Information destinée aux professionnels Tretinac® Recordati AG CompositionPrincipes actifs
Isotretinoinum (acide 13-cis rétinoïque).
Excipients
Capsule de 5 mg:
Contenu de la capsule: huile de soja raffinée 66,4 mg, huile de soja partiellement hydrogénée 3,85 mg, alpha-tocophérol, édétate de sodium (équivalent à 0,03 mg de sodium), butylhydroxyanisole (E 320), huile végétale hydrogénée, cire jaune.
Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E 422), sorbitol (E 420) 5,0 mg, eau purifiée, dioxyde de titane (E 171).
Capsule de 10 mg:
Contenu de la capsule: huile de soja 132,8 mg, huile de soja partiellement hydrogénée 7,7 mg, alpha-tocophérol, édétate de sodium (équivalent à 0,07 mg de sodium), butylhydroxyanisole (E 320), huile végétale hydrogénée, cire jaune.
Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E 422), sorbitol (E 420) 5,3 mg, eau purifiée, ponceau 4R (E 124) 0,003 mg, oxyde de fer noir, dioxyde de titane (E 171).
Capsule de 20 mg:
Contenu de la capsule: huile de soja 265,6 mg, huile de soja partiellement hydrogénée 15,4 mg, alpha-tocophérol, édétate de sodium (équivalent à 0,14 mg de sodium), butylhydroxyanisole (E 320), huile végétale hydrogénée, cire jaune.
Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E 422), sorbitol (E 420) 17,0 mg, eau purifiée, ponceau 4R (E 124) 0,336 mg, indigotine, dioxyde de titane (E 171).
Indications/Possibilités d’emploiFormes sévères d’acné (p. ex. acné nodulaire, acné conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes) ayant résisté à des cycles thérapeutiques standards adéquats avec des antibiotiques systémiques et des traitements topiques.
Posologie/Mode d’emploiTretinac doit être prescrit uniquement par des médecins ou sous la surveillance de médecins ayant l’expérience de l’administration de rétinoïdes systémiques dans le traitement de l’acné sévère et possédant des connaissances approfondies des risques liés au traitement par l’isotrétinoïne et des contrôles qui s’imposent.
Posologie usuelle
La réponse thérapeutique à Tretinac et certains effets indésirables du médicament sont dose-dépendants et varient selon les patients. De ce fait, des adaptations individuelles de la posologie sont nécessaires pendant le traitement. Le traitement par Tretinac doit être instauré à raison de 0,5 mg/kg/jour en fonction du poids corporel (PC). Chez la plupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1,0 mg/kg/jour PC. Une dose journalière supérieure pouvant atteindre 2,0 mg/kg peut s’avérer nécessaire chez les patients atteints d’acné particulièrement sévère ou d’acné au niveau du tronc.
Un traitement fondé sur une dose cumulée de 120 mg/kg a montré que le médicament a augmenté les taux de rémission et prévenu des récidives et qu’il ne faut pas s’attendre à un bénéfice complémentaire substantiel en cas de doses supérieures (120-150 mg/kg). La durée du traitement chez un patient donné varie donc en fonction de la dose quotidienne utilisée. Une rémission complète de l’acné est normalement obtenue avec une durée de traitement de 16 à 24 semaines.
Instructions posologiques particulières
Patientes et patients en âge de procréer
Tests de grossesse
Chez les patientes en âge de procréer, il convient d’effectuer des tests de grossesse avant le début, pendant et 5 semaines après la fin du traitement par Tretinac (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Contraception
Tretinac étant tératogène, les patientes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Les patientes en âge de procréer doivent appliquer au moins une méthode contraceptive très efficace (autrement dit une méthode indépendante de l’utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l’utilisatrice, de préférence complémentaires (dont une méthode barrière). La contraception doit être appliquée au moins un mois avant le début et pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins un mois supplémentaire après la fin du traitement par Tretinac, même chez les patientes aménorrhéiques (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’expérience acquise chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère est très limitée (voir «Mises en garde et précautions»). Lorsqu’un traitement par Tretinac s’avère néanmoins nécessaire, il convient d’administrer 10 mg/jour avant d’ajuster la dose en fonction de la tolérance.
