Solution injectable intra-oculaire
Virostatique
Composition
1 flacon-ampoule (0,25 ml de solution) contient:
Substance active: 1,65 mg de fomivirsen de sodium (6,6 mg/ml).
Excipients: bicarbonate de sodium, carbonate de sodium, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables ad 0,25 ml.
Propriétés/Effets
Le fomivirsen est un oligonucléotide phosphorothioate qui a été élaboré pour inhiber la réplication du cytomégalovirus humain par un mécanisme antisens. La séquence de nucléotides du fomivirsen est complémentaire à une séquence d'ARNm transcrit de la Major Immediate Early Region 2 (IE2) du CMV humain. Cette région d'ARNm code pour plusieurs protéines responsables de la régulation de l'expression des gènes viraux qui sont absolument nécessaires à la réplication du CMV infectieux. La liaison du fomivirsen au ARNm cible semble responsable de l'inhibition de la synthèse des protéines de l'IE2 et donc aussi de l'inhibition de la réplication virale. Des études in vitro ont montré que des mécanismes indépendants de la séquence peuvent aussi contribuer à l'effet antiviral.
Activité antivirale in vitro
Dans des lignées cellulaires de fibroblastes humains, la concentration inhibitrice efficace moyenne (CE50) du fomivirsen en relation avec la production d'antigènes viraux s'est élevée à environ 0,34 ± 0,25 µM. En prenant pour base les concentrations molaires, la puissance du fomivirsen était au moins 40 fois plus élevée que celle du ganciclovir. A ces concentrations, le fomivirsen a aussi inhibé la formation de plaque induite par le virus et la formation de virus infectieux. Avec une CE50 d'une valeur de 0,03 ± 0,02 µM, le fomivirsen s'est révélé encore plus efficace comme inhibiteur de la réplication du CMV dans les cellules de l'épithélium pigmentaire de la rétine. L'efficacité du fomivirsen était toujours bonne dans 21 isolats viraux cliniques indépendants; parmi ceux-ci se trouvaient quelques isolats résistants à un ou plusieurs inhibiteurs de l'ADN-polymérase admis pour le traitement de la rétinite à CMV (ganciclovir, foscarnet ou cidofovir). L'absence de résistance croisée avec les inhibiteurs de l'ADN-polymérase concorde avec le mécanisme d'action différent du fomivirsen. L'efficacité antivirale du fomivirsen n'est pas attribuable à l'inhibition de processus cellulaires, car aucune action sur la croissance cellulaire, le métabolisme ou la viabilité n'a été perceptible lors de concentrations jusqu'à 100 fois supérieures à la CE50 antivirale (Â≥50 µg/ml).
Résistance
Par une pression sélective in vitro continue, il a été possible d'isoler un clone du CMV humain qui était 10 fois moins sensible à l'inhibition de la réplication que la souche de départ. On n'a pas éclairci le mécanisme moléculaire de la résistance mais elle ne provient pas d'une mutation au site de liaison de l'ARNm. Comme il a été possible de sélectionner une souche virale résistante, il est également possible que des souches résistantes apparaissent lors de l'utilisation clinique du fomivirsen.
Etudes cliniques
On a fait une étude clinique contrôlée randomisée pour l'évaluation d'un traitement immédiat en comparaison d'un traitement différé, où on administrait une dose de 165 µg de fomivirsen à des patients chez qui on venait de diagnostiquer une rétinite à CMV. Les patients du groupe traité immédiatement ont reçu 3 doses hebdomadaires de 165 µg (traitement initial) puis une dose de 165 µg toutes les deux semaines (traitement d'entretien). Les patients du groupe traité plus tard ont été examinés chaque semaine quant à la progression de la maladie; lorsqu'elle commençait à progresser, ces patients recevaient le fomivirsen selon le même schéma posologique que le groupe traité immédiatement. En se basant sur les paramètres primaires d'efficacité (évaluation en aveugle des photographies du fond d'oeil), les résultats de l'analyse «Intent-to-treat» ont révélé un temps moyen jusqu'à l'apparition de l'aggravation de la rétinite de 71 jours dans le groupe traité immédiatement, alors que ce délai était de 13 jours dans le groupe traité avec retard.
