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Composition

Principes actifs
Lamivudinum et zidovudinum.
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), dioxyde de silicum colloïdal, stéarate de magnésium.
Enrobage: hyproxymellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.
La teneur totale en sodium est de 0,95 mg par comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Combivir est indiqué en association avec d'autres substances antirétrovirales (un inhibiteur de protéase, par exemple) pour le traitement des patients infectés par le VIH qui nécessitent un traitement antirétroviral.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH et surveillé par celui-ci.
Combivir peut être pris au cours ou en dehors des repas (à jeun, avec ou après les repas). Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir «Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle
Adultes et adolescents à partir de 30 kg de poids corporel
Un comprimé de Combivir 2 fois par jour.
Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg de poids corporel
Un demi-comprimé de Combivir deux fois par jour.
Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg de poids corporel
Un demi-comprimé de Combivir le matin et un comprimé entier de Combivir le soir.
Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Comme il peut y avoir une exposition accrue à la zidovudine, une surveillance étroite de la sécurité doit être assurée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.
Chez les enfants pesant moins de 14 kg, il est recommandé d'administrer les produits contenant un seul principe actif, 3TC (lamivudine) et Retrovir AZT (zidovudine), sous forme de solution buvable et conformément aux recommandations posologiques correspondantes.
Dans les cas nécessitant un arrêt du traitement par l'un des principes actifs de Combivir ou une réduction posologique, le recours à une monothérapie par 3TC (la lamivudine) ou Retrovir AZT (la zidovudine) est recommandé.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, l'administration de Combivir n'est pas recommandée, étant donné que Combivir est une double association fixe et que les doses des différents principes actifs ne peuvent pas être ajustées (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min, une réduction de la dose des différents principes actifs peut être nécessaire, car l'exposition à la lamivudine est significativement augmentée (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Les monosubstances doivent être utilisées conformément aux informations professionnelles correspondantes lorsqu'une réduction de la dose des différents principes actifs est nécessaire en raison de troubles de la fonction rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La lamivudine est éliminée quasi intégralement par voie rénale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un ajustement de la dose de zidovudine peut s'avérer nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Chez l'insuffisant hépatique sévère, le traitement par Combivir n'est donc pas recommandé.
Patients présentant des effets indésirables hématologiques
Devant une baisse du taux d'hémoglobine à moins de 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou du nombre de neutrophiles à moins de 1,0 x 109/l, un ajustement de la dose de zidovudine peut être requis (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Pour une réduction posologique, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé.
Enfants et adolescents
Le traitement par Combivir chez les enfants pesant moins de 14 kg est déconseillé, les comprimés ne permettant pas de réduction posologique adaptée au poids corporel de l'enfant.
Patients âgés
Aucune donnée spécifique n'est disponible à ce sujet. Néanmoins, étant donné certaines altérations dues à l'âge, dont l'insuffisance rénale ou les anomalies au niveau des paramètres hématologiques, une extrême prudence est de rigueur chez ces patients.

Contre-indications

Combivir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un des principes actifs, lamivudine ou zidovudine, ou à l'un des excipients du comprimé.
Combivir est contre-indiqué chez les patients présentant une granulocytopénie (nombre de neutrophiles < 0,75 x 109/l) ou une anémie (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions») en raison de sa teneur en zidovudine.
Combivir, en raison de sa teneur en lamivudine, ne doit pas être associé au co-trimoxazole, administré à des doses élevées, telles qu'on les emploie dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci.
Le traitement par Combivir chez les enfants pesant moins de 14 kg n'est pas indiqué, les comprimés ne permettant pas de réduction posologique adaptée au poids corporel de l'enfant.

Mises en garde et précautions

Dans les cas où un ajustement posologique s'avère nécessaire (insuffisance hépatique ou rénale, troubles hématologiques, par exemple), il est recommandé d'administrer les produits utilisés en monothérapie (3TC et Retrovir AZT). Avant le début du traitement, il convient donc de consulter également ces informations professionnelles.
