OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: parécoxib (sous forme de parécoxib sodique).

Excipients

Poudre: hydrogénophosphate disodique 7 H2O; acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH).

Solvant: solution de chlorure de sodium 0,9%; acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH), eau pour préparation injectable.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat pour la préparation d'une solution injectable.
Ampoules à 20 mg: chaque ampoule contient 21,18 mg de parécoxib sodique (une fois dilué: 20 mg de parécoxib).
Ampoules à 40 mg: chaque ampoule contient 42,36 mg de parécoxib sodique (une fois dilué: 40 mg de parécoxib).
Après dilution, la concentration définitive de parécoxib dans la solution pour injection est de 20 mg/ml.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement à court terme des douleurs postopératoires lorsqu'un traitement oral n'est pas indiqué.
Le rapport bénéfice-risque individuel du patient doit être pesé dans la décision de prescrire Bextra iv/im (voir chapitres «Contre-indications» et «Mises et garde et précautions»).

Posologie/Mode d'emploi

La dose recommandée est de 40 mg et est administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire. On peut, par la suite et suivant les besoins, administrer des doses supplémentaires de 20 ou de 40 mg toutes les 6 à 12 heures, sans toutefois dépasser 80 mg par jour. Le bolus intraveineux peut être injecté rapidement et directement dans une veine ou dans un cathéter pour perfusion. L'injection intramusculaire doit être pratiquée lentement et profondément dans le muscle. Se reporter au paragraphe «Incompatibilités» pour l'administration par perfusion.

Durée du traitement: 48 heures au maximum.
Les patients auxquels le parécoxib (précurseur du valdécoxib) est administré par voie parentérale peuvent passer aux comprimés de valdécoxib, à raison de 40 mg 1× par jour. La dose totale de parécoxib et de valdécoxib ne doit pas excéder 80 mg en tout le premier jour. Par la suite, une dose quotidienne de 40 mg de valdécoxib est recommandée.

Sujets âgés
Normalement, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients âgés (Â≥ 65 ans). Néanmoins, chez les personnes de poids corporel inférieur à 50 kg, il convient d'instaurer le traitement par Bextra iv/im avec la moitié de la dose recommandée, et de réduire la dose quotidienne maximale à 40 mg (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique
Il n'est en général pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score A de Child-Pugh). Pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score B de Child-Pugh), le traitement par Bextra iv/im doit être instauré avec prudence et avec la moitié de la dose recommandée. La dose quotidienne maximale doit être réduite à 40 mg. En l'absence d'expérience clinique avec des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de Child-Pugh), l'emploi de Bextra iv/im est contre-indiqué chez ces patients; ( voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale
Comme l'élimination rénale du valdécoxib (substance active de son précurseur, le parécoxib) ne revêt pas une importance particulière, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour les patients présentant une clairance de la créatinine >30 ml/min. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), de déshydratation ou d'hypovolémie, l'utilisation de Bextra est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents
Bextra iv/im n'a pas fait l'objet d'études chez des patients âgés de moins de 18 ans. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour les patients de cette tranche d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition du produit.
Patients ayant présenté des bronchospasmes, des rhinites aiguës, des polypes nasaux, des oedèmes angioneurotiques, de l'urticaire ou d'autres affections allergiques après la prise d'acide acétylsalicylique, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d'autres inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2).
Patients ayant présenté des réactions allergiques aux sulfamides.
Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Patients présentant une fonction rénale moyennement ou fortement diminuée, une hypovolémie ou une déshydratation.
Troubles hépatiques sévères (score C de Child-Pugh).
Ulcère peptique actif ou saignements gastro-intestinaux.
Maladies intestinales inflammatoires.
Insuffisance cardiaque (NYHA II-IV). Confirmation clinique de coronaropathie et/ou d'atteintes cérébrovasculaires.
Traitement des douleurs postopératoires après un pontage aorto-coronarien (PAC).

