Composition

Principes actifs
Norfloxacinum.
Excipients
Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour les infections non compliquées, Norflocin-Mepha 400 doit être utilisé uniquement si d'autres antibiotiques recommandés normalement pour le traitement initial des infections concernées sont considérés comme inadéquats ou s'ils se sont avérés inefficaces (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
·Cystite aiguë compliquée et non compliquée
·Gonococcies urétrales et cervicales dues à Neisseria gonorrhoeae, seulement si la présence de Neisseria gonorrhoeae résistant à la norfloxacine peut être exclue. Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine (mise à jour de 2009) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets).
Il n'est pas recommandé d'utiliser Norflocin-Mepha 400 pour le traitement de la pyélonéphrite aiguë ou chronique.
·Gastro-entérites bactériennes aiguës à germes sensibles;
Pour la prophylaxie de:
Septicémie en cas de granulopénie marquée (définie lors d'études cliniques sur la base d'une concentration de ≤100 granulocytes par mm³ pendant une semaine ou plus); la norfloxacine inhibe chez les patients, neutropéniques la flore intestinale aérobie endogène pouvant induire une septicémie (par exemple chez le leucémique traité par chimiothérapie).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
Norflocin-Mepha 400 doit être utilisé en traitement prophylactique uniquement si d'autres antibiotiques recommandés normalement pour la prophylaxie sont considérés comme inadéquats (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Traitement
La sensibilité à la norfloxacine du germe en cause devrait être testée. Le traitement peut être néanmoins mis en oeuvre avant l'obtention des résultats de ces tests.
Dans les infections des voies urinaires, la posologie usuelle chez l'adulte est de 400 mg de Norflocin-Mepha 400 2×/jour, à prendre 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Un traitement de 3 jours s'est avéré efficace dans la cystite aiguë non compliquée chez la femme.
Dans les infections urinaires chroniques récidivantes, administrer Norflocin-Mepha 400 à raison de 400 mg 2×/jour pendant une période allant jusqu'à 12 semaines. Si un résultat bactériologique favorable est observé au cours des 4 premières semaines, la posologie de Norflocin-Mepha 400 peut être réduite à 400 mg/jour.
La posologie usuelle dans la gastro-entérite bactérienne aiguë est de 400 mg de Norflocin-Mepha 400 2×/jour pendant 5 jours.
Dans l'urétrite gonococcique aiguë, l'ano-rectite et la cervicite, administrer 800 mg de Norflocin-Mepha 400 en une seule prise.
Cette posologie peut toutefois se révéler insuffisante pour éliminer une infection concomitante à Chlamydia ou à Mycoplasma, ou pour traiter une urétrite postgonococcique.
Prophylaxie
En cas de neutropénie sévère, la posologie recommandée pour prévenir une septicémie est de 400 mg de Norflocin-Mepha 400 trois fois par jour tant que persiste la neutropénie. Toutefois, on ne dispose encore d'aucune information permettant de conseiller la poursuite du traitement pendant plus de 8 semaines.
Instructions posologiques particulières
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Des études menées chez des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² et ne relevant pas de l'hémodialyse ont établi que la demi-vie plasmatique de la norfloxacine était de l'ordre de 8 heures. Des études cliniques n'ont pas pu mettre en évidence de différence entre la demi-vie de la norfloxacine en cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m² et la demi-vie déterminée en cas de clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min/1,73 m². Il est donc recommandé chez ces patients d'administrer 1 Lactab à 400 mg par jour. A cette posologie, la concentration de la norfloxacine obtenue dans les principaux tissus ou liquides de l'organisme dépasse la CMI de la majorité des germes sensibles au principe actif.
On ne dispose pas d'informations suffisantes pour le traitement des sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m².
L'expérience est également insuffisante pour recommander une posologie dans la blennorragie en cas de clairance de la créatinine de 30 ml/min/1,73 m² ou moins.
Les possibilités d'emploi dans la fièvre thyphoïde en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² ne sont pas documentées.
Mode d'administration
Norflocin-Mepha 400 devrait être pris avec un verre d'eau au moins une heure avant ou 2 heures après le repas ou la consommation de lait. Si des préparations polyvitaminiques ou d'autres préparations contenant du calcium, du fer et/ou du zinc, des antiacides avec de l'hydroxyde de magnésium et/ou d'aluminium ou du sucrafalte ainsi que la didanosine (Videx) sont pris en même temps, il faudrait respecter un délai de 2 heures au moins avant ou après la prise de Norflocin-Mepha 400 (voir également sous «Interactions»). Si nécessaire, Norflocin-Mepha 400 Lactab peut être fractionné en deux pièces (rainure de fractionnement); celles-ci peuvent être avalées l'une après l'autre. Le partage du Lactab en deux pièces n'est cependant pas destiné à diviser la dose de moitié.