Administration chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale:
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Combivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients dont la clairance de la créatinine est ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés et contrôlés comparant Combivir aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et dont la dose de lamivudine a été adaptée. Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Combivir doivent être surveillés afin de rechercher des effets indésirables liés à la lamivudine (notamment une toxicité hématologique). En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Combivir, Combivir doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles hématologiques: des altérations de la formule sanguine se traduisant par une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie) doivent être escomptées chez les patients recevant de la zidovudine. Par conséquent, il faut attentivement surveiller les paramètres hématologiques des patients traités par Combivir (voir «Contre-indications»). Ces effets secondaires hématologiques apparaissent en général entre 4 et 6 semaines après le début du traitement, parfois même avant.
Chez les patients à un stade symptomatique avancé du sida, il est en général conseillé de procéder à un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis tous les mois.
Chez les sujets se trouvant au stade initial de la maladie à VIH, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple, suivant l'état général du patient.
À l'apparition d'une anémie sévère ou chez les patients présentant une atteinte médullaire (taux d'hémoglobine < 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou nombre de neutrophiles < 1,0 x 109/l), un ajustement de la dose de zidovudine est indispensable. Dans ces cas, le recours à une monothérapie (3TC, Retrovir AZT) est recommandé (voir «Contre-indications»).
Pancréatite: de rares cas de pancréatite ont été observés chez les patients traités par la lamivudine ou la zidovudine. Cependant, il n'a pas pu être élucidé si ce phénomène relève du traitement ou de la maladie à VIH elle-même. Lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées ou de vomissements ou qu'il présente une élévation de marqueurs biochimiques, une pancréatite doit toujours être envisagée. Lors de présomption d'une pancréatite, il faut immédiatement arrêter le traitement par Combivir jusqu'au moment où toute possibilité de pancréatite a été écartée par le diagnostic.
Acidose lactique et hépatomégalie: des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés lors de l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Combivir. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, inappétence, perte pondérale, symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou rénale ou encore à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes en surpoids) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection hépatique et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron-alpha et la ribavirine peuvent être exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique se déclare après plusieurs mois de traitement.
Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être étroitement surveillés, pendant au moins un mois, même après l'arrêt du traitement par Combivir, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Retrovir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Faiblesse motrice généralisée: une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Combivir compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister ou continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement (voir aussi «Effets indésirables»).
Syndrome de restauration immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B: les études cliniques et l'expérience acquise avec la lamivudine sur le marché ont révélé qu'après l'arrêt du traitement par la lamivudine, certains patients souffrant d'une hépatite B chronique (affection par le VHB) présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l'hépatite. Pour les patients souffrant d'une affection hépatique décompensée, cette rechute peut être lourde de conséquences. Lors de l'arrêt du traitement par Combivir chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle périodique de la fonction hépatique et d'envisager l'utilisation du marqueur de réplication du VHB.
Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
Infections opportunistes: chez les patients traités par Combivir ou recevant un autre traitement antirétroviral, le risque de développer des infections opportunistes ou d'autres complications liées à une infection par le VIH n'est pas écarté. Une surveillance clinique étroite de ces patients, pratiquée par les médecins expérimentés dans le traitement des malades sidéens, est donc indispensable.
Transmission de l'infection: les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole: il a été démontré que l'administration de 160 mg de triméthoprime une fois par jour (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. L'effet de doses de triméthoprime encore plus élevées sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié (voir «Contre-indications»).
Autres remarques: il faut avertir les patients de ne pas recourir à une automédication concomitante (voir «Interactions»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les interactions répertoriées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives, mais plutôt représentatives des classes thérapeutiques pour lesquelles une prudence particulière est indiquée.
Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres substances
In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique aux principes actifs (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lamivudine
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas affecter de manière significative la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
Interactions significatives pour la lamivudine
Possibilités d'interaction avec des anions ou des cations excrétés par voie rénale, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies différentes: la lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques, comme le triméthoprime, par exemple. D'autres médicaments (la ranitidine ou la cimétidine, par exemple), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et ne présentaient pas d'interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d'anions organiques ou par une filtration glomérulaire, le risque d'apparition d'interactions cliniquement significatives avec la lamivudine est minime.
Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas appel au CYP3A. Des interactions avec les médicaments métabolisés par l'intermédiaire de ce système (inhibiteurs de protéase, par exemple) sont donc peu probables.
Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entraîné chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
Triméthoprime: l'administration concomitante du co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg) entraîne, en raison de sa teneur en triméthoprime, une augmentation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; le composant sulfaméthoxazole du co-trimoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine. La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
Si une administration concomitante de Combivir et de co-trimoxazole est nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de Combivir et de co-trimoxazole fortement dosé, telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (voir «Contre-indications»).
Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: jusqu'à l'obtention de plus amples informations, l'administration concomitante de lamivudine et de ganciclovir i.v. ou de foscarnet i.v. n'est pas recommandée.
Phénytoïne: une baisse du taux sanguin en phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par la zidovudine; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
Probénécide: les données limitées permettent de conclure que le probénécide fait augmenter la demi-vie d'élimination moyenne et l'ASC de la zidovudine. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
Atovaquone: la zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
Clarithromycine: les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.
Rifampicine: les données limitées indiquent que l'administration concomitante de rifampicine et de zidovudine entraîne une réduction de l'ASC de la zidovudine de 48% (+/- 34%). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Stavudine: lors d'une administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ ritonavir.
Autres: d'autres principes actifs, y compris (mais pas exclusivement) acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine, phénobarbital et chloramphénicol, risquent de modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique. Lorsque ces médicaments doivent être associés à Combivir, une extrême prudence est de rigueur, notamment en traitement prolongé.
Le risque d'effets indésirables, provoqués par la zidovudine, se trouve augmenté par son association à des produits néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces produits entre autres: dapsone, pentamidine (par voie parentérale), pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si un traitement concomitant avec l'un de ces médicaments est nécessaire, la fonction rénale et les paramètres hématologiques doivent être surveillés avec une attention particulière et, si nécessaire, la dose d'un ou de plusieurs médicaments doit être réduite.
Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Combivir, un traitement antibactérien concomitant, associé à titre prophylactique, devra être envisagé. À cet effet, il convient d'utiliser la pentamidine sous forme d'aérosol, le co-trimoxazole, la pyriméthamine ou l'aciclovir.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La lamivudine et la zidovudine ont été évaluées dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 11 000 et 13 000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Par rapport à l'incidence de fond, les données disponibles pour l'être humain recueillies dans le registre APR n'ont révélé aucune augmentation du risque de graves malformations congénitales sous lamivudine ou zidovudine (voir «Études cliniques»).
La sécurité d'emploi de la lamivudine et de la zidovudine pendant la grossesse n'a pas été étudiée dans le cadre d'études appropriées et suffisamment contrôlées en ce qui concerne les anomalies congénitales. Le traitement par la lamivudine et la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
Chez l'être humain, la lamivudine et la zidovudine franchissent la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique»). Il est démontré que l'emploi de la zidovudine pendant la grossesse avec traitement consécutif des nouveau-nés réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH.
Des études de reproduction sur l'animal ont révélé une association entre la lamivudine et la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la lamivudine ou la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'influence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Allaitement
Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et la zidovudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine et la zidovudine sont détectables dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine et la zidovudine ont même été mesurées à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine et la zidovudine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Combivir sur la capacité à conduire un véhicule ou utiliser une machine n'ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du médicament ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités. Il faut toujours tenir compte de l'état clinique du patient et du profil d'éventuels effets indésirables de la lamivudine et de la zidovudine, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou utiliser une machine.

Effets indésirables

Des effets indésirables ont été signalés au cours du traitement par la lamivudine et la zidovudine, administrées en monothérapie ou en association. Puisque Combivir contient de la lamivudine et de la zidovudine, les effets secondaires susceptibles d'apparaître correspondent, quant à leur nature et leur importance, à ceux auxquels il faut s'attendre lors d'une monothérapie respective. Il n'existe aucun indice évoquant une toxicité additionnelle, suite à l'administration concomitante des deux principes actifs.