Mises en garde et précautions

Bextra iv/im a été étudié à la suite d'opérations de chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique de même qu'après des pontages coronariens. Peu d'expériences ont été faites après d'autres interventions chirurgicales.
L'expérience clinique concernant le traitement par Bextra iv/im sur une période supérieure à deux jours est réduite.
Des perforations du tractus gastro-intestinal supérieur, des ulcères et des hémorragies ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Le plus grand risque de développer des complications gastro-intestinales sous AINS est porté par les patients âgés, les patients atteints de maladies cardiovasculaires, ceux prenant de l'Aspirine en co-médication ou ceux présentant on ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales telles que ulcérations, hémorragies ou maladies inflammatoires. La majeure partie des rapports spontanés sur des événements gastro-intestinaux sévères concernait des patients âgés ou affaiblis. Ces complications gastro-intestinales peuvent se manifester à tout moment et également sans signes prémonitoires. Ce risque peut être minimisé en administrant la dose efficace la plus faible pendant une durée de traitement aussi courte que possible.
Les patients ayant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) ou d'artériopathie oblitérante périphérique ne devraient recevoir Bextra iv/im qu'après une pesée soigneuse du rapport bénéfice-risque (voir «Propriétés/Effets»). Les mesures adéquates doivent être prises dès l'apparition de signes d'une aggravation des symptômes cliniques spécifiques, et l'interruption du traitement par parécoxib doit être envisagée.
Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de complications thrombotiques cardio- et cérébrovasculaires. Nul ne sait si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 de ces AINS. Les données d'études à disposition semblent en outre indiquer que ce risque est fonction de la dose et de la durée du traitement.
Des précautions devront être prises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs prédisposant à une rétention hydrique. Comme l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut induire une dégradation de la fonction rénale et une rétention hydrique accrue, la prudence est également de mise lors de l'emploi de Bextra iv/im chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou une insuffisance cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). Comme avec les autres AINS, une rétention hydrique, un oedème et une hypertension ont été observés chez certains patients sous parécoxib (voir «Propriétés/Effets»). Ces effets peuvent être dose-dépendants et sont observés plus fréquemment à des doses plus élevées que celles recommandées pour une administration prolongée. Le parécoxib devra être initié à la dose la plus faible recommandée chez les patients ayant des antécédents d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs prédisposant à une rétention hydrique.
En raison de la rétention liquidienne, il convient de ne pas négliger le risque de survenue d'une insuffisance cardiaque (voir ci-dessus).
Lors du traitement des douleurs après une opération de pontage aorto-coronarien, les patients ont un risque accru d'événements indésirables tels que des événements cardiovasculaires/thrombotiques (p.ex. infarctus du myocarde et événements cérébrovasculaires), de dysfonction rénale, d'infections chirurgicales profondes ou de complications de cicatrisation de plaies sternales (infection, déhiscence de la plaie) (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, Bextra iv/im est contre-indiqué dans le traitement des douleurs immédiatement après une opération de pontage.
Hormis les opérations de pontage aorto-coronarien, Bextra iv/im n'a pas été étudié en rapport avec d'autres interventions de revascularisation cardiovasculaire. Les études concernant des interventions chirurgicales autres que le pontage aorto-coronarien n'incluaient que des patients ayant un statut ASA (American Society of Anesthesiology) I à III.
Comme les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'ont aucun effet inhibiteur sur l'agrégation des thrombocytes, ils ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique dans la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Le parécoxib peut être associé à des médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé, mais comme il en découle une augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux, un traitement par parécoxib ne doit être entrepris qu'après avoir pesé le rapport bénéfice-risque individuel du patient.
Des réactions cutanées graves, y compris l'érythème multiforme, ont été rapportées chez les patients recevant du parécoxib depuis sa commercialisation. Outre l'érythème multiforme, des cas de dermite exfoliatrice, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients recevant du valdécoxib dans le cadre de la surveillance post-marketing (voir «Effets indésirables»). Des décès ont été signalés chez des patients atteints du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique. L'apparition de ces réactions graves ne peut être exclue dans le cas du parécoxib. Le risque de tels événements pour les patients semble être maximal au début du traitement; dans la plupart des cas, l'événement est apparu au cours des deux premières semaines de traitement.
Le parécoxib devra être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'une éruption cutanée, d'une lésion de muqueuse ou de tout autre symptôme d'hypersensibilité. Comparée à d'autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2, la fréquence des notifications de réactions cutanées sévères semble être plus élevée sous valdécoxib. Les patients présentant une allergie avérée aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de réactions cutanées (voir «Contre-indications»). Un risque de réactions cutanées sévères pourrait exister aussi chez des patients sans allergie connue aux sulfamides.
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et angiooedème) ont été rapportées lors du traitement par le parécoxib (voir «Effets indésirables - Surveillance post-marketing»).
Les réactions d'hypersensibilité ont été observées chez des patients dont l'anamnèse indiquait ou non une allergie aux sulfamides (voir «Contre-indications»). Le parécoxib devra être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'hypersensibilité.
Bextra iv/im doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (score B de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le parécoxib peut masquer une fièvre (cf. paragraphe sur les «Propriétés/Effets»).
Chez les patients opérés, traités par Bextra iv/im, il convient d'examiner en détail les lèvres de la plaie afin d'y détecter tout signe d'infection.
Lors de l'utilisation concomitante de parécoxib et d'anticoagulants oraux (comme la warfarine), la prudence s'impose (voir «Interactions»).
Comme c'est le cas d'autres médicaments qui inhibent la COX-2, l'utilisation de Bextra iv/im est déconseillée chez les femmes prévoyant une grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Interactions

Les études in vitro réalisées sur des systèmes humains de microsomes hépatiques n'ont pas révélé d'effet inhibiteur significatif du valdécoxib sur les cytochromes P450 (CYP) 3 A4, 2D6, 2E1 et 1A2. Une faible inhibition des isoformes 2C9 et 2C19 a été constatée.
Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Les études réalisées sur des humains montrent que le valdécoxib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP3A4 et 2C9. De fait, une médication concomitante de parécoxib et de substances dont on sait qu'elles inhibent le CYP3A4 et le CYP2C9 ne doit être prescrite qu'avec prudence. La glucuronidation représente une métabolisation supplémentaire (20%). Les métabolisations alternatives, via les enzymes CYP ou sans ces dernières, réduisent la probabilité d'une augmentation substantielle possible de la concentration plasmatique chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une limitation du métabolisme.

