patientes présentent cette caractéristique, celle-ci est observée en règle générale après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration intervient en général au bout d'une à deux semaines avec ou sans corticothérapie; dans certains cas, quatre semaines ou davantage peuvent s'écouler jusqu'à disparition complète de la caractéristique. Pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, on a utilisé la pyridoxine à des doses de 50–150 mg par jour. Les autres mesures de prévention et de traitement de l'EPP que l'on peut prendre sont les suivantes: maintenir les mains et les pieds au frais à l'aide d'eau froide (bandages, bains ou natation), éviter la chaleur excessive et l'eau chaude, ne pas couvrir les mains et les pieds (ne porter ni gants, ni chaussettes, ni chaussures étroites). Le risque de l'intensité de l'EPP semble avant tout dépendre de la dose et des délais d'administration de Caelyx; elle peut être réduite en prolongeant l'intervalle entre les doses de 1 à 2 semaines ou en réduisant la posologie de Caelyx (voir
«Posologie/Mode d'emploi», tableau 1). Chez certains patients, cette réaction peut être sévère et invalidante, les gêner au point de nécessiter l'interruption du traitement.
Néoplasies orales secondaires
Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par Caelyx (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de Caelyx supérieure à 720 mg/m2. Ces cas ont été diagnostiqués soit pendant le traitement par Caelyx soit jusqu'à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés régulièrement à la recherche de la présence d'ulcérations buccales ou d'éventuels troubles oraux qui pourraient être des signes d'un carcinome oral secondaire.
Sarcome de Kaposi
L'expérience concernant le traitement de seconde intention du sarcome de Kaposi associé au SIDA est limitée.
Diabétiques
Il faut tenir compte du fait que chaque flacon de Caelyx contient du saccharose (94 mg/ml) et que Caelyx s'administre sous forme diluée dans une solution de glucose à 5%.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée pour Caelyx. Il y a cependant lieu d'être très prudent lors de l'utilisation simultanée de substances présentant des interactions connues avec la forme conventionnelle du chlorhydrate de doxorubicine.
À l'instar des autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine, Caelyx peut potentialiser la toxicité d'autres traitements cytostatiques. Il n'a pas été observé de toxicité supplémentaire chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien ou mammaire recevant simultanément du cyclophosphamide ou des taxanes. Chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA recevant une préparation conventionnelle de chlorhydrate de doxorubicine, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité de la 6- mercaptopurine ont été observées. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres substances cytotoxiques, en particulier de médicaments myélotoxiques.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel génotoxique du chlorhydrate de doxorubicine (voir rubrique 5.3), les femmes en
âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant leur traitement par
Caelyx pegylated liposomal et pendant les 8 mois suivant la fin du traitement.
Il est conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas concevoir
d’enfant pendant le traitement par Caelyx pegylated liposomal et pendant les 6 mois suivant la fin du
traitement.
Grossesse
Caelyx est embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique et abortif chez le lapin. Chez le rat et le chien, Caelyx provoque une atrophie testiculaire après administration de doses multiples. Des troubles de la spermatogenèse ont été observés chez l'homme et l'animal avec les préparations conventionnelles de doxorubicine.
On ne dispose d'aucune expérience avec Caelyx chez la femme enceinte. Caelyx est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si Caelyx passe dans le lait maternel. Étant donné la possibilité de graves effets secondaires de Caelyx chez les enfants nourris au sein, les femmes ne devront pas allaiter pendant le traitement par Caelyx.
Les femmes infectées par le VIH doivent absolument s'abstenir d'allaiter afin d'éviter une transmission du VIH à l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Caelyx peut provoquer des effets indésirables, tels qu'une somnolence, des vertiges, des nausées et des vomissements. Les patients présentant de tels effets indésirables doivent éviter de conduire et d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (50 mg/m² toutes les 4 semaines) sont: une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite, une mucite et des nausées. Une myélosuppression (le plus souvent, une leucopénie) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans le cadre du programme de traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA (20 mg/m² toutes les 2 semaines).
Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients atteints de myélome multiple et traités par une association de Caelyx (30 mg/m²) et de bortézomib ont été des nausées (40%), une diarrhée (35%), une neutropénie (33%), une thrombocytopénie (29%), des vomissements (28%), une fatigue (27%) et une constipation (22%). Une érythrodysesthésie palmo-plantaire est survenue chez 16% des patients atteints de myélome multiple. À l'exception de l'EPP, ces effets indésirables sont apparus plus fréquemment lors d'un traitement associé que lors d'une monothérapie.
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration de bortézomib et de Caelyx le jour 4 peut être retardée jusqu'à 48 heures, si cela s'avère médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d'au moins 72 heures.
Les autres effets indésirables importants sont les réactions liées à la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables répertoriés par classes d'organes, survenus dans des études menées chez des patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (Caelyx en monothérapie), d'un sarcome de Kaposi (Caelyx en monothérapie) associé à un SIDA ou chez des patients atteints de myélome multiple (traitement d'association de Caelyx + bortézomib) ou pendant la surveillance post-commercialisation:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Fréquents: Pharyngite, infections, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, zona, herpès simplex, pneumonie.
Occasionnels: Infection des voies respiratoires inférieures, infections cutanées, mycoses, infections urinaires, folliculite, rhinopharyngite, septicémie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Très rares: carcinome oral secondaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Neutropénie (25,6%, degré III/IV: 14,2%), anémie (21,6%, degré III/IV: 5,1%),
leucopénie (18,4%, degré III/IV: 5,7%), thrombocytopénie (13,9%, degré III/IV: 7,1%).
Fréquents: Neutropénie fébrile, thrombocytémie.
Occasionnels: Lymphopénie, anémie hypochrome.
Affections du système immunitaire
Fréquents: Réaction liée à la perfusion (9%), réaction allergique.
Occasionnels: Anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Anorexie (13,0%, degré III/IV: 0,9%).
Fréquents: Déshydratation, diminution de l'appétit, perte de poids, hypokaliémie.
Occasionnels: Hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypocalcémie, cachexie.
Affections psychiatriques
Fréquents: Anxiété, trouble du sommeil, dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées, paresthésie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, vertiges, dysgueusie.
Occasionnels: Trouble de la marche, léthargie, hypoesthésie, dysesthésie, syncope.
Affections oculaires Fréquents: Conjonctivite.
Occasionnels: Augmentation du larmoiement, irritation, sécheresse ou douleurs oculaires, troubles visuels.
Affections cardiaques
Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection (en cas de myélome multiple).
Occasionnels: Arythmies ventriculaires, diminution de la fraction d'éjection (en cas de cancer du sein, de cancer de l'ovaire et de syndrome de Kaposi associé à un SIDA), palpitations, insuffisance cardiaque, cardiotoxicité, arrêt cardiaque, bloc de branche droit.
Rares: Bloc atrio-ventriculaire, cyanose, troubles de la conduction.
Affections vasculaires
Fréquents: Vasodilatation, hypotension, hypotension orthostatique, flush.
Occasionnels: Hypertension, thrombophlébite, thrombose veineuse (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
Rares: embolie pulmonaire (voir paragraphe «Tous les patients» cidessous).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents: Dyspnée, toux.
Affections gastrointestinales
Très fréquents: Nausées (38,5%, degré III/IV: 3,3%), stomatite (28,1%, degré III/IV: 5,5%),
vomissements (24,3% degré III/IV: 3,7%), diarrhée (17,4%, degré III/IV: 3,0%), constipation (14,4%
degré III/IV: 0,7%).
Fréquents: Douleurs abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, dysphagie, ulcérations buccales, sécheresse de la bouche, modification du goût, oesophagite, gastrite, épistaxis, mucite.
Occasionnels: Flatulence, douleurs buccales, gingivite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation des ASAT.
Occasionnels: Augmentation de la bilirubine totale, augmentation des ALAT.
