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Composition

Principes actifs
Tolterodini-l-tartras.
Excipients
Gélule à libération prolongée à 2 mg: sacchari sphaerae (corresp. saccharum 40.33-59.05 mg par gélule à libération prolongée, maydis amylum), ethylcellulosum, triglycerida media, acidum oleicum, hypromellosum, lacca, titanii dioxidum, propylenglycolum (E 1520), simeticonum, gelatina, indigotinum (E 132), flavum (E 172).
Gélule à libération prolongée à 4 mg: sacchari sphaerae (corresp. saccharum 80.66-118.10 mg par gélule à libération prolongée, maydis amylum), ethylcellulosum, triglycerida media, acidum oleicum, hypromellosum, lacca, titanii dioxidum, propylenglycolum (E 1520), simeticonum, gelatina, indigotinum (E 132).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la vessie hyperactive, en relation avec des symptômes tels que miction impérieuse, pollakiurie ou incontinence d'urgence.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour.
Les gélules à libération prolongée peuvent être prises avec ou sans nourriture et doivent être avalées en entier (c.-à-d. sans les mâcher).
Après six mois, la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une dose maximale de 2 mg/jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, en particulier d'insuffisance hépatique sévère (cirrhose hépatique).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une dose maximale de 2 mg/jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. Detrusitol SR n'est donc pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent.
Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
En cas d'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, p.ex.), une dose quotidienne maximale de 2 mg de toltérodine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Detrusitol SR est contre-indiqué chez les patients atteints de:
·rétention urinaire;
·colite ulcéreuse grave;
·mégacôlon toxique;
·glaucome à angle fermé non traité;
·myasthénie grave;
·hypersensibilité connue à la toltérodine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant l'un des tableaux cliniques suivants:
·obstructions au niveau du sphincter vésical, en relation avec un risque de rétention urinaire;
·troubles obstructifs gastro-intestinaux, par exemple sténose du pylore;
·risque d'une diminution de la motilité gastro-intestinale;
·maladies rénales (dose journalière maximale: 2 mg);
·maladies hépatiques (dose journalière maximale: 2 mg);
·hernie hiatale;
·neuropathie autonome.
Les causes organiques au besoin urgent d'uriner et à la pollakiurie doivent être éliminées avant le traitement.
En cas de traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 à une posologie normale tels que les antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine et clarithromycine) ou certains antifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole et miconazole), la dose journalière de toltérodine ne doit pas dépasser 2 mg. Le traitement par de fortes doses d'inhibiteurs du CYP3A4 (comme chez les patients infectés par le VIH, p.ex.) n'a pas été étudié. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation simultanée de Detrusitol SR n'est pas recommandée dans un tel cas. Aucune donnée n'est disponible à ce jour concernant l'association de la toltérodine et d'antiprotéases telles que le ritonavir (voir «Interactions»).
L'effet sur l'intervalle QT de 2 mg ou de 4 mg de toltérodine 2 x par jour a été comparé à celui de 400 mg de moxifloxacine chez 48 volontaires sains.Après l'administration répétée d'une dose de toltérodine quotidienne totale de 4 mg (thérapeutique) et de 8 mg (suprathérapeutique), on a observé un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT d'environ 2.4 et 4.8 ms, respectivement, versus 9.9 ms avec 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Aucun allongement de l'intervalle QT n'a été constaté à la posologie recommandée des comprimés de toltérodine au cours des études cliniques dans une population importante et représentative de patients. Les patients suivants doivent cependant faire l'objet d'une attention particulière avant le traitement par la toltérodine: patients présentant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT, patients atteints d'affections cardiaques significatives préexistantes et patients recevant simultanément p.ex. des antiarythmiques de la classe IA ou III ou des médicaments allongeant l'intervalle QT.
Aucune expérience clinique chez l'enfant n'est disponible.
Les patients présentant une intolérance au fructose/galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Un traitement simultané par d'autres principes actifs possédant des propriétés anticholinergiques peut accentuer l'effet thérapeutique et en multiplier voire renforcer les effets indésirables. A l'inverse, l'administration simultanée d'un agoniste cholinergique muscarinique peut entraver l'effet thérapeutique de la toltérodine.
En outre, l'administration simultanée de toltérodine peut accentuer l'action et les effets indésirables d'autres médicaments anticholinergiques. A l'inverse, une diminution de l'action du traitement de la démence et une aggravation des symptômes démentiels peuvent apparaître chez les patients traités par des inhibiteurs de la cholinestérase pour une démence (voir «Effets indésirables»).
La toltérodine peut réduire les effets du métoclopramide et du cisapride.
Des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec des substances également métabolisées par le CYP2D6 ou le CYP3A4, ou avec celles qui inhibent ces enzymes comme la fluoxétine. Cet inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est un puissant inhibiteur du CYP2D6. Lors d'une étude clinique, un effet inhibiteur significatif de la fluoxétine sur le métabolisme de la toltérodine a été démontré chez les métaboliseurs rapides, provoquant une augmentation de l'AUC de la toltérodine d'un facteur 4.8 en même temps qu'une diminution de l'AUC du métabolite actif 5-hydroxyméthylé DD01 de 20% (voir «Pharmacocinétique») ainsi qu'une diminution de la Cmax de 52%. Ainsi, les patients normalement métaboliseurs rapides montrent sous fluoxétine une pharmacocinétique similaire à celle d'un métaboliseur lent. Toutefois, l'exposition cumulée à la toltérodine libre et à son métabolite équipotent 5-hydroxyméthylé n'est que légèrement augmentée (de l'ordre de 25%) lors d'un traitement concomitant par fluoxétine. Par conséquent, aucune interaction cliniquement significative n'a lieu et une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