Interactions pharmacodynamiques
En raison du risque aggravé de saignements, les patients sous anticoagulants (warfarine ou médicaments similaires) doivent faire l'objet d'une surveillance particulière au cours des premiers jours du traitement par Bextra iv/im ou du passage au valdécoxib. La prescription concomitante de warfarine (1-8 mg/jour) et de valdécoxib (40 mg en prise biquotidienne sur 7 jours) a généré une faible mais significative augmentation de l'exposition plasmatique de la warfarine R et S sur des sujets sains ainsi que des effets pharmacodynamiques de la warfarine (temps de prothrombine, mesuré selon la norme International Normalised Ratio). Les interactions avec la phenprocoumone ou l'acénocoumarol n'ont pas fait l'objet d'études. Il ne faut pas exclure la possibilité d'une prolongation du temps de thrombine cliniquement significative lors d'une comédication.
Le parécoxib n'influe pas sur la fonction antiagrégante de l'acide acétylsalicylique ou sur les saignements. Des études cliniques indiquent que le parécoxib peut être administré en comédication avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique. De faibles doses d'acide acétylsalicylique associées au parécoxib peuvent cependant augmenter le taux d'ulcères gastro-intestinaux ou générer d'autres complications. Dans des études cliniques à long terme, aucune différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale n'a pu être observée entre des associations de l'AAS à un inhibiteur sélectif de la COX-2, d'une part, et à un AINS, d'autre part (voir «Propriétés/Effets»).
Lors de l'utilisation concomitante de parécoxib et d'héparine, aucun effet n'a été constaté sur la pharmacodynamie de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) en comparaison avec l'héparine utilisée seule.
Les AINS peuvent diminuer l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Comme c'est le cas des AINS, le parécoxib peut, s'il est associé à des IEC ou à des antagonistes de l'angiotensine II, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë (généralement réversible) chez certains patients dont la fonction rénale est diminuée (patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc utilisée qu'avec prudence, chez les patients âgés notamment. Un apport suffisant de liquide devra être assuré. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement dès l'initiation du traitement combiné.
On suppose que la prise concomitante d' AINS et de ciclosporine ou de tacrolimus renforce l'effet néfaste de la ciclosporine ou du tacrolimus sur les reins. Il convient de surveiller la fonction rénale lorsque le parécoxib est prescrit en comédication avec l'une de ces substances.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib)
Lors de l'utilisation concomitante du fluconazole (principalement inhibiteur du CYP2C9), une augmentation de l'exposition plasmatique du valdécoxib (AUC et Cmax) a été constatée (62% et 19%). Cela démontre que la dose de parécoxib doit être réduite chez les patients sous traitement par fluconazole.
Lors de l'utilisation concomitante du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), une augmentation de l'exposition plasmatique du valdécoxib (AUC et Tmax) a été constatée (38% et 24%). Toutefois, un ajustement de la posologie ne devrait en général pas être nécessaire chez les patients traités au kétoconazole.
Lors de la prise concomitante de valdécoxib (40 mg en prise biquotidienne) et de 300 mg de phénytoïne, un inducteur du CYP3A4, une fois par jour durant douze jours, l'exposition plasmatique (AUC) du valdécoxib a diminué de 27%. Une réduction de la valeur était prévue en raison de l'effet d'induction enzymatique CYP3A4 de la phénytoïne, sans pour autant être cliniquement significative. Lors d'un traitement parallèle à la phénytoïne, il n'est donc pas nécessaire d'augmenter la dose de parécoxib. Cependant, ces résultats de recherches devraient être pris en compte lorsque du parécoxib ou du valdécoxib sont administrés avec des inducteurs du CYP3A4, comme la carbamazépine et la dexaméthasone.
Une comédication avec des inducteurs enzymatiques plus forts, comme la rifampicine, peut provoquer une réduction cliniquement significative de l'AUC du valdécoxib.

