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Composition

Principe actif: Etoposidum.
Excipients: Acidum citricum anhydricum; Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Conserv.: Alcohol benzylicus 30 mg; Ethanolum 240 mg ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion: flacons-ampoules de 100 mg/5 ml, 500 mg/25 ml et 1000 mg/50 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec d’autres cytostatiques ou en monothérapie lors d’une leucémie myéloïde aiguë, d’une maladie de Hodgkin, d’un lymphome non hodgkinien à un stade avancé, d’un cancer du poumon à petites cellules ou d’un cancer germinal; dans le cadre de schémas de réserve lors d’une série d’autres cancers tels qu’un choriocarcinome ou un cancer du poumon non à petites cellules.

Posologie/Mode d’emploi

Etoposide Pharmintraco ne doit être utilisé que sous le contrôle d’un oncologue/hématologue expérimenté.
Après dilution, Etoposide Pharmintraco est administré en tant que perfusion intraveineuse généralement de 30 à 60 minutes. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l’administration du médicament, voir la section «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
La dose dépend de l’indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d’un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.
La dose en monothérapie est généralement de 50–100 mg/m² les jours 1–5 ou de 100 mg/m² les jours 1, 3 et 5 d’un cycle de traitement de 3–4 semaines.
Posologies spéciales
Posologie chez les insuffisants rénaux
On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 15 à 50 ml/min), la dose doit être réduite conformément à l’état général du patient de sorte à n’atteindre que 50–75% de la dose usuelle.
On ne dispose pas de données sur les patients présentant une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.
Posologie chez les insuffisants hépatiques
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.
Pédiatrie
L’efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n’est pas confirmée par des études cliniques contrôlées. Etoposide Pharmintraco ne doit être administré aux enfants et aux adolescents que dans le cadre d’études cliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’étoposide, au phosphate d’étoposide, à d’autres dérivés de podophyllotoxines ou à l’un des excipients.
Grossesse et période d’allaitement (voir la section «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Une myélosuppression est l’effet indésirable le plus fréquemment observé sous Etoposide Pharmintraco. Cet effet limite la dose. Le nadir est généralement atteint entre le 7e et le 16e jour. L’hémogramme se normalise généralement en l’espace de trois semaines. Un hémogramme complet doit être fait avant le début du traitement ainsi qu’avant et pendant chaque cycle de traitement. Lors d’une thrombocytopénie <50’000/mm³ ou d’une neutropénie <500/mm³, le traitement doit être suspendu jusqu’à une normalisation des valeurs hématologiques. Pour le cycle suivant, on envisagera une réduction de la dose. Une éventuelle altération de la moelle osseuse par une radiothérapie ou chimiothérapie préalable doit être prise en compte.
Des réactions d’hypersensibilité caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, un flush, des crises de convulsions ou une hypotension peuvent se manifester pendant ou après la perfusion intraveineuse et sont possibles dès la première administration. Dans de tels cas, il faut interrompre la perfusion d’Etoposide Pharmintraco et commencer immédiatement à administrer au patient des adrénergiques ou, selon le cas, des corticostéroïdes, antihistaminiques ou succédanés du plasma.
Durant l’utilisation d’Etoposide Pharmintraco, des réactions peuvent apparaître au point d’injection. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l’administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Pour le moment, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d’extravasation.
Les patients présentant un faible taux d’albumine sérique ont un risque accru d’effets toxiques dus à l’étoposide.
L’apparition d’un cancer secondaire n’est pas rare dans le cadre d’un traitement à l’étoposide.
Etoposide Pharmintraco contient les excipients polysorbate 80 et alcool benzylique. Par conséquent, Etoposide Pharmintraco ne doit pas être administré aux nouveau-nés, surtout s’ils présentent des signes d’immaturité.