On a fait une autre étude clinique contrôlée randomisée avec une dose de 330 µg de fomivirsen pour comparer deux schémas posologiques chez des patients atteints d'une rétinite à CMV avancée. Les patients ont été attribués de manière randomisée à l'un des deux schémas posologiques suivants: soit on administrait aux patients trois doses hebdomadaires de 330 µg (traitement initial) suivies de 330 µg toutes les deux semaines (traitement d'entretien), soit ils recevaient deux doses de 330 µg (une au jour 1, l'autre au jour 15) (traitement initial) suivies de 330 µg toutes les quatre semaines (traitement d'entretien).
L'analyse «Intent-to-treat» n'a pas montré de différence significative du temps moyen (médiane) jusqu'à l'entrée de la progression entre ces deux schémas de traitement; selon la photographie du fond d'oeil, le temps moyen interpolé jusqu'à la progression de la rétinite à CMV s'élevait à 90+ jours. D'autre part, on n'a pas établi de différence en relation avec le temps jusqu'à la progression de la rétinite à CMV selon que les patients prenaient ou non du ganciclovir per os au début du traitement.
Pharmacocinétique
Après administration intravitréenne, on n'a pas pu mettre en évidence dans le plasma des patients traités ni le fomivirsen ni ses métabolites présents sous forme d'oligonucléotides.
Vu la difficulté à obtenir des échantillons d'oeil humain, les paramètres pharmacocinétiques du fomivirsen sont limités et sont représentés d'après des modèles non cliniques.
Absorption
Les valeurs moyennes de Cmax, atteintes dans le vitré des patients 1 à 2 heures après administration intravitréenne de 165 µg, resp. 330 µg de fomivirsen s'élevaient à 5,5 µM, resp. 11,6 µM.
Distribution
Chez les animaux traités, 40% environ du fomivirsen administré à des doses cliniquement significatives sont liés aux protéines dans le vitré.
Métabolisme
Le fomivirsen est métabolisé par des endonucléases qui coupent de façon séquentielle les restes des terminaisons des oligonucléotides; il y a ainsi production de métabolites sous forme d'oligonucléotides raccourcis et de mononucléotides. Les métabolites du fomivirsen raccourci d'un ou deux nucléotides conservent une certaine activité pharmacologique, qui est cependant plus faible que celle de la molécule de départ. Les métabolites sous forme de mononucléotides sont encore dégradés comme les nucléotides endogènes et éliminés sous forme de métabolites de bas poids moléculaire.
Elimination
7 jours après l'injection de 165 µg, resp. 330 µg de fomivirsen, les concentrations de fomivirsen dans le vitré des patients ont baissé jusqu'à 1-2% de la concentration mesurée 1 heure après l'injection. Après 7 jours, le fomivirsen représentait 41-44% de la quantité totale des oligonucléotides mesurables. 12 jours après l'administration de 165 µg, les concentrations de fomivirsen dans le vitré se situaient en dessous de la limite de détection. 14 jours après l'administration de 330 µg, on pouvait encore mesurer des concentrations minimes (<0,062 µM).
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Il n'y a pas d'études cinétiques avec Vitravène dans ce domaine.
Indications/Possibilités d'emploi
Possibilité d'emploi
Vitravène est indiqué pour le traitement local de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez des patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Jusqu'à plus ample expérience, Vitravène ne doit être utilisé que lorsqu'un autre traitement s'est montré inefficace ou inapproprié.
Posologie/Mode d'emploi
Le traitement par Vitravène doit être mené par des ophtalmologues qui ont l'expérience de l'injection intravitreuse.