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament ou aux quinolones antibactériennes chimiquement apparentées.
Norflocin-Mepha 400 est contre-indiqué en cas d'anurie.
La norfloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de tendinite ou de rupture tendineuse liées à un traitement par les fluoroquinolones.
Enfant
Ne pas utiliser Norflocin-Mepha 400 chez l'enfant de moins de 18 ans; en effet, l'expérimentation animale a mis en évidence un risque potentiel de lésions des cartilages articulaires en période de croissance. La sécurité d'emploi et l'efficacité de la norfloxacine chez l'enfant ne sont pas établies.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la norfloxacine doit être évitée chez les patients ayant déjà présenté par le passé des effets indésirables graves lors de l'utilisation de médicaments contenant des quinolones ou des fluoroquinolones (voir rubrique « Effets indésirables). Le traitement de ces patients par la norfloxacine ne doit être entrepris que s'il n'existe aucune autre option thérapeutique et qu'une analyse approfondie du rapport bénéfice/risque a été effectuée (voir rubrique «Contre-indications»).
Les fluoroquinolones, y compris Norflocin-Mepha 400, peuvent provoquer des effets indésirables graves potentiellement irréversibles, touchant différents systèmes d'organes, et susceptibles de se manifester chez le même patient. Les effets indésirables observés fréquemment comprennent tendinite et rupture tendineuse, arthralgies et effets sur le système nerveux central et périphérique. Les symptômes peuvent survenir quelques heures après la prise de Norflocin-Mepha 400. Ces effets indésirables peuvent affecter des patients de toute classe d'âge de même que des patients sans facteurs de risque.
Dès l'apparition des premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave, la prise de Norflocin-Mepha 400 doit être stoppée immédiatement. Il convient de renoncer à l'utilisation de Norflocin-Mepha 400 chez les patients ayant déjà eu des effets indésirables graves lors de traitement par les fluoroquinolones.
Anévrisme aortique et dissection aortique et régurgitation/insuffisance valvulaire
Les études épidémiologiques ont fait état d'une augmentation du risque d'anévrisme aortique et de dissection aortique, en particulier chez les personnes âgées, et de régurgitation de la valve aortique et mitrale après la prise de fluoroquinolones.
Des cas d'anévrisme aortique et de dissection aortique, parfois compliqués par une rupture (y compris des cas mortels), et de régurgitation/insuffisance d'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique «Effets indésirables»).
Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale ou de cardiopathie valvulaire congénitale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou de cardiopathie valvulaire préexistant, ou présentant d'autres facteurs de risque ou affections prédisposant
·à l'anévrisme aortique et à la dissection aortique ainsi qu'à la régurgitation/insuffisance valvulaire (par exemple, affections du tissu conjonctif telles que le syndrome de Marfan, le syndrome d'Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet, l'hypertension, l'arthrite rhumatoïde) ou, en outre
·à l'anévrisme aortique et une dissection aortique (par exemple, affections vasculaires telles que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes ou l'athérosclérose connue ou le syndrome de Sjögren), ou encore
·à la régurgitation/insuffisance valvulaire (par exemple, endocardite infectieuse).
Le risque d'anévrisme et de dissection de l'aorte, ainsi qu'à sa rupture, peut également être augmenté chez les patients recevant un traitement concomitant avec des corticostéroïdes systémiques.
En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgences médicales.
Les patients doivent consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un nouvel essoufflement, de nouvelles palpitations ou de développement d'un œdème de l'abdomen ou des membres inférieurs.
Système nerveux central
On a signalé chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, un risque accru d'effets indésirables du système nerveux central pouvant se manifester déjà après la première prise; ceux-ci comprennent des convulsions, une hausse de la pression intracrânienne (y compris le syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne), des tremblements et une psychose toxique.
Les fluoroquinolones comme la norfloxacine peuvent provoquer des crises d'épilepsie ou abaisser le seuil épileptogène. Le traitement par Norflocin-Mepha 400 doit être interrompu en cas de crise d'épilepsie. Chez les patients épileptiques et les patients souffrant de troubles préexistants du système nerveux central (par ex. un faible seuil convulsif, des antécédents de convulsions, une diminution de l'irrigation cérébrale, des changements au niveau de la structure cérébrale ou un accident vasculaire cérébral), Norflocin-Mepha 400 ne doit être administré que si ses bénéfices sont manifestement supérieurs aux risques potentiels d'effets secondaires sur le système nerveux central chez ces patients.
Des réactions psychiatriques (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremblements, hallucinations et dépression) sont également possibles dès la première prise de fluoroquinolones telles que la norfloxacine.
Dans de très rares cas, la dépression ou les réactions psychotiques peuvent évoluer vers des idées suicidaires ou des comportements d'automutilation, tels que tentative de suicide (voir rubrique «Effets indésirables»).
Si une de ces réactions survient, il faut cesser l'administration de Norflocin-Mepha 400 et prendre les mesures qui s'imposent.