Au cours du traitement par la lamivudine ou la zidovudine, administrées seules ou en association avec d'autres antirétroviraux, les effets indésirables suivants ont été signalés.
Lamivudine
En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables observés sous lamivudine ont été classés de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: neutropénie, anémie, thrombocytopénie.
Très rare: aplasie érythrocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hyperlactatémie.
Rare: acidose lactique.
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, dans certains cas à l'évolution fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (35%), neuropathies (12%, dont les neuropathies périphériques et paresthésies).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux (18%), symptômes au niveau nasal (20%), infections de la sphère ORL (11%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (33%), vomissements (13%), diarrhée (18%).
Fréquent: douleurs épigastriques.
Rare: pancréatite, mais il n'est pas clair s'il existe un lien de cause à effet avec le traitement; élévation de l'amylase sérique.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation de l'ALAT.
Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques sériques (ASAT), hépatomégalie sévère avec stéatose.
Rare: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: exanthème, alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs musculaires et squelettiques (12%).
Fréquent: arthralgie, affections musculaires.
Rare: rhabdomyolyse.
Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la lamivudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie et inclure une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue et malaise (27%).
Fréquent: fièvre, ulcérations de la muqueuse buccale.
Zidovudine
Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables observés sous zidovudine ont été classés de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie (pouvant imposer une transfusion), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment en présence d'une insuffisance médullaire avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d'anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
Occasionnel: thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.
Rare: aplasie érythrocytaire.
Très rare: anémie aplasique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: acidose lactique sans hypoxémie et anorexie.
Métabolisme: des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, dans certains cas à l'évolution fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Rare: anxiété et dépressions.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (35%).
Fréquent: vertiges.
Rare: insomnies, paresthésies, somnolence, difficultés de concentration, convulsions.
Dans de très rares cas, une faiblesse motrice généralisée a été observée au cours du traitement par la zidovudine, ressemblant sur le plan clinique au syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut apparaître avec ou sans hyperlactatémie et inclure une insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
Affections cardiaques
Rare: cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée.
Rare: toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (33%).
Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Occasionnel: flatulence.
Rare: pigmentation de la muqueuse buccale, troubles gustatifs, dyspepsie, pancréatites.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Rare: affections hépatiques à type hépatomégalie sévère avec stéatose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: exanthèmes, prurit.
Rare: pigmentation unguéale ou cutanée, urticaires, sudation.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: myalgies.
Occasionnel: myopathies.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: miction fréquente.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: malaise.
Occasionnel: fièvre, asthénie, sensation générale de douleur.
Rare: frissons, douleurs thoraciques, symptômes grippaux.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les données portant sur le surdosage en Combivir sont limitées. Mis à part les effets secondaires, indiqués sous le paragraphe «Effets indésirables», aucun signe ou symptôme spécifique n'a été établi à la suite d'un surdosage aigu en lamivudine et en zidovudine.
Traitement
En cas de surdosage, le patient sera attentivement surveillé pour déceler tout signe d'intoxication (voir «Effets indésirables») et instaurer, si nécessaire, le traitement de soutien habituel.
La lamivudine étant dialysable, le traitement du surdosage peut faire appel à une hémodialyse continue, bien qu'aucune recherche ciblée n'ait été effectuée en la matière. Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais permettent d'accélérer l'élimination du métabolite glucuronoconjugué.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR01 - Analogues nucléosidiques
Mécanisme d'action
En tant qu'analogues nucléosidiques, la lamivudine et la zidovudine sont des inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).
Dans des études cliniques, la lamivudine associée à la zidovudine a permis de réduire la charge virale par le VIH-1 et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des paramètres d'évaluation cliniques révèlent que la lamivudine, administrée en association avec la zidovudine, et les thérapies associant des produits à base de lamivudine ou de zidovudine réduisent de manière significative le risque de progression de la maladie et de mortalité.
Les deux principes actifs sont progressivement métabolisés, par des kinases intracellulaires, en 5'-triphosphates (TP). Les triphosphates de lamivudine et de zidovudine sont à la fois substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH; leur activité antivirale principale s'exerce cependant grâce à l'incorporation du dérivé monophosphate dans la chaîne d'ADN virale, ce qui entraîne une rupture de chaîne.