Posologie usuelle
Avant le traitement, préparer l'oeil malade avec un anesthésique local standard et un médicament antimicrobien. Le traitement par le fomivirsen comporte une phase initiale et une phase d'entretien. La dose pour chacune de ces phases dépend de la présence ou de l'absence de traitement préliminaire de la rétinite à CMV. Dans le cas d'une maladie au diagnostic récent, la dose recommandée s'élève à 165 µg/oeil (0,025 ml). Si la maladie a déjà fait l'objet d'un traitement, la dose recommandée s'élève à 330 µg/oeil (0,05 ml).
Chez les patients dont la maladie progresse pendant la phase d'entretien par Vitravène, on peut tenter de répéter le traitement initial avec la même dose pour maîtriser à nouveau le processus de la maladie.
En cas d'inflammation inacceptable, si la rétinite à CMV est sous contrôle, il est judicieux d'interrompre le traitement jusqu'à ce que l'inflammation diminue et qu'on puisse reprendre le traitement.
Maladie récemment diagnostiquée
Dans la phase initiale du schéma posologique, il faut administrer trois injections intravitréennes hebdomadaires successives de 165 µg/oeil (0,025 ml). Ensuite, le traitement d'entretien consiste en une injection intravitréenne de 165 µg toutes les 2 semaines.
Maladie déjà traitée
Dans la phase initiale du schéma posologique, il faut injecter 330 µg/oeil (0,05 ml) à deux reprises à un intervalle de deux semaines. Pour le traitement d'entretien, on recommande l'administration d'une injection intravitréenne de 330 µg une fois toutes les 4 semaines.
Mode d'application
Vitravène est destiné uniquement à l'injection intravitréenne.
Préparation et manipulations correctes
On recommande la méthode suivante:
a. Retirer le capuchon de plastique du flacon de Vitravène.
b. Désinfecter le bouchon en caoutchouc avec de l'éthanol à 70%.
c. Monter l'aiguille filtrante de 5 microns sur la seringue de faible volume (une seringue tuberculinique) qui sera utilisée pour prélever la solution (le caractère filtrant de l'aiguille constitue une précaution supplémentaire pour éviter toute introduction de particules provenant du bouchon). L'aiguille munie du filtre et la seringue sont fournies dans l'étui en carton.
d. Prélever environ 0,15 ml avec l'aiguille-filtre.
e. Retirer l'aiguille filtrante et monter l'aiguille 30 G (jaune, fournie dans l'étui en carton) sur la seringue pour injection.
f. Préparer la dose prévue, soit 0,025 ml (165 µg), soit 0,05 ml (330 µg) en jetant l'excédent de solution et l'air de la seringue.
Procédure d'injection
a. Maintenir immobile le globe oculaire malade à l'aide d'un tampon à hampe.
b. Piquer à 3,5-4,0 mm derrière le limbe en évitant le méridien horizontal.
c. Viser au milieu du globe oculaire et introduire entièrement l'aiguille avant d'injecter lentement le médicament.
d. Pendant qu'on retire l'aiguille, exercer une pression sur le point d'injection à l'aide du tampon à hampe afin de diminuer la sortie d'humeur aqueuse ou de liquide du vitré.
Mesures recommandées après l'injection
La fonction visuelle doit être déterminée et la perfusion de la papille optique doit être contrôlée au moyen d'une ophtalmoscopie indirecte. Si la perfusion n'est pas complète, il faut envisager une ponction de la chambre antérieure au moyen d'une seringue à tuberculine avec une aiguille de 30 G.
Il faut ensuite veiller à surveiller régulièrement l'évolution de la maladie et la réponse au traitement à des intervalles adaptés à l'état du patient.
Maintenir sous contrôle une inflammation locale post injection par des anti-inflammatoires à usage local.
Instructions spéciales pour la posologie
Un traitement standard anti-VIH devrait être poursuivi indépendamment de l'utilisation de Vitravène.
Utilisation chez les patients âgés
On n'a pas étudié la sécurité ni l'efficacité du fomivirsen pour le traitement d'affection à CMV chez les patients de plus de 60 ans.