Interactions

L’association avec d’autres cytostatiques augmente la myélotoxicité de l’étoposide.
Un traitement antérieur au cisplatine peut conduire à une moindre clairance de l’étoposide.
Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – p.ex. phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique – peuvent remplacer l’étoposide aux sites de liaison des protéines.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L’étoposide peut nuire au foetus (voir «Données précliniques»). On ne dispose d’aucune expérience clinique à ce sujet. L’administration d’étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte.
Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 3 mois suivant le traitement.
Allaitement
L’allaitement doit être terminé avant un traitement à l’étoposide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d’effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Etoposide Pharmintraco peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquent et le plus sérieux d’Etoposide Pharmintraco est la myélotoxicité. Celle-ci limite la dose.
Néoplasmes
Rarement: leucémie aiguë et autres cancers secondaires.
Hématologie et système lymphatique
Très fréquemment: leucopénie (91%), neutropénie (88%, grade 4: 37%), thrombocytopénie (23%), anémie (72%, <80 g/l: 19%).
Système immunitaire
Fréquemment: réactions d’hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, apnée, dyspnée, flush, crises de convulsions ou chute de tension.
De telles réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chez l’enfant.
Rarement: réactions allergiques à l’alcool benzylique contenu dans le concentré pour perfusion.
Système nerveux
Fréquemment: vertiges.
Occasionnellement: neuropathie périphérique.
Rarement: somnolence, fatigue, crises de convulsions.
Yeux
Rarement: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique.
Coeur et vaisseaux sanguins
Fréquemment: baisse de tension, phlébite.
Rarement: hypertension artérielle.
Système respiratoire
Rarement: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire.
Système gastro-intestinal
Très fréquemment: nausées/vomissements (37%), anorexie (16%), mucosite (11%).
Fréquemment: stomatite, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, troubles des sensations gustatives.
Rarement: dysphagie.
Foie
Rarement: concentrations accrues des enzymes hépatiques, hépatotoxicité.
Peau
Très fréquemment: alopécie (33 à 44%).
Rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas à issue fatale), hyperpigmentation de la peau, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Troubles généraux et réactions au site de ponction
Très fréquemment: asthénie (39%), malaise (39%), frissons (24%), fièvre (24%).
Des toxicités locales au niveau des tissus après une extravasation d’Etoposide Pharmintraco ont été rapportées. L’infiltration d’Etoposide Pharmintraco peut entraîner des tuméfactions, des douleurs, une cellulite et des nécroses, y compris des nécroses cutanées.

Surdosage

Un surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits dans la section «Effets indésirables» ainsi que par une toxicité hépatique et l’apparition d’une acidose métabolique.
Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d’étoposide i.v. réparties sur 3 jours ont provoqué une mucosite et une myélotoxicité sévères.
On ne connaît pas d’antidote spécifique. Dans des cas individuels, des bons résultats ont été obtenus par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CB01
L’étoposide (VP-16) est un dérivé semisynthétique des podophyllotoxines. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G2.
L’étoposide s’est montré efficace contre différents cancers chez l’animal ainsi que cliniquement contre une série de cancers chez l’homme. L’efficacité semble dépendre de la fréquence de l’administration et de la durée d’exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus lors d’une administration répétée sur 3–5 jours consécutifs.