Norflocin-Mepha 400 doit être administré avec prudence chez les patients psychotiques ou chez les patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.
Tendinite et rupture tendineuse
Une tendinite et une rupture du tendon (en particulier le tendon d'Achille) peuvent survenir de façon bilatérale avec les fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, dès les premières 48 heures de traitement, mais aussi plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture du tendon est majoré chez les patients de plus de 60 ans, les patients ayant un trouble de la fonction rénale, les patients ayant subi une transplantation d'organe et les patients traités simultanément par des corticostéroïdes. De ce fait l'administration concomitante de corticostéroïdes doit être évitée. Chez les patients âgés, la dose journalière doit être adaptée en fonction de la clairance à la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ces patients doivent donc être étroitement surveillés après la prescription de Norflocin-Mepha 400.
Au moindre signe de tendinite, le traitement par Norflocin-Mepha 400 doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié du ou des tendon(s) affecté(s) doit être instauré (par exemple immobilisation).
A l'apparition de signes de tendinopathie, les corticostéroïdes ne doivent pas être administrés.
Chez les patients présentant un défaut latent ou déclaré d'activité de la glucose-6-phosphate-déshydrogénase, traités par des antibiotiques quinoloniques, y compris Norflocin-Mepha 400, de rares cas de réactions hémolytiques ont été rapportés (voir sous «Effets indésirables»).
Dysglycémie
Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés, généralement chez les patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par ex. le glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveiller régulièrement la glycémie.
Les quinolones, y compris la norfloxacine, peuvent renforcer les signes d'une myasthénie grave et provoquer un affaiblissement potentiellement fatal de la musculature respiratoire. La prudence est de mise lors de l'emploi de quinolones, y compris de Norflocin-Mepha 400, chez des patients souffrant de myasthénie grave (voir sous «Effets indésirables»).
Certaines quinolones sont associées à un allongement de l'intervalle QT de l'ECG et à de rares cas d'arythmie. Durant la phase d'observation après commercialisation, de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients ayant pris la norfloxacine. Ces rapports concernaient généralement des patients qui souffraient d'autres affections, et aucun lien avec la norfloxacine n'a pu être démontré. En ce qui concerne les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT, le risque d'arythmie peut être abaissé si l'on renonce à leur emploi lors de troubles de l'équilibre électrolytique (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie), de syndrome du QT long congénital, de maladies cardiaques (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie significative) ou de traitement simultané avec un antiarythmique de la classe IA ou III. L'administration de quinolones chez des patients qui prennent du cisapride, de l'érythromycine, des antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques ou dont l'anamnèse personnelle ou familiale fait état d'un allongement de l'intervalle QT requiert une prudence particulière.
Les personnes âgées ainsi que les femmes présentent un risque accru d'allongement de l'intervalle QT.
Une colite pseudomembraneuse, de faible gravité jusqu'à un degré mettant en jeu le pronostic vital, a été observée sous quasiment tous les traitements antibactériens, y compris la norfloxacine. Chez les patients qui développent une diarrhée après une antibiothérapie, ce diagnostic doit être pris en compte. Des études laissent supposer qu'une toxine produite par Clostridium difficile est la principale cause de colite associée aux antibiotiques. Si le soupçon d'une diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD) existe ou a été confirmé, les antibiotiques inactifs contre C. difficile devraient être arrêtés et un traitement adapté doit être instauré immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) sévères et pouvant occasionnellement mettre en danger la vie du patient, survenant parfois après la première dose, ont été rapportées. Dans ces cas, le traitement par Norflocin-Mepha 400 doit être arrêté immédiatement et une prise en charge médicale s'impose.
Des réactions de photosensibilité ont été signalées chez des sujets soumis à un rayonnement solaire extrême.
Prévenir toute exposition à un rayonnement solaire extrême lors du traitement par Norflocin-Mepha 400. En cas de photosensibilité, interrompre le traitement.
La norfloxacine est éliminé essentiellement par le rein. Les concentrations urinaires de norfloxacine peuvent s'en trouver considérablement affectées en cas d'insuffisance rénale sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Neuropathie périphérique
Chez les patients traités par des fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivomotrices ont été rapportés; ils peuvent être associés à une paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie ou une sensation de faiblesse. De telles neuropathies peuvent se manifester rapidement. Les patients traités par Norflocin-Mepha 400 doivent être avertis d'interrompre le traitement et de consulter leur médecin lors de l'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement ou sensation de faiblesse. Le risque possible de survenue d'une lésion irréversible des nerfs peut ainsi être réduit.
En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement.