Le traitement simultané par kétoconazole (200 mg/jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, entraîne une augmentation de l'AUC de la toltérodine, surtout en cas de réduction simultanée de l'activité du CYP2D6. Dans une étude réalisée chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 (qui représentent environ 5-10% de la population caucasienne), l'AUC de la toltérodine a été multipliée par 2.2. Une dose quotidienne maximale de 2 mg ne doit donc pas être dépassée chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs du CYP3A4, tels que des antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine et clarythromycine) ou des antifongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole et miconazole).
L'inhibiteur de la protéase ritonavir est considéré comme un inhibiteur du CYP3A4 aussi puissant que le kétoconazole. Cependant, aucune étude n'a été menée sur l'influence du ritonavir ni sur celle des substances mentionnées plus haut et administrées à fortes doses comme les antibiotiques macrolides et les antifongiques azolés (tels qu'ils sont utilisés lors de traitement anti-VIH). L'administration simultanée de Detrusitol SR à de tels traitements n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.
Aucune étude d'interactions n'a été spécialement menée avec les anticoagulants oraux disponibles en Suisse (par ex. acénocoumarol, phenprocoumone). Les sous-analyses de données cliniques provenant de patients traités simultanément par des anticoagulants non enregistrés en Suisse (n= 109) n'ont montré aucun signe indiquant une différence des profils d'effets indésirables.
Les études menées sur des volontaires sain(e)s n'ont montré aucun signe d'interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).
Les études cliniques menées avec des substances correspondantes n'ont mis en évidence aucun signe indiquant une inhibition du CYP2D6, 2C19, 3A4 ou 1A2 par la toltérodine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune expérience clinique sur le traitement des femmes enceintes n'est disponible. Jusqu'à ce que plus d'informations sur le traitement des femmes enceintes soient disponibles, ces dernières ne doivent pas être traitées par la toltérodine. Par conséquent, le traitement des femmes en âge de procréer ne doit avoir lieu que si elles utilisent des moyens contraceptifs fiables.
Allaitement
De même, la toltérodine ne doit pas être utilisée durant l'allaitement car aucune donnée sur son passage dans le lait maternel n'est disponible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Detrusitol SR peut provoquer des troubles de l'accommodation et modifie le temps de réaction, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines peuvent être entravées.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de la prise de Detrusitol SR:
Suite à son effet pharmacologique, la toltérodine peut causer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et sécheresse oculaire. La liste suivante se base sur des données recueillies lors d'études cliniques. L'effet indésirable le plus souvent cité était la sécheresse buccale. Le nombre d'arrêt du traitement dû aux effets indésirables n'était pas différent entre le groupe sous Detrusitol SR et le groupe sous placebo.
Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10) et «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000).
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactoïdes.
Affections du système nerveux
Très fréquents: bouche sèche (23.4%).
Fréquents: somnolence, fatigue, insomnie, céphalées, vertiges.
Rares: confusion mentale.
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels y compris troubles de l'accommodation, xérophthalmie.
Affections cardiaques et vasculaires
Rares: tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: sinusite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: flatulences, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation.
Rares: reflux gastro-œsophagien.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: sécheresse cutanée, rougeurs cutanées, œdèmes périphériques.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie.
Rares: rétention urinaire.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché de Detrusitol SR:
Désorientation, détérioration de la mémoire, diarrhée.
Par ailleurs, des cas d'aggravation des symptômes démentiels (désorientation, confusion, idées délirantes, p.ex.) ont été rapportés après le début d'un traitement par la toltérodine, chez des patients ayant pris des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement d'une démence.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus forte dose unique de L-tartrate de toltérodine administrée à des volontaires sains était de 12.8 mg; elle a provoqué des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.
Traitement
Selon la gravité de l'intoxication, des mesures non spécifiques telles qu'administration de charbon actif ou lavage gastrique sont recommandées en cas de surdosage.
Administrer de la physostigmine si plusieurs effets anticholinergiques centraux comme hallucinations et forte excitation dominent. La dose à administrer sera titrée jusqu'à l'obtention de l'effet thérapeutique désiré; elle peut au besoin être administrée une nouvelle fois. En cas d'excitation et de convulsions, l'administration de benzodiazépines est possible. Une assistance respiratoire doit être instaurée en cas d'insuffisance respiratoire. Les bêtabloquants sont indiqués pour traiter une tachycardie. Une rétention urinaire peut être traitée par une cathétérisation. Si le patient est gêné par une forte mydriase, l'installer dans une pièce sombre et/ou lui administrer éventuellement des gouttes de pilocarpine.