Effet du parécoxib (ou du valdécoxib, son métabolite actif) sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Un traitement par le valdécoxib (40 mg en prise biquotidienne durant 7 jours) associé au dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) a fait tripler les concentrations plasmatiques. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Bextra iv/im en association à des produits métabolisés principalement par le CYP2D6 et dont la marge thérapeutique est étroite (p.ex. flécaïnide, propafénone, métoprolol).
L'exposition plasmatique de l'oméprazole (substrat du CYP2C19), pris à raison de 40 mg une fois par jour, a augmenté de 46% après utilisation de 40 mg de valdécoxib en prise biquotidienne sur 7 jours, alors que l'exposition plasmatique du valdécoxib est restée inchangée. Ces résultats indiquent que le valdécoxib (bien qu'il ne soit pas métabolisé par le CYP2C19) peut être un inhibiteur de cette isozyme. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Bextra iv/im en association à des substances dont on sait qu'elles sont des substrats du CYP2C19 (p.ex. phénytoïne, diazépam ou imipramine).
Le valdécoxib administré par voie orale (40 mg en prise biquotidienne) n'a pas induit le métabolisme de l'association contraceptive éthinylestradiol (un substrat du CYP3A4)/noréthistérone (35 mcg/1 mg).
Lors des études menées sur les interactions subies par des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant une injection intramusculaire hebdomadaire de méthotrexate, le valdécoxib administré par voie orale (40 mg en prise biquotidienne) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate. Toutefois, lors de la prise concomitante de ces deux substances, il convient de surveiller la toxicité liée au méthotrexate.
Lors de l'administration concomitante de valdécoxib et de lithium, on a constaté une diminution significative de la clairance sérique (25%) et de la clairance rénale (30%) du lithium avec une exposition sérique augmentée de 34% comparativement à l'administration du lithium seul. La concentration sérique du lithium doit être étroitement surveillée chez les patients recevant cette substance, dès le début ou lors d'une modification du traitement par le valdécoxib ou le parécoxib.
L'administration concomitante de valdécoxib et de glibenclamide (substrat du CYP3A4) n'a eu d'effet ni sur la pharmacocinétique (exposition), ni sur la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.

Anesthésiques injectables
L'administration conjointe de 40 mg de Bextra iv/im avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec le midazolam (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'injection IV de 40 mg de parécoxib n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de fentanyl injecté en IV ou d'alfentanil également administré en IV (substrats du CYP3A4).

Anesthésiques inhalés
Aucune étude formelle n'a été menée sur les interactions avec les anesthésiques par inhalation. Dans les études au cours desquelles le parécoxib a été administré en phase pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique entre le parécoxib et les anesthésiques à inhaler (gaz hilarant et isoflurane) n'a été observée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'administration de Bextra iv/im est contre-indiquée durant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, comme d'autres médicaments inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut provoquer une fermeture précoce du canal artériel (voir «Contre-indications»).
Comme cela est aussi le cas pour les autres médicaments inhibiteurs de la COX-2, l'utilisation de Bextra iv/im est contre-indiquée chez les femmes qui prévoient une grossesse (voir «Données précliniques»).
Il n'existe encore aucune donnée adéquate concernant l'utilisation du parécoxib chez les femmes enceintes. Au cours des deux premiers trimestres de la grossesse, le parécoxib ne doit être administré que si le bénéfice potentiel pour la patiente est supérieur au risque potentiel pour le foetus (voir «Données précliniques»).

Allaitement
Le parécoxib, le valdécoxib (ce dernier étant le métabolite actif du parécoxib) et un métabolite actif du valdécoxib sont excrétés dans le lait des rates. On ignore cependant si le parécoxib passe dans le lait maternel. Bextra iv/im ne devrait donc pas être utilisé par les femmes qui allaitent (voir «Contre-indications»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Les effets de Bextra iv/im sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, les patients qui ressentent des engourdissements, des vertiges ou des somnolences durant le traitement par Bextra iv/im devraient éviter de conduire et d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Effets indésirables lors d'études
De tous les patients traités avec Bextra iv/im lors des études cliniques contrôlées, 1962 souffraient de douleurs post-opératoires.
Les effets secondaires suivants ont été observés plus fréquemment que sous placebo. Ils ont été rapportés chez 1543 patients dans le cadre de 12 études contrôlées par placebo, auxquels 20 mg ou 40 mg de Bextra iv/im ont été administrés en dose unique ou en doses multiples (jusqu'à 80 mg/jour). Ces études ont été réalisées consécutivement à des opérations dentaires, gynécologiques, orthopédiques, coronariennes (pontages), et également avant des interventions dentaires ou orthopédiques. Le taux d'abandon du traitement par Bextra iv/im en raison d'événements indésirables s'élevait à 5%, contre 4,3% pour les patients sous placebo.
Effets fréquents (Â≥ 1/100, <1/10.)
Effets occasionnels (Â≥ 1/1000, <1/100).

Troubles du système nerveux autonome

Fréquents: hypertension, hypotension.

Occasionnels: hypertension renforcée.

Troubles généraux 

Fréquents: douleurs dorsales, oedèmes périphériques.

Occasionnels: drainage séreux inhabituel de la plaie sternale, infections de la plaie.