Interactions

L'administration simultanée de probénécide n'influence pas la concentration sérique de la norfloxacine, mais elle en réduit l'excrétion urinaire.
Comme pour d'autres acides organiques antibactériens, il a été constaté in vitro un antagonisme entre la norfloxacine et la nitrofurantoïne. Il en a été de même pour le chloramphénicol et la tétracycline.
Il a été démontré in vitro que les quinolones, y compris la norfloxacine, inhibent le CYP 1A2. L'administration simultanée de médicaments métabolisés par le CYP 1A2 (p.ex. caféine, clozapine, olanzapine, ropinirole, tacrine, théophylline, tizanidine) peut provoquer une augmentation des concentrations du substrat, et donc un risque accru de toxicité, lorsque le médicament est administré à des doses normales. Les patients qui prennent l'un de ces médicaments en même temps que la norfloxacine devraient bénéficier d'une surveillance étroite.
Une élévation de la théophylline plasmatique a été observée lors de l'administration simultanée de théophylline et de quinolones. Des effets indésirables dus à la théophylline ont été relevés dans de rares cas lors de l'utilisation concomitante de norfloxacine. Il convient donc de surveiller les taux de théophylline plasmatique et, si nécessaire, d'ajuster en conséquence la posologie de la théophylline.
Une augmentation du taux sérique de ciclosporine a été observée lors de l'utilisation de cet agent chez des sujets traités par la norfloxacine. Si ces deux substances sont utilisées conjointement, il faut donc surveiller le taux sérique de la ciclosporine et en ajuster la posologie de ciclosporine en conséquence.
Comme toute quinolone, Norflocin-Mepha 400 peut potentialiser l'action des anticoagulants oraux, y compris de la warfarine et de ses dérivés ainsi que de la fluindione ou de substances similaires. L'administration simultanée de ces agents et de Norflocin-Mepha 400 nécessite une surveillance étroite du temps de prothrombine ou des autres paramètres de coagulation.
L'emploi simultané de quinolones comme la norfloxacine avec le glibenclamide (un dérivé des sulfonylurées) a entraîné dans de rares cas une hypoglycémie sévère. Il est par conséquent recommandé de surveiller la glycémie lorsque ces médicaments sont administrés en même temps.
Norflocin-Mepha 400 et des préparations polyvitaminiques, à base de calcium, de fer ou de zinc, ainsi que des antiacides ou du sucralfate ne devraient pas être utilisés simultanément; on les administrera avec un écart de 2 heures au minimum pour prévenir une interférence de ces agents avec l'absorption de Norflocin-Mepha 400, dont les concentrations sériques et urinaires pourraient s'en trouver réduites.
La didanosine ne devrait pas être prise en même temps ou en l'espace de deux heures après la prise de Norflocin-Mepha 400; en effet, la didanosine pourrait interférer avec l'absorption et conduire à des taux sériques et urinaires plus bas de norfloxacine.
Comme certaines quinolones, Norflocin-Mepha 400 peut interférer avec le métabolisme de la caféine. Il peut en résulter une diminution de l'excrétion de la caféine et, de ce fait, une prolongation de sa demi-vie, ce qui peut provoquer une accumulation de caféine dans le plasma lorsque des produits contenant de la caféine sont consommés durant la prise de norfloxacine.
L'emploi simultané d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de quinolones, y compris la norfloxacine, peut augmenter le risque de stimulation du SNC et de crises convulsives. C'est pourquoi l'emploi de Norflocin-Mepha 400 chez des patients prenant en même temps des AINS requiert une prudence particulière.
L'expérimentation animale a établi que l'administration concomitante de quinolones et de fenbufène pouvait induire des convulsions. De ce fait, l'administration simultanée de quinolones et de fenbufène devrait être évitée.
On a observé une diminution de la biodisponibilité de l'acide mycophénolique lors de l'administration concomitante de norfloxacine et de métronidazole à des volontaires sains.
La norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus d'entraîner un allongement de l'intervalle QT (par ex. les antiarythmiques des classes IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques).

Grossesse, allaitement

Ne pas utiliser Norflocin-Mepha 400 pendant la grossesse.
L'expérimentation animale portant sur la norfloxacine et certaines substances apparentées a mis en évidence un risque de lésions de cartilages articulaires chez les jeunes en phase de croissance. Des effets indésirables de ce type ne peuvent être exclus chez l'homme.
La norfloxacine a été retrouvée dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.
La présence de norfloxacine dans le lait maternel n'a pas été mise en évidence après administration d'une dose de 200 mg. Cette dose étant faible et d'autres quinolones pouvant diffuser dans le lait maternel, l'administration de Norflocin-Mepha 400 pendant l'allaitement ne sera envisagée qu'en cas de nécessité absolue et en tenant compte du risque de lésions cartilagineuses relevé chez l'animal en phase de croissance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etant donné que Norflocin-Mepha 400 peut provoquer des vertiges ou des sensations vertigineuses chez quelques patients, les patients devraient savoir comment ils réagissent à Norflocin-Mepha 400 avec de conduire, d'utiliser des machines ou d'exercer d'autres activités qui exigent une grande attention et d'importantes facultés de coordination.