Affections de la peau et du tissu souscutané
Très fréquents: EPP (érythrodysesthésie palmo-plantaire, syndrome pied-main, 37,7%, degré III: 19%, degré IV: <1%), éruption cutanée (17,3%, degré III/IV: 2,4%), affections des muqueuses (seulement les patientes atteintes d'un cancer ovarien, 14,5%, degré III/IV: 3,1%), alopécie (13,4%, degré III/IV: 0,6%). Fréquents: Sécheresse cutanée, colorations de la peau, pigmentation anormale, érythème, prurit, éruption vésiculobulleuse, éruption maculopapuleuse, dermatite, dermatite exfoliative, troubles cutanés, altérations des ongles, desquamation cutanée.
Occasionnels: Sudations, acné, urticaire, ecchymoses, ulcère cutané, exanthème.
Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, kératose lichénoïde (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Douleurs dorsales, myalgies, douleurs squelettiques, arthralgies, douleurs thoraciques, spasmes musculaires.
Occasionnels: Douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Augmentation de la créatininémie, dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Douleurs dans les seins, vaginite, érythème scrotal.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Asthénie (23,3%, degré III/IV: 4,9%), fatigue (13,2%, degré III/IV: 1,6%), fièvre (11,6%,
degré III/IV: 0,5%).
Fréquents: altérations des muqueuses, douleurs, frissons, malaise, œdèmes périphériques, affection pseudo-grippale, hyperthermie, déshydratation.
Effets indésirables répertoriés selon les classes d'organes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, qui n'ont pas été observés lors des autres indications:
Affections psychiatriques Fréquents: Confusion.
Affections oculaires Fréquents: Rétinite. Affections gastro-intestinales
Fréquents: Glossite.
Les infections opportunistes le plus fréquemment observées dans des études cliniques ont été la candidose, les infections à cytomégalovirus, l'herpès simplex, les pneumonies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium.
Certaines modifications de la formule sanguine ont été plus fréquentes chez des patients atteints d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA que dans les autres indications: leucopénie (61,2%), anémie (55,4%), neutropénie (48,9%) et thrombocytopénie (fréquent).
Tous les patients
Les patients cancéreux présentent un risque accru de thromboembolies. Des cas occasionnels de thrombophlébite et de thrombose veineuse ainsi que de rares cas d'embolie pulmonaire sont observés chez les patients traités par Caelyx.
Dans le cadre des études cliniques menées avec Caelyx, des cas de récidive de radiodermite ont été occasionnellement rapportés lors de l'utilisation de Caelyx.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Depuis la mise sur le marché de Caelyx, des manifestations cutanées sévères, y compris l'érythème multiforme, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la kératose lichénoïde, ont très rarement été rapportées.
Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par Caelyx (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de Caelyx supérieure à 720 mg/m2.
Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals; la fréquence est inconnue.
Leucémie myéloïde aiguë secondaire et syndrome myélodysplasique
Tout comme avec d'autres agents antinéoplasiques altérant l'ADN, de rares cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients sous traitement combiné par la doxorubicine. Par conséquent, toute patiente ou tout patient traité(e) par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Un surdosage aigu de Caelyx aggrave les effets toxiques tels que mucite, leucopénie et thrombopénie.
Traitement
Le traitement d'un surdosage aigu chez un patient gravement myélodéprimé nécessite une hospitalisation, l'administration d'antibiotiques, des transfusions de thrombocytes et de granulocytes et un traitement symptomatique de la mucite.

Propriétés/Effets

Code ATC L01DB01
Mécanisme d'action
Le chlorhydrate de doxorubicine, principe actif de Caelyx, est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines, isolé à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. L'effet cytotoxique résulte du fait que la doxorubicine, en s'intercalant dans l'ADN, inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la topoisomérase II et donc aussi la synthèse protéique cellulaire.
Pharmacodynamique
Caelyx est une dispersion liposomale aqueuse rouge de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomes contenant la doxorubicine sont pégylés, c'est-à-dire que des chaînes de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG) sont fixées sur leur surface. Ces chaînes forment une couche hydrophile, dont on suppose qu'elle protège les liposomes d'une phagocytose par les macrophages, leur permettant ainsi une plus
longue persistance dans la circulation sanguine. En même temps, ces liposomes pégylés sont suffisamment petits (environ 100 nm) pour pénétrer intacts à travers les vaisseaux sanguins défectueux des tumeurs et s'accumuler dans les tissus tumoraux. Le chlorhydrate de doxorubicine reste encapsulé dans les liposomes aussi longtemps que ceux-ci circulent dans le sang et n'est libéré qu'après la pénétration des liposomes dans les tissus.