Troubles du système nerveux central et périphérique

Fréquents: hypoesthésie.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: ostéite alvéolaire, dyspepsie, flatulences.

Occasionnels: ulcération gastroduodénale.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquents: élévation de la créatinine, hypokaliémie.

Occasionnels: élévation de l'urée sanguine.

Troubles psychiques

Fréquents: agitation, insomnie.

Troubles des globules rouges

Fréquents: anémie postopératoire.

Troubles de la fonction respiratoire

Fréquents: pharyngite, insuffisance respiratoire.

Troubles dermatologiques

Fréquents: prurit.

Troubles de la fonction urinaire

Fréquents: oligurie.

Troubles de la fréquence cardiaque et arythmies

Occasionnels: bradycardie.

Troubles de la fonction hépatique et biliaire

Occasionnels: ALAT et ASAT augmentés.

Troubles du système sanguin

Occasionnels: ecchymoses, thrombopénie.

Troubles vasculaires (extracardiaques)

Occasionnels: troubles cérébrovasculaires. Les patients qui ont subi une opération de pontage aorto-coronarien ont un risque accru d'événements indésirables tels que des événements cardiovasculaires/thrombotiques (p.ex. infarctus du myocarde et événements cérébrovasculaires), d'infections chirurgicales profondes ou de complications de cicatrisation de plaies sternales (voir aussi «Contre-indications», «Mises et garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Surveillance post-marketing
Les réactions suivantes ont été signalées en relation avec l'utilisation de Bextra iv/im: insuffisance rénale aiguë, insuffisance cardiaque, érythème multiforme, réactions d'hypersensibilité, en particulier anaphylactiques, et angiooedème (voir «Mises et garde et précautions»).
Outre l'érythème multiforme, les effets indésirables suivants ont été rapportés consécutivement aux traitements par valdécoxib depuis son lancement sur le marché:
dermite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Un grand nombre de ces affections ont été observées sur des patients ne présentant aucune allergie connue aux sulfamides. Certaines de ces réactions cutanées sévères se sont avérées mortelles (voir «Mises et garde et précautions»).
L'apparition de telles réactions n'est pas à exclure pour le parécoxib.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pour le parécoxib.
Lors de surdosage, il convient d'administrer au patient un traitement symptomatique et de soutien. Le valdécoxib ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La diurèse ou l'alcalinisation des urines sont inadéquates, car le valdécoxib présente une forte liaison aux protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC: M01AH

Mécanisme d'action
Le parécoxib est métabolisé en valdécoxib. Le mécanisme d'action du valdécoxib consiste en une inhibition de la synthèse des prostaglandines induite par la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). La cyclo-oxygénase donne naissance aux prostaglandines. Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2 ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme dont on a pu démontrer qu'elle était induite par une irritation inflammatoire, et sur laquelle repose le postulat qu'elle était responsable en premier lieu de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Aux doses thérapeutiques, le valdécoxib est un inhibiteur sélectif de la COX-2 des prostaglandines centrales et périphériques, mais n'inhibe pas la COX-1. En conséquence, les processus physiologiques inhérents à la COX-1 dans les tissus, notamment dans l'estomac, l'intestin et les thrombocytes ne sont pas influencés. On suppose que la COX-2 a également des effets sur l'ovulation, la nidation, la fermeture du canal artériel ainsi que sur les fonctions du système nerveux central (déclenchement de la fièvre et perception des douleurs).

Pharmacodynamie et efficacité clinique
L'efficacité de Bextra iv/im a été prouvée par des études sur la douleur effectuées suite à des interventions dentaires, gynécologiques (hystérectomie), orthopédiques (genoux et hanches), des cholécystectomies laparoscopiques ou des pontages coronariens. Ces études font mention d'un effet analgésique cliniquement significatif au bout de 23 à 39 minutes. Après administration d'une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose ainsi que du modèle de douleur clinique et persistait entre 6 et 24 heures. L'effet analgésique d'une dose de 40 mg s'est révélé comparable à celui consécutif à la prise de 60 mg de kétorolac IM ou de 30 mg de kétorolac IV ou de 12 mg de morphine en injection IM. L'évaluation des traitements mentionne que le parécoxib (en prise de 40 mg i.v. toutes les 12 heures) en association à la prise contrôlée de morphine lénifiait les douleurs consécutives aux opérations du genou ou de la hanche ou suite à une hystérectomie abdominale, et qu'il diminuait les besoins en morphine jusqu'à 36% en 24 heures, en comparaison avec les patients traités uniquement à la morphine. Les effets indésirables habituels subséquents à la prise d'opiacés (nausées, vomissements, constipation) n'ont pas diminué malgré la diminution des doses de morphine. Les mêmes résultats ont été obtenus lors de la comédication administrée suite aux opérations de pontage aorto-coronarien. 40 mg de parécoxib administrés avant une cholécystectomie laparoscopique, suivis de 40 mg de valdécoxib en prise monoquotidienne se sont avérés efficaces contre la douleur, tout en entraînant une réduction de la consommation d'opiacés sur 5 jours.