Patients présentant une intolérance
Le traitement peut être poursuivi à une dose inférieure chez les patients présentant de graves manifestations d’intolérance à la dose recommandée, ce qui en prolonge la durée et augmente le risque de récidive. Chez de tels patients, le traitement doit être poursuivi à la dose maximale tolérée afin d’obtenir le meilleur effet possible.
Traitement local associé
L’administration simultanée d’autres antiacnéiques à action kératolytique ou exfoliante n’est pas indiquée. Un traitement concomitant par les rayons UV est tout aussi peu recommandé.
Enfants et adolescents
Tretinac n’est pas indiqué pour le traitement de l’acné prépubertaire. L’utilisation n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans.
Mode et durée d’administration (type d’utilisation)
Prendre les capsules une ou deux fois par jour avec les repas.
Chez la plupart des patients, un seul cycle thérapeutique a suffi pour faire totalement disparaître l’acné. En cas de rechute manifeste, le traitement par Tretinac peut être réinstauré sur la base de la même dose quotidienne et de la même dose cumulée que précédemment. Étant donné que des améliorations sont encore observées jusqu’à huit semaines après l’arrêt du traitement, il convient toutefois d’attendre que ce délai soit écoulé avant de réitérer le traitement.
Contre-indicationsTretinac est contre-indiqué chez la femme enceinte et qui allaite (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Tretinac est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Tretinac est également contre-indiqué chez les patients allergiques à l’isotrétinoïne, son principe actif, ou à l’un des excipients du produit. Tretinac contient de l’huile de soja, de l’huile de soja partiellement hydrogénée et de l’huile de soja hydrogénée. Tretinac est donc contre-indiqué chez les patients allergiques au soja.
Tretinac est en outre contre-indiqué chez les patients qui présentent
§une hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients,
§une insuffisance hépatique,
§une hypervitaminose A préexistante,
§une hyperlipidémie sévère et
§un traitement concomitant par des tétracyclines.
Mises en garde et précautions
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Tretinac est fortement TÉRATOGÈNE.
Le risque de malformations graves et potentiellement fatales chez le fœtus est extrêmement élevé lorsqu’une grossesse survient pendant le traitement par Tretinac, quels que soient le dosage et la durée d’administration. Tous les foetus exposés sont potentiellement concernés.
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Tretinac est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, sauf si elle se conforme strictement à toutes les conditions mentionnées dans le programme de prévention de la grossesse.
La patiente doit être informée par oral et par écrit de la nécessité absolue de l’application d’une contraception stricte.
Programme de prévention de la grossesse
La patiente doit remplir les conditions suivantes:
§La patiente souffre d’une forme sévère d’acné (voir «Indications/Possibilités d’emploi»).
§Le médecin a examiné l’éventualité d’une grossesse avec la patiente.
§La patiente comprend le risque de tératogénicité.
§Elle a été informée et elle a compris les dangers auxquels est exposé l’enfant si elle tombe enceinte pendant le traitement ou dans le mois qui suit la fin du traitement par Tretinac. Elle est prête à se faire immédiatement examiner s’il y a un risque quelconque de grossesse.
§La patiente comprend et accepte la nécessité de se plier à une contraception efficace sans interruption un mois avant le début du traitement par Tretinac, pendant toute la durée du traitement et un mois après son arrêt. Elle doit appliquer au moins une méthode contraceptive très efficace (autrement dit indépendante de l’utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l’utilisatrice, de préférence complémentaires (dont une à effet barrière). Elle doit être informée de la possibilité d’un échec de la contraception.
§Les circonstances individuelles et la patiente elle-même doivent toujours être considérées dans le choix de la méthode contraceptive, afin d’assurer le respect des mesures choisies et la compliance.