Effets indésirables

La norfloxacine a été examinée du point de vue de la sécurité chez près de 2900 patients au cours d'études cliniques.
Les effets indésirables ci-après ont été observés au cours d'études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000) et inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnel: candidiase vaginale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: éosinophilie, leucopénie, neutropénie, baisse de l'hématocrite, thrombopénie.
Rares: anémie hémolytique, parfois associée à un déficit de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Très rares: agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Rares: angio-oedème, réaction d'hypersensibilité, vasculite, réaction anaphylactique, dyspnée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Rares: hyperglycémie, hypoglycémie.
Inconnus: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH), coma hypoglycémique
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépressions (pouvant aboutir à des comportements d'automutilation, tels qu'idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide), troubles du sommeil, nervosité, anxiété/états anxieux.
Rares: agitation, insomnie, cauchemars, désorientation, irritabilité, euphorie, hallucinations, troubles psychiques, confusion, réactions psychotiques (pouvant aboutir à des comportements d'automutilation, tels qu'idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide), pensées paranoïdes.
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées, vertiges, paresthésie, troubles de la sensibilité, dysgueusie, goût amer, crises convulsives.
Rares: tremblements, polyneuropathie y compris syndrome de Guillain-Barré, myoclonies y compris exacerbations de myasthénie grave.
Très rares: neuropathie périphérique du système sensoriel ou sensomoteur.
Affections oculaires
Rares: épiphora, troubles de la vision.
Inconnu: décollement de la rétine.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: tinnitus.
Très rares: perte de l'audition.
Affections cardiaques**
Inconnu: arythmies ventriculaires et torsades de pointes (avant tout chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT), allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
Affections vasculaires**
Rares: Pétéchies, hématome, vascularite papuleuse.
** Des cas d'anévrisme et de dissection de l'aorte, parfois compliqués par une rupture (y compris des cas mortels), et de régurgitation/insuffisance d'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir la section «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Occasionnels: diarrhée, douleurs/spasmes abdominaux, brûlures gastriques, vomissements, sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie, dysphagie, constipation, troubles digestifs, douleurs du bas-ventre.
Rares: pancréatite, colite pseudomembraneuse.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de ALAT (SGPT), ASAT (SGOT).
Rares: ictère, hépatite, hépatite cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées, prurit, urticaire.
Rares: photosensibilité, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Inconnu: vascularite leucocytoclasique, éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares: arthralgie, myalgie, arthrite.
Très rares: tendinite, rupture de tendons, faiblesse musculaire.
Inconnu: oedème articulaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: élévation de la créatinine sérique.
Rares: néphrite interstitielle, défaillance rénale.
Investigations
Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline et LDH.
Très rares: élévation de la créatine kinase (CK).
Dans de très rares cas, l'utilisation des quinolones et des fluoroquinolones a été associée à des effets indésirables graves persistants (pendant des mois ou des années) affectant la qualité de vie et potentiellement irréversibles; ces effets touchent diverses classes, parfois multiples, d'organes systémiques et sensoriels (y compris effets indésirables tels que tendinite, déchirure tendineuse, arthralgie, douleurs dans les extrémités, troubles de la marche, neuropathies accompagnées de paresthésie, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, du sommeil, de la vue, de l'audition et altération du goût et de l'odorat) et sont dans certains cas indépendants de facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'informations relatives à un surdosage.