Le TP de lamivudine et le TP de zidovudine présentent une affinité significativement moindre à l'ADN polymérase de la cellule hôte.
Pharmacodynamique
Prophylaxie postexpositionnelle (PPE)
Selon les directives établies en juin 1998 par le «Centre for Disease Control and Prevention» et reconnues au niveau international, il est indispensable, en cas de contamination accidentelle par du sang infecté par le VIH (lors d'une blessure infligée par piqûre, par exemple) d'administrer une association de Retrovir AZT et de 3TC sans tarder, c'est-à-dire en l'espace d'une à deux heures. Lorsque le risque d'infection est élevé, un inhibiteur de protéase doit être ajouté au schéma thérapeutique. La prophylaxie antirétrovirale sera pratiquée pendant quatre semaines. La prophylaxie postexpositionnelle n'a pas fait l'objet d'études cliniques contrôlées et les données disponibles sont limitées. Une séroconversion risque d'intervenir malgré l'instauration rapide d'un traitement antirétroviral.
Virologie
La relation directe entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et/ou la zidovudine et leur efficacité clinique fait encore l'objet de recherches. Les tests de sensibilité in vitro n'étant pas standardisés, les résultats peuvent donc varier en raison de facteurs méthodologiques.
Il existe des rapports faisant état d'une sensibilité in vitro réduite à la lamivudine ou la zidovudine pour des isolats du VIH provenant de patients ayant été traités par ces analogues nucléosidiques. Toutefois, des études in vitro nous apprennent également que certains isolats viraux, résistants à la zidovudine, redeviennent sensibles à ce principe actif lorsqu'ils acquièrent en même temps une résistance à la lamivudine.
De plus, il existe des expériences cliniques selon lesquelles un traitement in vivo par la lamivudine, associée à la zidovudine, permet de ralentir le développement d'une résistance à la zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
Cet effet synergique in vitro entre la lamivudine et la zidovudine est intéressant lorsque les deux substances sont utilisées en association. Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'une double association ou d'un produit utilisé seul. Ces observations faites in vitro ont été confirmées par des recherches cliniques.
Efficacité clinique
Des rapports sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre des grossesses sous traitement antirétroviral. Ces rapports concernent plus de 4 500 expositions pendant le 1er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7 200 expositions pendant le 2ème et le 3ème trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2ème et 3ème trimestres.
Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4 100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9 300 expositions pendant le 2ème et le 3ème trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%), et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2ème et 3ème trimestres.
Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbées au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la lamivudine chez l'adulte est en général comprise entre 80 et 85%, celle de la zidovudine entre 60 et 70%. Dans une étude de bioéquivalence, Combivir a été comparé avec 3TC (dosé à 150 mg) et avec Retrovir AZT (comprimés à 300 mg), lors d'une administration simultanée. L'influence de la prise alimentaire sur le taux et le degré d'absorption a également été étudiée. Administré à jeun, Combivir s'est avéré bioéquivalent aux produits individuels. Après une administration de Combivir à jeun, les Cmax (intervalle de confiance à 95%) étaient de 1,5 (1,3 à 1,8) µg/ml pour la lamivudine et de 1,8 (1,5 à 2,2) µg/ml pour la zidovudine. Le tmax moyen (fourchette) de la lamivudine était de l'ordre de 0,75 heure (entre 0,50 et 2,00), celle de la zidovudine de 0,50 heure (entre 0,25 et 2,00).
La demi-vie estimée et le degré d'absorption (ASC) de la lamivudine et de la zidovudine étaient quasiment identiques, que les substances soient prises avec des aliments ou à jeun, bien qu'un ralentissement du tmax et une diminution de la Cmax aient été observés. Combivir peut donc être pris à jeun, pendant ou après les repas.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés de lamivudine-zidovudine dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Distribution
Les études dans lesquelles la lamivudine et la zidovudine ont été administrées par voie intraveineuse, montrent que le volume apparent de distribution est de 1,3 l/kg et de 1,6 l/kg en moyenne respectivement.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et une liaison limitée (16 à 36%, in vitro) à l'albumine, la principale protéine plasmatique.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38%.