Efficacité clinique
Carcinome mammaire métastatique
Une étude randomisée de phase III comparant Caelyx au chlorhydrate de doxorubicine chez 509 patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique a prouvé l'équivalence thérapeutique des deux traitements. La durée médiane de survie sans progression était de 6,9 versus 7,8 mois. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,00 (intervalle de confiance à 95%: 0,82–1,22). La durée médiane de survie totale était de 21 versus 22 mois et le taux de réponse de 33% versus 38%.
Dans cette étude, des effets indésirables cardiaques (définis comme la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 20 points pour une valeur initiale normale ou de 10 points pour une valeur initiale pathologique) ont été observés chez 10/254 patientes sous Caelyx (50 mg/m² toutes les 4 semaines) et 48/255 patientes sous doxorubicine (60 mg/m² toutes les 3 semaines).
Aucune des 10 patientes traitées par Caelyx n'a développé de signes d'insuffisance cardiaque congestive, tandis que 10 des 48 patientes traitées par la doxorubicine ont présenté de tels symptômes. Le risque de développer un événement cardiaque en fonction de la dose cumulative d'anthracycline était significativement plus faible sous traitement par Caelyx que sous doxorubicine
(HR [doxorubicine/Caelyx] = 3,16, p <0,001). On n'a pas enregistré d'augmentation du risque de toxicité cardiaque sous Caelyx pour des doses cumulatives d'anthracycline de 450 mg/m² à 600 mg/m². Une progression vers une insuffisance cardiaque sous Caelyx a été observée chez 2 patientes, dont l'une avait des antécédents cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patientes traitées par une dose de 50 mg/m²/cycle, chez lesquelles la dose cumulative d'anthracycline pouvait aller jusqu'à 1532 mg/m², ont présenté une faible incidence de dysfonction cardiaque cliniquement significative. La dose cumulative d'anthracycline était >400 mg/m² chez 88 des 418 patientes, chez lesquelles la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée. Parmi ces 88 patientes, seules 13 (15%) présentaient au moins une modification cliniquement significative de la FEVG (valeur de la FEVG inférieure à 45%, ou diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur initiale). Chez une patiente (dose cumulative d'anthracycline de 944 mg/m²), le traitement d'étude a été interrompu en raison de symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive.
Chez 8 patientes souffrant d'une tumeur solide, auxquelles on avait administré des doses cumulatives d'anthracycline (Caelyx) de 509 mg/m² à 1680 mg/m², la biopsie de l'endomyocarde a montré des scores de cardiotoxicité de degré 0 à 1,5 selon Billingham. Ces scores d'évaluation indiquent une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité légère.
Caelyx a été comparé à la vinorelbine et à l'association mitomycine C + vinblastine dans une étude de phase III menée chez 301 patientes atteintes d'un carcinome mammaire avancé et n'ayant pas répondu à un schéma thérapeutique à base de taxol. La durée de survie sans progression était équivalente pour les deux traitements, soit 2,86 mois versus 2,53 mois, respectivement pour Caelyx et le principe actif de comparaison. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,26 (intervalle de confiance à 95%: 0,98–1,62, p= 0,11).
Carcinome ovarien au stade avancé
Caelyx a été comparé au topotécan dans une étude de phase III menée chez 474 patientes atteintes d'un carcinome ovarien et n'ayant pas répondu à un traitement de première intention à base de platine. Pour les patientes évaluables, Caelyx s'est avéré supérieur au topotécan concernant le temps écoulé jusqu'à une progression, qui constituait le critère de jugement primaire (quotient de progression: 1,262, intervalle de confiance à 90%: 1,062–1,500, p= 0,026). Pour la population ITT complète, le taux de survie totale sous Caelyx a été au moins équivalent à celui observé pour le topotécan, avec un quotient de survie totale de 1,121 (intervalle de confiance à 90%: 0,920–1,367, p= 0,34) en faveur de Caelyx.