En cas de surdosage récent aigu, pratiquer une vidange gastrique en provoquant des vomissements ou en procédant à un lavage gastrique, placer le patient sous surveillance étroite et mettre en oeuvre un traitement symptomatique.
En cas de surdosage récent aigu, il faut indiquer au patient de boire des solutions contenant du calcium, afin de transformer la norfloxacine en complexe de calcium, qui n'est absorbé dans le tractus gastro-intestinal que dans une faible mesure.
On veillera à maintenir un niveau d'hydratation approprié.
De rares patients ayant été traités par des doses élevées de norfloxacine ont présenté une cristallurie. Dans pareil cas, faire boire le patient en suffisance afin de maintenir l'hydratation.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01MA06
Mécanisme d'action
Norflocin-Mepha 400 (norfloxacine) est un dérivé de l'acide quinoléocarboxylique, substance antibactérienne administrée par voie orale.
Le spectre antibactérien de la norfloxacine in-vitro couvre les aérobies à Gram positif et à Gram négatif.
La norfloxacine a un effet bactéricide. La norfloxacine exerce son action en inhibant la synthèse de l'ADN par inhibition de la topoisomérase de type II (gyrase) et de la topoisomérase de type IV bactériens.
Pharmacodynamique
L'efficacité dépend principalement du rapport entre la Cmax (concentration sérique maximale) et la CMI (concentration minimale inhibitrice) du germe pathogène et du rapport entre l'ASC (aire sous la courbe) et la CMI du germe pathogène, respectivement.
Développement de résistances (fréquence et mécanisme)
La résistance à la norfloxacine peut provenir des mécanismes suivants:
·Modification des structures cibles: le principal mécanisme de résistance à la norfloxacine et aux autres fluoroquinolones consiste en des modifications de la topoisomérase de type II ou IV suite à une mutation.
·Les autres mécanismes de résistance provoquent une baisse de la concentration des fluoroquinolones au niveau du site d'action. Une pénétration réduite dans la cellule bactérienne en raison d'une diminution de la formation de porines ou une augmentation de l'efflux depuis la cellule via les pompes d'efflux en sont responsables.
·Une résistance transférable codée par des plasmides a été démontrée avec Escherichia coli, Klebsiella spp. et d'autres Entérobactéries.
Il existe une résistance croisée partielle ou complète entre la norfloxacine et les autres fluoroquinolones.
De par sa structure spécifique, la norfloxacine agit sur certains micro-organismes résistants à d'autres acides organiques, tels que l'acide nalidixique, l'acide oxolique et l'acide pipémidique, ainsi qu'à la cinoxacine et à la fluméquine. La résistance in-vitro à l'égard de la norfloxacine implique également une résistance aux dits acides organiques. Des études préliminaires permettent de supposer que les germes résistants à la norfloxacine le sont généralement aussi à la péfloxacine, à l'ofloxacine, à la ciprofloxacine et à l'énoxacine.
La norfloxacine est dépourvue de résistance croisée avec des substances antibactériennes structurellement non apparentées, telles que pénicillines, céphalosporines, tétracyclines, macrolides, aminocyclitols, sulfamides, 24-diaminopyrimidines ou leurs associations (p.ex. co-trimoxazole).
Spectre d'activité antimicrobien de la norfloxacine in-vitro
Tous les essais cliniques effectués avec la norfloxacine ont conclu à l'existence d'une corrélation fiable entre les tests de sensibilité in vitro et l'efficacité bactériologique et clinique.
Chez certaines espèces, la présence de résistances peut varier d'une région géographique à l'autre et changer avec le temps. C'est pourquoi il est souhaitable de disposer de données locales de résistance, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si la situation de résistance locale met en doute l'efficacité de la norfloxacine, il convient de recourir à l'avis thérapeutique d'un expert. Un diagnostic microbiologique avec confirmation du micro-organisme et de sa sensibilité à la norfloxacine doit être établi, particulièrement en cas d'infection sévère ou d'échec du traitement.
L'analyse de la norfloxacine s'effectue en utilisant la série de dilution habituelle. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été déterminées pour les micro-organismes sensibles et résistants:
Valeurs limites selon EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