Propriétés/Effets

Code ATC
G04BD07
Mécanisme d'action
Effet anticholinergique.
Pharmacodynamique
La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques. L'expérimentation animale a démonté sa sélectivité plus grande pour le muscle détrusor que pour les glandes salivaires. Un métabolite principal actif, un dérivé 5-hydroxyméthylé, montre un profil pharmacologique similaire à celui de la substance mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir aussi le paragraphe «Pharmacocinétique»).
Efficacité clinique
La toltérodine augmente le volume vésical des patients et réduit la fréquence des mictions ainsi que les épisodes d'incontinence lors d'hyperactivité du muscle détrusor. Un effet du traitement est prévisible dans les quatre semaines.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 65% chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6, voir également le paragraphe «Métabolisme») et de 17% chez les métaboliseurs rapides (la plupart des patients). La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de Detrusitol SR gélules à libération prolongée. Les concentrations sériques maximales de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes 2 à 6 heures après l'administration des gélules à libération prolongée. La pharmacocinétique est linéaire dans l'intervalle posologique thérapeutique.
Distribution
Les concentrations à l'état d'équilibre de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes en 4 jours après l'administration des gélules à libération prolongée.
La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient essentiellement aux orosomucoïdes. Leur fraction libre atteint respectivement 3.7% et 36%. Le volume de distribution est de 113 litres.
Métabolisme
Chez environ 90 à 95% de la population caucasienne, la toltérodine est principalement métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et donne ainsi naissance à un métabolite 5-hydroxyméthylé (DD01) pharmacologiquement actif. Chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6), la toltérodine est désalkylée par l'isoenzyme CYP3A4, aboutissant à la toltérodine N-désalkylée. Ce métabolite ne contribue pas à l'effet clinique. La clairance systémique de la toltérodine s'élève à 30 litres/heure environ. La demi-vie de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé est de 6 heures environ. Chez les métaboliseurs lents, une prolongation de la demi-vie de la toltérodine (11 heures) et une réduction de la clairance ont été observées. Chez ces métaboliseurs lents, les concentrations de toltérodine étaient augmentées d'un facteur 7 environ, associées à des concentrations du métabolite 5-hydroxyméthylé indétectables. Aucune différence par rapport à la sécurité d'emploi et à la tolérance du produit n'a été observée.
Élimination
Le marquage radioactif de la toltérodine au [14C] a permis de retrouver 77% de la radioactivité dans l'urine et 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme inchangée et environ 4% sous forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé représentent respectivement environ 51% et 29% des métabolites détectés dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, on a observé un doublement de l'exposition à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthylé.
Troubles de la fonction rénale
L'exposition à la toltérodine et à son métabolite actif a doublé chez les patients atteints d'insuffisance rénale (GFR <30 ml/min).
Patients âgés
Aucune différence notable entre les patients âgés et les patients plus jeunes n'a été observée.

Données précliniques

Mis à part l'effet pharmacologique de la substance, aucun effet pertinent n'a été observé lors d'études sur la toxicité, la génotoxicité, la cancérogénicité ni sur la pharmacologie liée à la sécurité.
Des études sur la reproduction ont été menées sur la souris et le lapin. Chez la souris, fécondité et fonctions reproductives n'ont pas été influencées par la toltérodine. Décès du fœtus et malformations sont apparus à des concentrations plasmatiques (Cmax ou AUC) équivalentes à 7 ou 20 fois celles atteintes chez l'être humain traité par la toltérodine.
Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin lors d'études soumettant les animaux à une exposition plasmatique (Cmax ou AUC) équivalente à 20 ou 3 fois la concentration plasmatique attendue chez l'être humain.
Des études menées sur la souris ont montré que de fortes doses de toltérodine, dépassant de plusieurs fois la dose thérapeutique, peuvent réduire le poids du fœtus, provoquer la mort de l'embryon et augmenter l'incidence des malformations fœtales.
Chez le chien, un léger allongement de l'intervalle QT a été observé lors de concentrations élevées de toltérodine ou de son métabolite principal (50 à 100 fois la concentration thérapeutique).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (en dessous de 25 °C) et dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55581 (Swissmedic).

Présentation

Detrusitol SR gélules à libération prolongée 2 mg 28. [B]
Detrusitol SR gélules à libération prolongée 4 mg 14. [B]
Detrusitol SR gélules à libération prolongée 4 mg 56. [B]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Février 2020.
[Version 101 F]