Pour les sous-groupes de la population ITT répondant au platine, définis dans le protocole de l'étude, Caelyx a été significativement supérieur concernant le temps écoulé jusqu'à une progression et le taux de survie totale (quotient de progression: 1,349, p= 0,037, intervalle de confiance à 90%: 1,065–1,709, en moyenne 202 et 163 jours; quotient de survie totale: 1,720, intervalle de confiance à 90%: 1,222– 2,422, p <0,01, en moyenne 756 et 498 jours).
Bien que les douleurs consécutives à une érythrodysesthésie palmo-plantaire aient été plus fréquentes chez les patients traités par Caelyx, celles-ci ont rarement entraîné un arrêt prématuré de la thérapie. Dans l'analyse de survie, Caelyx était toujours respectivement supérieur au topotécan en ce qui concerne les paramètres de qualité de vie, tels que la toxicité et la progression.
Myélome multiple
Le traitement combiné par Caelyx et le bortézomib a été comparé au bortézomib en monothérapie dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles, menée chez 646 patients atteints d'un myélome multiple ayant présenté une progression après un traitement préalable. La durée médiane jusqu'à la progression (time to progression, TTP) a été de 6,5 mois pour les patients recevant le bortézomib en monothérapie et de 9,3 mois pour les patients traités par l'association Caelyx plus bortézomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
Le taux de réponse a été de 43 vs. 48%, pour une réponse complète (complete response, CR) de 3% vs. 5%. La durée médiane de survie totale n'a pas encore pu être déterminée à ce jour (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Caelyx se différencie considérablement de la pharmacocinétique des préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. À faibles doses (10 mg/m²–20 mg/m²), Caelyx présente une cinétique linéaire, puis une cinétique non linéaire à 'des doses allant jusqu'à
60 mg/m². Absorption Non pertinent. Distribution
Caelyx reste essentiellement confiné dans le volume vasculaire; le volume de distribution central moyen est de 1,93 l/m² (fourchette: 0,96–3,85 l/m²), ce qui correspond au volume plasmatique. En revanche, la doxorubicine conventionnelle présente une distribution tissulaire marquée (volume de distribution: 700–1100 l/m²). À doses comparables, les concentrations plasmatiques et les valeurs de l'AUC sont nettement plus élevées pour Caelyx que pour les préparations de doxorubicine conventionnelles. 90 à 95% de la doxorubicine mesurée dans le sang se trouvent en fait encapsulées dans des liposomes.
Métabolisme
En ce qui concerne le métabolisme, Caelyx ne se différencie pas des préparations conventionnelles de doxorubicine: la doxorubicine est partiellement métabolisée. Son principal métabolite actif est le doxorubicinol (adriamycinol = 13-OH-doxorubicine). Le métabolisme est aussi bien hépatique qu'extra- hépatique par une aldocétoréductase dépendante du NADPH.
Élimination
Comme pour la doxorubicine conventionnelle, l'élimination est essentiellement biliaire et fécale, sous forme inchangée et de métabolites (doxorubicinol). La clairance de Caelyx, dépendante du système vecteur liposomal, est de 0,030 l/h/m² (fourchette: 0,008–0,152 l/h/m²) et la demi-vie est de 73,9 h (fourchette: 24–231 h). En comparaison, l'élimination de la doxorubicine conventionnelle est rapide (clearance: 24 à 73 l/h/m²).
Cinétique pour certains groupes de patients Troubles de la fonction hépatique
On dispose seulement de données limitées pour les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de Caelyx, évaluée chez un petit nombre de patients ayant une bilirubine totale élevée (jusqu'à 4 mg/dl), ne se différenciait pas de celle des patients dont la bilirubine totale est normale.
Troubles de la fonction rénale
Des analyses portant sur différents groupes de patients confirment que la pharmacocinétique de Caelyx n'est pas influencée par des modifications de la fonction rénale dans la fourchette étudiée (clairance de la créatinine estimée: 30 à 156 ml/min). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Patients âgés
L'âge (groupes d'âges étudiés: 21 à 75 ans) n'entraîne pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de Caelyx.
Enfants et adolescents
On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.

Données précliniques

Mutagénicité
Aucune étude n'a été réalisée avec Caelyx. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être mutagène. Les liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, ne sont ni mutagènes, ni génotoxiques.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée avec Caelyx. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être cancérigène.