Etudes gastro-intestinales
Lors d'études courtes (7 jours), l'incidence des érosions et ulcères gastro-duodénaux détectés par endoscopie chez des sujets jeunes et âgés (Â≥ 65 ans) sous Bextra iv/im 20 mg ou 40 mg en prise biquotidienne était pratiquement la même (0 à 2% ) que sous placebo (0%) et, statistiquement, elle était significativement inférieure à l'incidence observée suite à la prise de 30 mg de kétorolac 4× par jour ( 23 à 39%) ou de 500 mg de naproxène 2× par jour (17%).

Etudes examinant la sécurité postopératoire après des opérations de pontage
A la saisie en routine des événements indésirables s'est ajouté l'examen de catégories d'événements prédéfinies, évaluées par un collège d'experts indépendant, dans le cadre de deux études contrôlées par placebo sur la tolérance au valdécoxib. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib sodium pendant au moins 3 jours avant de passer au valdécoxib oral pendant 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu une analgésie standard pendant le traitement.
Dans les deux études de PAC, les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé avant la randomisation et pendant toute la durée de l'étude.
La première des études de PAC était une étude en double aveugle sur 14 jours, contrôlée par placebo. Les patients ont été traités pendant au moins pendant 3 jours avec du parécoxib sodium 40 mg IV 2× par jour, suivi de valdécoxib 40 mg IV 2× par jour (groupe parécoxib sodium/valdécoxib, n= 311), ou avec un placebo suivi d'un placebo (n= 151). Neuf catégories prédéfinies d'effets indésirables ont été examinées (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; péricardite; première manifestation ou exacerbation d'une insuffisance cardiaque; dysfonction/insuffisance rénale; complications ulcéreuses au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; hémorragies majeures non digestives; infections; atteintes pulmonaires non infectieuses et mort). Par rapport au groupe placebo, le groupe parécoxib sodium/valdécoxib a montré une incidence significativement plus élevée (p <0,05) d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, événements cérébrovasculaires, thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire) durant la phase d'administration IV (0,0% vs 2,2%) comme sur la durée totale de l'étude (1,3% vs 4,8%). Des troubles de cicatrisation postopératoires (principalement de plaies sternales) ont été observés plus souvent chez les patients traités avec parécoxib/valdécoxib.
La deuxième étude de PAC a examiné quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; dysfonction/défaillance rénale; complications ulcéreuses/hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; troubles de cicatrisation postopératoires). Dans les 24 heures qui ont suivi leur opération de PAC, les patients ont été randomisés aux groupes de traitement suivants: a) dose initiale de parécoxib 40 mg IV suivie d'une dose de 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis valdécoxib oral (20 mg toutes les 12 heures) pour le reste de la période de traitement de 10 jours (n= 544); b) administration initiale d'un placebo IV, puis valdécoxib oral (n= 544); c) administration initiale d'un placebo IV, puis placebo oral (n= 548). Les événements observés de type «cardiovasculaire/thromboembolique» ont été significativement plus nombreux (p= 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0%) que dans le groupe placebo/placebo (0,5%). Le traitement placebo/valdécoxib était également associé à une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques que le traitement placebo/placebo, mais cette différence était statistiquement non significative. Trois des six événements cardiovasculaires/thromboemboliques observés en tout sont survenus pendant le traitement placebo. Ces patients n'ont pas reçu de valdécoxib. Les événements prédéfinis le plus fréquemment apparus dans les trois groupes de traitement concernaient la catégorie des troubles de cicatrisation postopératoires et incluaient des infections profondes de plaies chirurgicales et des complications au niveau de la cicatrisation de plaies sternales.
Aucune des autres catégories d'événements prédéfinies (dysfonction/insuffisance rénale, complications ulcéreuses du tractus digestif supérieur, troubles de cicatrisation postopératoires) n'a montré de différences significatives entre le médicament actif et le placebo.

Etude de sécurité dans les interventions de chirurgie générale
Dans une étude de grande envergure (n= 1050) portant sur des interventions en majorité orthopédiques ou de chirurgie générale, les patients ont reçu, soit une dose initiale de 40 mg de parécoxib IV suivie de l'administration de parécoxib 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis de valdécoxib 20 mg per os toutes les 12 heures pour le reste de la période de traitement de 10 jours en tout (n= 525), soit un placebo en IV suivi d'un placebo oral (n= 525). Le profil général de tolérance de ces patients postopératoires (incluant les quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables dans la deuxième étude de PAC susmentionnée) n'a révélé aucune différence significative entre le groupe de traitement parécoxib/valdécoxib et le groupe placebo.