La lamivudine et la zidovudine passent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
2 à 4 heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine a été de 0,06 (0,04 à 0,08) et de 0,5 (0,15 à 1,35) respectivement. L'importance exacte de la diffusion de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien ou sa corrélation avec un effet clinique ne sont pas connues.
Métabolisme
Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%). La lamivudine est en majeure partie éliminée, sous forme inchangée, par voie rénale.
Le principal métabolite de la zidovudine, présent tant dans le plasma que dans les urines, est le 5'-glucuronide. 50 à 80% de la dose administrée sont éliminés, sous forme de glucuronide, par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT), a été identifié après administration de zidovudine par voie intraveineuse.
Élimination
La demi-vie d'élimination observée de la lamivudine est de 18 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est de 0,32 l/h/kg environ, avec une élimination essentiellement rénale effectuée par le système de transport de cations organiques (> 70%).
Après administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, fait indiquant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Des études effectuées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ont révélé que l'élimination de la lamivudine est altérée lors de troubles de la fonction rénale en raison d'une clairance rénale diminuée. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, l'exposition à la lamivudine (ASC) peut être 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie, Patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»). La posologie doit être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Chez l'insuffisant rénal à un stade avancé, les taux de zidovudine eux aussi sont augmentés de quelque 50%.
Étant donné qu'un ajustement posologique peut être nécessaire chez ces patients, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé lors d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
Troubles de la fonction hépatique
L'expérience acquise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère montre que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas modifiée de manière significative par une atteinte hépatique.
Des données limitées, provenant de patients cirrhotiques, indiquent une accumulation de zidovudine, suite à une glucuronoconjugaison réduite, chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez l'insuffisant hépatique sévère, une réduction posologique de zidovudine peut s'avérer nécessaire.
Patients âgés
Chez le sujet de plus de 65 ans, aucune donnée sur la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine n'est disponible.
Enfants
Le profil pharmacocinétique de la zidovudine chez les enfants de plus de 5 à 6 mois ressemble à celui de l'adulte. La zidovudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. À toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité a été comprise entre 60 et 74% avec une moyenne de 65%. Après une administration de zidovudine (solution) à des doses de 120 mg/m2 de SC et de 180 mg/m2 de SC, les pics plasmatiques (Cssmax) mesurés ont été respectivement de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) et 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml). Les doses de 180 mg/m2 4x par jour chez l'enfant ont entraîné une exposition systémique (ASC sur 24 heures de 40,0 h µmol/l ou de 10,7 h µg/ml) similaire à celle observée avec des doses de 200 mg 6x par jour (40,7 h µmol/l ou 10,9 h µg/ml) chez l'adulte.
Chez six enfants âgés de 2 à 13 ans et infectés par le VIH, on a comparé la pharmacocinétique plasmatique de la zidovudine à des doses de 120 mg/m2 3x par jour et de 180 mg/m2 2x par jour. L'exposition systémique (ASC sur 24 h et Cmax) dans le plasma était du même ordre de grandeur lors de l'administration biquotidienne que lors de l'administration trois fois par jour de la même dose journalière totale.
D'une manière générale, la pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant est similaire à celle de l'adulte. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) est diminuée chez l'enfant de moins de 12 ans. De plus, les valeurs de la clairance systémique sont plus élevées chez l'enfant en bas âge et diminuent avec l'âge pour atteindre les valeurs de l'adulte vers l'âge de 12 ans. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez l'enfant de 3 mois à 12 ans (environ de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg/kg/jour. Cette posologie permet d'obtenir une ASC0-12 moyenne comprise entre 3800 et 5300 nanogrammes.h/ml. Des résultats récents suggèrent que, chez l'enfant de 2 à 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30% comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Actuellement, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine est moins efficace dans cette tranche d'âge.