§La patiente doit suivre toutes les instructions relatives à une contraception efficace, même en cas d’aménorrhée.
§La patiente doit être en mesure d’appliquer de manière systématique et fiable toutes les mesures de contraception.
§Un test de grossesse dont le résultat est négatif doit avoir été réalisé sous la surveillance d’un médecin au maximum 11 jours avant le début du traitement.
§Elle comprend et accepte la nécessité d’effectuer des tests de grossesse avant, pendant le traitement ainsi que cinq semaines après la fin du traitement.
§La patiente ne doit démarrer son traitement par Tretinac qu’au deuxième ou troisième jour de son prochain cycle menstruel normal.
§Elle comprend et accepte la nécessité de se soumettre à de contrôles mensuels rigoureux.
§En cas de traitement d’une récidive, elle doit à nouveau appliquer de manière ininterrompue les mêmes méthodes contraceptives efficaces un mois avant, pendant et un mois après le traitement par Tretinac; les mêmes tests de grossesse fiables devront être effectués.
§Elle doit parfaitement comprendre les mesures de précautions et se déclarer prête à appliquer scrupuleusement les méthodes contraceptives fiables qui lui auront été expliquées.
Ces conditions s’appliquent également aux femmes actuellement sexuellement inactives, sauf en présence de raisons convaincantes excluant tout risque de grossesse selon le médecin prescripteur. Même les femmes qui n’appliquent normalement pas de contraception pour cause d’infertilité à l’anamnèse (sauf après une hystérectomie) ou qui indiquent être sexuellement inactives doivent être encouragées à utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la prise de Tretinac, conformément aux directives mentionnées ci-dessus.
Le médecin prescripteur doit s’assurer de ce qui suit:
§La probabilité d’une grossesse doit être évaluée individuellement pour chaque patiente.
§La patiente doit présenter une forme sévère d’acné (acné nodulaire ou conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes), n’ayant pas répondu aux traitements standards par antibactériens systémiques et un traitement topique.
§Les résultats des différents tests de grossesse doivent avoir été négatifs avant, pendant ainsi que pendant les 5 semaines suivant l’arrêt du traitement. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être documentés.
§La patiente comprend qu’elle doit appliquer de façon correcte et systématique une méthode contraceptive très efficace (autrement dit une méthode indépendante de l’utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l’utilisatrice de préférence complémentaires, dont une méthode barrière, et ceci au moins un mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant le mois qui suit sa fin.
§La patiente observe les conditions concernant la prévention d’une grossesse énumérées ci-dessus et confirme avoir bien compris les directives s’y rapportant.
§La patiente a accepté les conditions mentionnées ci-dessus.
Si, malgré ces précautions, une grossesse devait survenir pendant ou dans le mois qui suit le traitement par Tretinac, il existe un risque important de malformations très graves (touchant en particulier le système nerveux central, le cœur et les gros vaisseaux) chez le fœtus. Le risque d’avortement spontané est également augmenté. En cas de grossesse, le médecin et la patiente devront discuter ensemble pour déterminer si la poursuite de la grossesse est judicieuse.
§Contraception
oLes patientes doivent recevoir une information détaillée en matière de prévention de la grossesse et être adressées à un conseiller/une conseillère en contraception si elles n’appliquent encore aucune mesure contraceptive efficace.
oL’application d’au moins une méthode de contraception très efficace (autrement dit indépendante de l’utilisatrice) ou de deux méthodes de contraception dépendantes de l’utilisatrice complémentaires dans la mesure du possible, dont une méthode barrière, représente une condition minimale chez les femmes en âge de procréer. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 1 mois après la fin du traitement par Tretinac, même en cas d’aménorrhée.
§L’ordonnance de Tretinac sera émise pour un maximum de trente jours de traitement.