Etudes sur la fonction plaquettaire
Lors d'une série de petites études de doses multiples administrées à des volontaires jeunes et moins jeunes, aucune influence sur l'agrégation des thrombocytes ou sur les saignements n'a été constatée en comparaison avec le placebo suite à l'injection de 20 ou 40 mg de Bextra iv/im en prise biquotidienne. Chez les volontaires jeunes, la prise de 40 mg de Bextra iv/im en doses biquotidiennes n'a eu aucun effet significatif sur l'inhibition plaquettaire par l'acide acétylsalicylique.

Pharmacocinétique

Après l'injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement synthétisé en valdécoxib (substance pharmacologique active) dans le foie par hydroxylation.

Absorption
L'exposition au valdécoxib obtenue par la mesure de la concentration plasmatique totale (AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) est à peu près linéaire après l'administration de parécoxib à des doses cliniques. L'AUC et la Cmax sont linéaires pour des doses jusqu'à 50 mg (en IV) ou 20 mg (en IM) administrées deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une administration bi-quotidienne.
Après administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib sodium par voie IV et IM, la Cmax du valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L'exposition au valdécoxib, mesurée aux valeurs de l'AUC et de la Cmax, est similaire après administration IV et IM; l'exposition au parécoxib (mesurée à l'AUC) après administration IV et IM est également similaire. La Cmax moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions ont été considérées comme cliniquement non significatives, du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après administration de parécoxib sodique en IM et en IV.

Distribution
Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV atteint 55 litres environ. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98% environ dans la zone de concentration atteinte avec la dose maximale recommandée de 80 mg/jour. La liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration dans les limites de 21 à 2384 ng/ml, concentration la plus élevée atteinte avec la dose recommandée la plus élevée de 80 mg/jour. Le valdécoxib, contrairement au parécoxib, est lié de façon extensive aux érythrocytes.

Métabolisme In vivo, le parécoxib est rapidement et pratiquement complètement transformé en valdécoxib et en acide propionique avec une demi-vie plasmatique de 22 minutes environ. L'élimination du valdécoxib est réalisée par un métabolisme hépatique important et comporte différentes voies de catabolisme, y compris par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et 2C9 ainsi que par glucuronidation (environ 20%) de la sous-unité sulfonamide. Un métabolite hydrolysé du valdécoxib (par la voie du catabolisme CYP), qui a été retrouvé dans le plasma humain est un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration de valdécoxib; en raison de la faible concentration de ce métabolite, on estime qu'il n'a pas d'action cliniquement significative après administration de doses thérapeutiques de parécoxib.

Elimination
Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique, élimination au cours de laquelle moins de 5% du principe actif est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. On ne retrouve pas de parécoxib dans les urines et uniquement des traces dans les fèces. Environ 70% de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme de métabolites inactifs. La clairance plasmatique (Clp) du valdécoxib atteint environ 6 l/h. Après administration IV ou IM de parécoxib, la demie-vie d'élimination (T½) du valdécoxib est de 8 heures environ.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sujets âgés
Bextra iv/im a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans le cadre d'études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez le volontaire sain âgé, la clairance réelle du valdécoxib est réduite après administration orale, ce qui correspond par comparaison au volontaire sain jeune, à une exposition plasmatique au valdécoxib environ 40% plus importante. Par référence au poids corporel, la concentration du valdécoxib mesurée à l'état d'équilibre chez la femme âgée était environ 16% plus élevée que chez l'homme âgé.