Toxicité sur la reproduction
Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, Caelyx a provoqué une atrophie ovarienne et testiculaire faible à modérée chez la souris. Chez le rat, après administration répétée de doses
≥0,25 mg/kg/jour, une diminution du poids des testicules et une hypospermie ont été constatées. Chez le chien, après administration répétée de doses de 1 mg/kg/jour, une dégénérescence diffuse des tubes séminifères et une diminution prononcée de la spermatogenèse ont été observées.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité) Néphrotoxicité
Une étude chez le singe a montré que l'administration d'une dose intraveineuse unique de Caelyx, plus de deux fois supérieure à la dose clinique, induisait une toxicité rénale. Chez le rat et le lapin, une toxicité rénale a même été observée avec des doses uniques plus faibles de chlorhydrate de doxorubicine.
Toxicité dermatologique
Dans des études de toxicité avec administration répétée de Caelyx chez le rat et le chien, des lésions cutanées inflammatoires et des ulcérations sévères ont été observées pour des doses cliniquement significatives. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la gravité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en allongeant l'intervalle entre les doses. Des lésions cutanées semblables à celles connues sous le nom d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des patients traités par des perfusions intraveineuses continues (voir paragraphe «Effets indésirables»).
Réaction anaphylactoïde
Dans des études de toxicité avec administration répétée chez le chien, une réaction aiguë, caractérisée par une chute de la tension artérielle, une pâleur des muqueuses, une sialorrhée, des vomissements, des périodes d'hyperactivité suivies de périodes d'hypoactivité et une léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, comme placebo. Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez des chiens traités par Caelyx et la doxorubicine standard. L'intensité de la réaction hypotensive a été réduite par un traitement antihistaminique préalable. Cette réaction n'a cependant pas menacé le pronostic vital des chiens, qui se sont rapidement rétablis après l'arrêt du traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités
Caelyx ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Caelyx est incompatible avec l'alcool benzylique qui peut provoquer une précipitation.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Caelyx ne contient pas d'agent conservateur. Les conditions d'asepsie doivent absolument être respectées. Utiliser immédiatement le concentré pour perfusion après ouverture du flacon et jeter les éventuels restes conformément aux dispositions en vigueur.
La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion (voir ci-dessous, «Remarques concernant la manipulation») est assurée pendant 24 heures à température ambiante (15–25°C). D'un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur (2–8°C) pendant au maximum 24 heures.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les flacons présentant des signes de précipitation ou contenant d'autres particules ne doivent pas être utilisés.
Préparation et administration de la solution pour perfusion
Caelyx ne doit pas être administré en bolus i.v., par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ou sous forme de concentré pour perfusion non diluée.
Avant l'administration, diluer le concentré pour perfusion de Caelyx avec une solution de glucose à 5%: 250 ml pour des doses <90 mg et 500 ml pour des doses ≥90 mg.
Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse (durée: voir «Posologie/Mode d'emploi»,
«Instructions générales pour le dosage»). Ne pas utiliser de filtre en ligne.
Il est recommandé de brancher la perfusion de Caelyx en Y sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5% pour obtenir une plus grande dilution et minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut aussi se faire par une veine périphérique. Caelyx doit être considéré comme un produit irritant local, bien qu'une nécrose locale après extravasation n'ait été que très rarement observée. En cas d'apparition d'un quelconque symptôme d'extravasation (p.ex. sensation de brûlures, érythème), interrompre immédiatement la perfusion et la recommencer dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut s'avérer utile pour atténuer la réaction locale.
Le cathéter veineux et la tubulure doivent être rincés entre l'administration de 2 médicaments avec une solution de glucose à 5% pour perfusion.
Manipulation de cytostatiques
La solution de Caelyx doit être manipulée avec prudence. Il est nécessaire de porter des gants. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la reconstitution de la perfusion et de l'élimination des solutions de Caelyx.

Numéro d’autorisation

54273 (Swissmedic).

Présentation

Caelyx conc perf 20 mg flacamp. 10 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, Opfikon

Mise à jour de l’information

Octobre 2023