Pharmacocinétique

Lors d’administration intraveineuse d’étoposide, on observe de grandes différences intra-individuelles et interindividuelles pour les paramètres AUC et Cmaxd’étoposide.
Distribution
Le volume de distribution de l’étoposide est de 18 à 29 l (entre 7 et 17 l/m²). Une faible partie seulement de la dose d’étoposide traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d’étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires. Des concentrations comparables sont trouvées dans les cancers primaires du myomètre et dans le tissu myométrique sain.
On ne sait pas si l’étoposide passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est de 97%.
Métabolisme
L’étoposide est partiellement dégradé dans le foie. Son dérivé principal est l’acide hydroxycarboxylique, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de la dose d’étoposide sont soumis à une glucuroconjugaison et à une sulfoconjugaison.
Élimination
L’élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3–12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% de la dose sous forme d’étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.
Cinétique chez des types spécifiques de patients
Insuffisance hépatique
La clairance totale n’est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
Une augmentation de l’AUC a été observée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée.
Patients pédiatriques
L’élimination de l’étoposide est accélérée chez l’enfant.
Des augmentations des taux de SGPT avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Dans des essais sur l’animal, l’étoposide a eu des effets embryotoxiques et tératogènes. Chez des rats et souris mâles, l’administration d’étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et une perturbation de la spermatogenèse.
L’étoposide a montré des effets immunosuppresseurs dans les essais sur l’animal.
Les résultats de tests in vitro et in vivo ont montré une induction de mutations génétiques et chromosomiques. Ils ont confirmé la suspicion d’effets mutagènes chez l’homme.
Aucun essai sur l’animal n’a été fait sur le potentiel cancérogène. Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l’étoposide.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etoposide Pharmintraco concentré pour perfusion ne doit être mélangé qu’avec les médicaments nommés dans la section «Remarques concernant la manipulation».
Etoposide Pharmintraco concentré pour perfusions peut endommager les récipients en plastique rigide de type acrylique ou ABS (un polymère d’acrylonitrile, de butadiène et de styrène). Ce problème n’a pas été observé avec la solution diluée.
Stabilité
Etoposide Pharmintraco concentré pour perfusions ne peut être utilisé que jusqu’à la date de péremption «EXP» figurant sur l’emballage.
Après le premier prélèvement, un flacon-ampoule commencé d’Etoposide Pharmintraco concentré pour perfusions peut être conservé 4 semaines à température ambiante.
Dans des locaux normalement éclairés, les solutions pour perfusion diluées avec une solution de NaCl à 0,9% ou de glucose à 5% et conservées dans des récipients en verre ou en plastique restent physiquement et chimiquement stables à température ambiante (15–25 °C) pour les durées suivantes: solution en concentration de 0,2 mg/ml 96 heures, solution en concentration de 0,4 mg/ml 24 heures. Les solutions ne contiennent aucun agent conservateur. Par conséquent, pour des raisons microbiologiques, elles doivent être administrées immédiatement après la dilution. Au besoin, elles peuvent être conservées au maximum 24 heures à température ambiante (15–25 °C).
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage original à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration de la solution pour perfusion
Etoposide Pharmintraco concentré pour perfusions est dilué avec une solution de glucose à 5%, une solution de NaCl à 0,9% ou une solution mixte de sorte à atteindre une concentration finale entre 0,2 et 0,4 mg/ml. Les solutions présentant une concentration supérieure à 0,4 mg/ml forment des cristaux ou des précipitations en l’espace de 5 minutes lorsqu’elles sont remuées. Elles ne doivent pas être administrées. Lors d’une administration d’Etoposide Pharmintraco en concentration de 0,4 mg/ml au moyen d’un système de perfusion utilisant une pompe à mécanisme péristaltique, des cristaux/précipitations peuvent se former dans la tubulure. Pour une administration avec un tel système, la concentration finale ne doit pas dépasser 0,2 mg/ml.
La solution diluée est administrée par perfusion intraveineuse généralement de 30–60 minutes.
Etoposide Pharmintraco concentré pour perfusion ne doit en aucun cas être administré sans dilution appropriée, par injection en bolus ou par perfusion rapide.
Une administration dans l’espace extravasal doit être évitée, car elle pourrait provoquer une inflammation douloureuse.
Manipulation des cytostatiques
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation d’Etoposide Pharmintraco, la préparation des solutions pour perfusion et l’évacuation des déchets.

Numéro d’autorisation

54981 (Swissmedic)

Présentation

Flacon-ampoule à 100 mg: 5 ml x 1 [A]
Flacon-ampoule à 100 mg: 5 ml x 10 [A]
Flacon-ampoule à 500 mg: 25 ml x1 [A]
Flacon-ampoule à 500 mg: 25 ml x10 [A]
Flacon-ampoule à 1000 mg: 50 ml x 1 [A]
Flacon-ampoule à 1000 mg: 50 ml x 10 [A]

Titulaire de l’autorisation

Pharmintraco Sagl - Lugano.
Domicile
Via Cadepiano 24, CH-6917 Barbengo

Mise à jour de l’information

Août 2010.