Insuffisance rénale
Lors de l'administration IV de 20 mg de Bextra iv/im chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, le parécoxib a été rapidement éliminé du plasma. Étant donné que l'excrétion urinaire n'est pas une voie d'élimination prépondérante pour le valdécoxib, aucune modification de la clairance du valdécoxib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou chez ceux sous dialyse. Le traitement par le valdécoxib est néanmoins contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Troubles hépatiques
Des troubles hépatiques d'intensité modérée n'entraînent ni réduction ni augmentation du taux de transformation du parécoxib en valdécoxib. Chez les patients qui présentent des troubles hépatiques d'intensité modérée (score B de Child-Pugh), le traitement par Bextra iv/im devra être commencé avec la moitié de la dose recommandée et la dose quotidienne maximale doit être réduite à 40 mg; en effet, l'exposition au valdécoxib chez ces patients est plus que doublée (130%). Les patients présentant des troubles hépatiques d'intensité grave (score C de Child Pugh) n'ont pas été étudiés; c'est la raison pour laquelle l'utilisation de Bextra iv/im chez des patients présentant des troubles hépatiques graves est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité chronique réalisées avec une exposition maximale double de celle atteinte chez les patients n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.
Toutefois, dans les études de toxicité chronique réalisées chez le chien et le rat, l'exposition systémique au valdécoxib (le métabolite actif du parécoxib) correspondait à 0,8 fois environ l'exposition systémique chez la personne âgée à la dose thérapeutique maximale recommandée de 80 mg/j. Des doses plus importantes ont été associées à une aggravation et à une cicatrisation ralentie d'infections cutanées, un effet qui est vraisemblablement lié à une inhibition de la COX-2.
Dans des études de toxicité sur la reproduction, on a noté des pertes après nidation, des résorptions et une réduction de l'augmentation du poids des foetus à des doses n'entraînant aucune toxicité maternelle dans les études effectuées chez le lapin. Chez le rat, aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été observé.
L'effet du parécoxib n'a pas été étudié à la phase tardive de la gestation ni au cours des phases pré- et postnatales.
Des rates allaitantes recevant une dose unique de parécoxib IV présentaient dans le lait des concentrations de parécoxib, de valdécoxib et d'un métabolite actif du valdécoxib comparables à celles relevées dans le plasma maternel.
Le potentiel cancérigène du parécoxib n'a pas été étudié.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas injecter Bextra iv/im avec d'autres médicaments dans la même seringue.
Pour la reconstitution de la solution prête à l'emploi, utiliser exclusivement du sérum physiologique ou les solutions citées dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
L'utilisation d'une solution injectable de Ringer-Lactate, ou de glucose à 50 g/l (5%) en solution injectable de Ringer-Lactate, pour dissoudre le produit provoque la précipitation du parécoxib dans la solution et n'est donc pas recommandée.
L'utilisation d'eau stérile pour injection est déconseillée, la solution ainsi reconstituée n'étant pas isotonique.
L'injection dans un cathéter pour perfusion véhiculant une solution de glucose à 5% dans une solution injectable de Ringer-Lactate, ou dans d'autres liquides destinés à l'utilisation intraveineuse non cités dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation» est déconseillée, ces produits pouvant entraîner la précipitation du médicament dans la solution. Seules les solutions citées pour l'utilisation intraveineuse doivent être utilisées à l'exclusion de toute autre. Voir «Remarques concernant la manipulation».
Ne pas administrer Bextra iv/im avec d'autres médicaments dans le même tube de perfusion. La tubulure doit être convenablement rincée avec une solution compatible avant et après injection de Bextra iv/im (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Stabilité
La solution prête à l'emploi est chimiquement et physiquement stable à 25 °C pour une durée jusqu'à 24 heures. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être préparé de manière aseptique et utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et le temps de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devront pas dépasser 12 heures à 25 °C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques concernant le stockage
Stocker à température ambiante (15-25 °C). Conserver et protéger de la lumière dans son emballage d'origine. La solution préparée ne doit être ni conservée au réfrigérateur, ni congelée.

Remarques concernant la manipulation
Les solutions pouvant être utilisées pour la reconstitution de la solution prête à l'emploi sont les suivantes:
Solution physiologique de NaCl à 0,9% (9 mg/ml).
Solution pour perfusion de glucose à 5% (50 g/l).
Association fixe de NaCl à 0,45% (4,5 mg/ml) et de glucose à 5% (50 g/l) pour perfusion.
La reconstitution du parécoxib lyophilisé doit être réalisée dans des conditions aseptiques.

Préparation de 20 mg
Retirer l'opercule jaune du bouchon en caoutchouc. Avec une aiguille stérile montée sur une seringue, injecter dans le flacon de verre au centre du bouchon 1 ml d'une solution de dilution recommandée et dissoudre la poudre avec des mouvements circulaires légers. Inspecter la solution avant utilisation. La totalité du contenu du flacon de verre doit être prélevée pour une seule administration.

Préparation de 40 mg
Retirer l'opercule violet du bouchon en caoutchouc. Avec une aiguille stérile montée sur une seringue, injecter dans le flacon de verre au centre du bouchon 2 ml d'une solution de dilution recommandée et dissoudre la poudre avec des mouvements circulaires légers. Inspecter la solution avant utilisation. La totalité du contenu du flacon de verre doit être prélevée pour une seule administration.
La solution reconstituée est claire et incolore. Vérifier avant toute administration l'absence de particules et de modification de la coloration. La solution ne doit pas être utilisée dans le cas où l'on observerait des modifications de la coloration, la formation de particules ou de flocons.
La solution reconstituée est isotonique.
Après reconstitution avec la solution recommandée, le parécoxib doit exclusivement être administré par voie i.v. ou i.m. ou être injecté dans une voie d'accès intraveineuse déjà présente, qui apporte les solutions pour perfusion suivantes:
Solution physiologique de NaCl à 0,9% (9 mg/ml).
Solution pour perfusion de glucose à 5% (50 g/l).
Association fixe de NaCl à 0,45% (4,5 mg/ml) et de glucose à 5% (50 g/l) pour perfusion.
Solution injectable de Ringer-Lactate.
Produit destiné à un usage unique. Le produit restant non utilisé de la solution reconstituée doit être éliminé.

Estampille

55796 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l'information

Février 2005. LPD 08MAR05