1) Les valeurs limites se rapportent à une dose orale de 2 x 400 mg
* Sur la base de la pharmacocinétique sérique principalement
Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine (mise à jour de 2009).
A l'exception de Clostridium perfringens, la norfloxacine est dépourvue d'activité sur les anaérobies de types Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. et Clostridum spp.
Prévalence de la résistance acquise en Allemagne sur la base de données des 5 dernières années issues d'études et de projets nationaux sur la surveillance de la résistance (dernière révision: décembre 2013):

La classification repose en partie sur des données relatives à la ciprofloxacine.
° Au moment de la publication du tableau, aucune donnée actuelle n'était disponible. La sensibilité est supposée dans la littérature primaire, les travaux standard et les recommandations thérapeutiques.
+ Dans une région au moins, le taux de résistance est supérieur à 50%.
$ La plupart des isolats affichent une sensibilité intermédiaire naturelle.
& Le taux de résistance est < 10 % pour les isolats de patients souffrant de cystite non compliquée, et ≥10 % pour les autres.
Efficacité clinique
Aucune indication.

Pharmacocinétique

Absorption
La norfloxacine administrée par voie orale est absorbée rapidement. Il a été établi chez des volontaires sains qu'une dose orale de norfloxacine était absorbée à raison de 30 à 40% au minimum. La concentration sérique obtenue environ une heure après administration d'une dose de 400 mg est de 1,5 µg/ml.
Distribution
Les concentrations moyennes mises en évidence dans différents tissus et liquides 1 à 4 heures après administration de 2 doses de 400 mg ont été les suivantes:
Tissus rénaux 7,3 µg/g.
Prostate 2,5 µg/g.
Liquide séminal 2,7 µg/ml.
Testicules 1,6 µg/g.
Utérus/col de l'utérus 3,0 µg/g.
Vagin 4,3 µg/g.
Trompes 1,9 µg/g.
Vésicule biliaire 1,8 µg/g (mesuré 4-6 heures après une dose unique de 400 mg).
Bile 6,9 µg/ml (après administration de 2× 200 mg).
La concentration biliaire de norfloxacine peut atteindre un niveau jusqu'à 10 fois supérieur à la concentration sérique correspondante.
La liaison aux protéines de la norfloxacine est de l'ordre de 10 à 15%.
Métabolisme/Élimination
La demi-vie sérique moyenne est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
La norfloxacine est métabolisée puis excrétée par la bile et l'urine. L'activité antimicrobienne moyenne mesurée 12, 24 et 48 heures après administration d'une dose unique de 400 mg de norfloxacine a correspondu respectivement à 278, 773 et 82 µg de norfloxacine par gramme de fèces. L'excrétion rénale s'effectue par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire, ce qui se traduit par une clairance rénale élevée (275 ml/min env.).
2 ou 3 heures après administration d'une dose unique de 400 mg à des volontaires sains, la concentration urinaire atteint 200 µg/ml ou davantage et reste supérieure à 30 µg/ml pendant 12 heures au minimum. La quantité de substance retrouvée dans l'urine au cours des premières 24 heures est de 33 à 48%.