Grossesse
La pharmacocinétique de la lamivudine, de même que de la zidovudine, au cours de la grossesse sont comparables à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de lamivudine, établi chez le nouveau-né venant d'être mis au monde, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical au moment de l'accouchement, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
Les concentrations de zidovudine, mesurées dans le plasma, ont fourni des résultats comparables à ceux obtenus pour la lamivudine.

Données précliniques

Toxicité
Dans les études portant sur l'association de la lamivudine avec la zidovudine, aucune toxicité synergique n'a été observée. Les effets secondaires, provoqués par les deux substances et pertinents d'un point de vue clinique, étaient: anémie, neutropénie et leucopénie.
Mutagénicité
Les tests bactériens n'ont pas révélé de mutagénicité tant pour la lamivudine que pour la zidovudine, mais, comme nombre d'autres analogues nucléosidiques, ces deux substances ont déployé une action in vitro dans des tests cellulaires chez certains mammifères, comme le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n'a pas été génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir une concentration plasmatique 40 à 50 fois supérieure aux concentrations courantes en clinique. Puisque l'activité mutagène observée in vitro n'a pu être confirmée in vivo, il est permis de supposer que la lamivudine n'implique pas de risque génotoxique pour le patient.
Après administration orale de doses répétées, un effet clastogène a été observé pour la zidovudine dans le test du micronucleus chez la souris. Dans une étude sur des lymphocytes, provenant du sang périphérique de patients sidéens traités par la zidovudine, un nombre élevé de cassures chromosomiques a été constaté. L'intérêt clinique de ces résultats n'est pas connu.
Carcinogénicité
Les résultats obtenus à partir des études de longue durée, portant sur la carcinogénicité chez le rat ou la souris, ont révélé que la lamivudine ne présente aucun potentiel carcinogène.
Dans les études de carcinogénicité, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur spécifique du sexe ou de l'espèce et pouvant être imputée à la substance n'a été décelée. Une étude consécutive portant sur la carcinogénicité intravaginale a corroboré l'hypothèse postulant que les tumeurs vaginales résultent d'une action locale prolongée de la zidovudine, non métabolisée et fortement concentrée dans les urines, sur l'épithélium vaginal de ces rongeurs. La valeur prédictive des études de carcinogénicité sur les rongeurs est incertaine pour l'homme; la portée clinique de ces résultats est donc obscure.
Deux études de carcinogénicité transplacentaire ont en outre été effectuées sur la souris. Dans la première d'entre elles, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gestantes entre le 12e et le 18e jour de la gestation. Chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel), une augmentation de l'incidence de tumeurs au niveau des poumons, du foie et des organes génitaux femelles a été établie un an après la naissance. Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté en période prénatale, à savoir le 10ème jour de la gestation. Les effets imputables au traitement sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables à ceux de l'étude de carcinogénicité standard portant sur l'administration orale. Ainsi, la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
Cela a permis de conclure que l'accroissement de l'incidence de tumeurs, établi dans la première étude de carcinogénicité transplacentaire, comporte un risque théorique, alors qu'il a été nettement démontré que l'administration de la zidovudine au cours de la grossesse permet de réduire le risque d'une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Toxicité sur la reproduction/fertilité
Les études de reproduction effectuées sur l'animal ont révélé que la lamivudine, ainsi que la zidovudine, franchissent la barrière placentaire.
La lamivudine ne s'est pas avérée tératogène en expérimentation animale; toutefois, elle a augmenté la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à la suite d'une exposition systémique relativement faible, comparable à celle visée chez l'être humain. Cet effet n'a cependant pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
La zidovudine déploie une action analogue chez les deux espèces animales, mais uniquement lors d'une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques à des rats femelles pendant la période d'organogenèse a provoqué une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. En revanche, aucun indice de malformations fœtales n'a été observé à des doses plus faibles.
Dans les études menées chez des rats mâles ou femelles, la fertilité des animaux traités n'a pas été compromise, ni par la zidovudine, ni par la lamivudine. Il n'existe cependant aucune donnée de leur impact sur la fertilité chez la femme. La zidovudine n'a aucune influence sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54568 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés à 150 mg/300 mg (avec rainure de sécabilité): 60 (A)

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Août 2023