Utilisation chez les enfants
On n'a pas étudié la sécurité ni l'efficacité du fomivirsen pour le traitement d'affection à CMV chez les patients de moins de 18 ans.
Limitations d'emploi
Contre-indications
Hypersensibilité envers le fomivirsen ou l'un des excipients.
Situations où les injections intravitréennes devraient être évitées, p.ex. en cas d'une infection de la partie extérieure de l'oeil.
Précautions
Le fomivirsen est un traitement local dont l'action se limite à l'oeil traité. Chez les patients atteints du SIDA avec une rétinite à CMV dans un oeil, il existe un risque accru d'affection de l'autre oeil; celui-ci doit donc être soigneusement surveillé. De plus, il faut rechercher chez ce patient la présence de CMV extra-oculaire et, le cas échéant, commencer un traitement systémique.
Comme tout traitement intra-oculaire, le processus d'injection est lié à certains risques. Il peut s'agir ici d'hémorragie intravitréenne, de décollement de la rétine, d'endophtalmite, d'uvéite et de formation de cataracte.
La pression intra-oculaire doit être contrôlée à chaque visite; les élévations persistantes éventuelles de la pression intra-oculaire doivent être traitées avec des médicaments contre le glaucome.
Le diagnostic de la rétinite à CMV doit se faire au moyen d'une ophtalmoscopie indirecte par un ophtalmologue. Lors de diagnostic différentiel de la rétinite à CMV, les autres affections à considérer qui ont un tableau clinique semblable à la rétinite à CMV sont les infections ophtalmiques provoquées par la syphilis, la candidose, la toxoplasmose, l'histoplasmose, les virus de l'herpès simplex et de la varicelle-zona, ainsi que des cicatrices de la rétine et les exsudats cotonneux, qui peuvent tous provoquer un tableau symptomatique rétinien semblable à la rétinite à CMV.
Le traitement par le fomivirsen ne conduit pas à la guérison de la rétinite à CMV; afin de s'assurer que la maladie reste sous contrôle, il faut examiner régulièrement les patients. Chez les patients dont l'affection menace la vue, il faut faire des contrôles plus fréquents.
En raison du risque accru d'épisodes inflammatoires, le fomivirsen n'est pas recommandé pour les patients traités peu auparavant (2-4 semaines) par du cidofovir administré par voie intraveineuse ou intravitréenne.
Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. On ne sait pas si le fomivirsen administré à des femmes enceintes peut léser le foetus ou limiter la capacité de reproduction. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le foetus.
On ne sait pas non plus si le fomivirsen est excrété dans le lait maternel ou s'il peut provoquer des effets secondaires chez le nourrisson allaité.
Effets indésirables
En raison de l'administration locale intravitréenne du fomivirsen et de l'absence d'exposition systémique, les effets secondaires se limitent à l'oeil (aux yeux) traité(s).
Inflammation intra-oculaire: l'inflammation intra-oculaire (y compris inflammation de la chambre oculaire antérieure, uvéite et hyalite) est l'effet indésirable le plus fréquent qui survient surtout pendant le traitement initial chez un patient sur quatre. L'inflammation n'est pas dose-dépendante (chambre oculaire antérieure: 10% pour la dose de 165 µg et 7% pour la dose de 330 µg).
Modification de la pression intra-oculaire: des élévations passagères de la pression intra-oculaire apparaissent de façon isolée avec la même incidence pour les deux posologies. Dans la plupart des cas, la pression intra-oculaire augmentée redescend à des valeurs normales sans traitement ou en utilisant temporairement une médication topique.
Décollements de la rétine: les décollements rétiniens sont relativement fréquents lors de rétinite à CMV et apparaissent aussi après des injections intravitréennes de fomivirsen (incidence de 3,6% pour la dose de 165 µg et de 10% pour la dose de 330 µg). L'incidence plus élevée pour la dose de 330 µg vient de ce qu'il s'agit ici d'une rétinite à CMV réfractaire déjà traitée en relation avec d'autres complications ophtalmologiques consécutives à la maladie du SIDA.