La norfloxacine est mise en évidence dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de six métabolites actifs mais d'efficacité antimicrobienne moins marquée, la proportion de substance intacte représentant plus de 70% de la quantité totale excrétée. L'activité bactéricide de la norfloxacine n'est pas influencée par le pH urinaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les volontaires sains de 65 à 75 ans présentant une fonction rénale normale mais physiologiquement diminuée en raison de l'âge, l'élimination de la norfloxacine est légèrement diminuée mais l'absorption de la norfloxacine ne semble pas être influencée. La demi-vie effective sérique de la norfloxacine chez les personnes âgées est de 4 heures.
Le profil pharmacocinétique de la norfloxacine évalué après administration d'une dose de 400 mg de norfloxacine a été pratiquement identique chez les sujets présentant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min et chez les volontaires sains. L'élimination rénale de la norfloxacine a été sensiblement diminuée en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Chez ces patients, la demi-vie sérique réelle s'est élevée à 8 heures. L'insuffisance rénale ne semble pas affecter l'absorption de la norfloxacine.

Données précliniques

La norfloxacine a provoqué, chez des chiens âgés de 3 à 5 mois, à des doses supérieures de 4 fois au moins aux doses utilisées chez l'humain, des vésicules et parfois une érosion des cartilages des articulations porteuses. Des modifications similaires ont été provoquées par d'autres médicaments apparentés. Ces modifications ne sont pas apparues chez des chiens de 6 mois ou plus.
Des études de tératologie chez les souris et les rats ainsi que des études sur la fertilité chez les souris avec des doses administrées oralement et 30 à 50 fois supérieures à celles chez l'être humain n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses de 100 mg/kg/jour. Ces effets sont apparus après une toxicité maternelle et sont dus à l'effet antibiotique spécifique chez le lapin.
Bien que la substance n'ait pas été tératogène chez le singe cynomolgus, des doses de plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques ont entraîné un pourcentage plus élevé de pertes d'embryons.
Chez les souris et les rats du sexe masculin et féminin, aucune mortalité significative n'a été observée à des doses isolées pouvant aller jusqu'à 4 g/kg administrées par voie orale.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les modifications des constantes biologiques ont été rares lors des essais cliniques.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
Le médicament doit être conservé au sec, à température ambiante (15-25 °C) dans son emballage d'origine.

Numéro d’autorisation

54424 (Swissmedic).

Présentation

Emballages à: 7, 14 et 42 Lactab (avec rainure). (A)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020.
Numéro de version interne: 9.2