Oedèmes rétiniens: des oedèmes de la rétine sont décrits pour les deux posologies (4% pour la dose de 165 µg et 7% pour la dose de 330 µg). On a rapporté en outre un oedème cystoïde de la macula.
Vue anormale: une diminution de l'acuité visuelle et une perte de la vision des couleurs ont été décrites, indépendamment ou en même temps que les symptômes d'une inflammation intra-oculaire. Une vue trouble, une photopsie, des troubles du vitré et des douleurs oculaires sont fréquemment observés avant et pendant le traitement par le fomivirsen.
Phénomènes indésirables au niveau de l'oeil et leur incidence:
Â≥5%
Dose de 165 µg: troubles visuels, inflammation de la chambre oculaire antérieure, vue trouble, cataracte, douleurs oculaires, élévation de la pression intra-oculaire, modifications de la rétine, altérations pigmentaires, modifications du vitré.
Dose de 330 µg: vue anormale, inflammation de la chambre oculaire antérieure, vue trouble, cataracte, hémorragie de la conjonctive, douleurs oculaires, opacifications du vitré, élévation de la pression intra-oculaire, décollement de la rétine, oedème rétinien, hémorragie de la rétine, uvéite, hyalite.
Â≥1-<5%
Dose de 165 µg: hémorragie de la conjonctive, conjonctivite, oedème de la cornée, oedème cystoïde de la macula, irritation oculaire, opacifications du vitré, microangiopathie ophtalmique associée au HIV, diminution de la vision périphérique, photophobie, décollement de la rétine, oedème rétinien, hémorragie de la rétine, taches sur l'épithélium pigmentaire de la rétine, altérations des vaisseaux rétiniens, uvéite, hémorragie intravitréenne, hyalite.
Dose de 330 µg: conjonctivite, hyperémie conjonctivale, opacification de la cornée, sécheresse oculaire, irritation oculaire, décoloration de l'oeil, kératite, dépôts de pigment sur le cristallin, troubles du nerf visuel, inflammation du tissu cellulaire de la cavité oculaire, photopsie, modifications de la rétine, diminution de l'acuité visuelle.
<1%
Dose de 165 µg: blépharite, chromatopsie, achromatopsie (perte de la vision des couleurs), hyperémie de la conjonctive, lésion de la cornée, héméralopie (perte de la vision nocturne), diminution de la vision des couleurs, endophtalmite, modifications de l'oeil, hypohéma, hypotonie, réaction au site d'injection, kératite, photopsie, modifications de la pupille, rupture de la cornée, larmoiement, diminution de l'acuité visuelle.
Interactions
On n'a pas étudié les interactions entre le fomivirsen et d'autres médicaments chez l'homme.
Des résultats de tests in vitro ont montré que le fomivirsen exerce un effet additif avec le ganciclovir et le foscarnet. L'AZT ou le ddC n'ont pas inhibé l'effet du fomivirsen.
Surdosage
Chez un patient à qui on a injecté une fois par erreur 990 µg dans chaque oeil, on a fait une ponction de la chambre antérieure dans les deux yeux. L'aptitude visuelle est restée intacte. Il n'a pas fallu prendre d'autres mesures de précaution. La dose suivante prévue (une semaine plus tard) a été sautée et le traitement a été poursuivi ensuite avec 330 µg.
Remarques particulières
Informations
Après l'injection intravitréenne de Vitravène, certains patients peuvent souffrir de voiles visuels passagers. Ils ne doivent pas conduire de véhicules ou manier de machines jusqu'à ce que cela disparaisse.
Incompatibilités
Aucune connue.
Conservation
Les ampoules de Vitravène ne peuvent être utilisées que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par la mention «EXP». Conserver les ampoules entre 2 et 8 °C à l'abri de la lumière.
Vitravène est livré dans des flacons unitaires stériles. Jeter les flacons qui n'ont été utilisés que partiellement.
Mise à jour de l'information
Juli 1999.
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