§Tests de grossesse
Selon la pratique usuelle, il est conseillé de réaliser, sous contrôle médical, un test de grossesse d’une sensibilité minimale de 25 mUI/ml au cours des 3 premiers jours du cycle menstruel:
§Avant le début du traitement:
oAfin d’exclure la possibilité d’une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé de faire effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale, puis de documenter la date et le résultat. Chez les patientes sans cycle régulier, le choix du moment pour effectuer ce test de grossesse doit refléter l’activité sexuelle de la patiente et avoir lieu 3 semaines environ après le dernier rapport non protégé. Le médecin traitant doit informer la patiente des mesures de contraception.
oUn test de grossesse sous surveillance médicale doit également avoir lieu lors de la consultation au cours de laquelle Tretinac est prescrit ou pendant les trois jours précédant la visite chez le médecin traitant et doit être différé aussi longtemps que la patiente n’a pas suivi pendant au moins 1 mois une contraception efficace. Ce test doit établir que la patiente n’est pas enceinte au début du traitement par Tretinac.
§Pendant le traitement:
oDes examens médicaux de contrôle doivent avoir lieu à des intervalles de 28 jours. La nécessité de tests de grossesse mensuels répétés, effectués sous contrôle médical, doit être fixée selon la pratique habituelle, en tenant également compte de l’activité sexuelle de la patiente et de ses antécédents menstruels récents (menstruations anormales ou manquantes, aménorrhée). Si nécessaire, un nouveau test de grossesse de contrôle doit avoir lieu lors de la visite de prescription de Tretinac chez le médecin traitant ou au cours des trois jours précédents.
§Après la fin du traitement:
oCinq semaines après la fin du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué chez la patiente afin d’exclure une grossesse.
Le pharmacien doit suivre les directives suivantes:
§La prescription de Tretinac aux femmes en âge de procréer doit être limitée à 30 jours de traitement; la poursuite du traitement nécessitant une nouvelle ordonnance. Idéalement, le test de grossesse, la prescription de l’ordonnance et la remise de Tretinac devraient avoir lieu le même jour.
§La remise de Tretinac doit intervenir le jour de la prescription ou pas plus tard que 7 jours après la date figurant sur l’ordonnance.
Matériel pédagogique
Afin de soutenir le médecin prescripteur, le pharmacien et les patientes à prévenir une exposition du fœtus au Tretinac, le titulaire de l’autorisation met à leur disposition du matériel pédagogique confirmant les avertissements relatifs à la tératogénicité de l’isotrétinoïne et contenant des conseils en matière de contraception avant le début du traitement ainsi que des explications sur la nécessité des tests de grossesse.
Pour les médecins:
§Liste de contrôle pour les médecins avec confirmation de réception pour la prescription aux patientes
Pour les patientes:
§Carte de rappel pour les patients
§Brochure d’information destinée au patient avec déclaration de consentement pour les patientes
Pour les pharmaciens:
§Liste de contrôle pour les pharmaciens – Instructions pour la remise de Tretinac
Tous les patients, femmes et hommes, doivent être informés de manière exhaustive par le médecin sur le risque tératogène et sur les mesures strictes de contraception, telles que décrites dans le programme de prévention de la grossesse.
Autres mises en garde et précautions
Tous les patients, femmes ou hommes, doivent recevoir comme consigne de ne jamais remettre Tretinac à d’autres personnes.
Compte tenu du risque encouru par le fœtus d’une femme recevant une telle transfusion, les patients ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Tretinac ainsi que pendant un mois après sa fin.
Patients de sexe masculin
Les données disponibles permettent de conclure que le sperme de patients masculins recevant de l’isotrétinoïne entraîne chez la femme enceinte un niveau d’exposition insuffisant pour être associé à un effet tératogène de l’isotrétinoïne.
Affections psychiatriques
Des symptômes comme dépressions, aggravation de dépressions existantes, anxiété, tendance à l’agressivité, variations de l’humeur, syndromes psychotiques et, très rarement, tentatives de suicides et suicides ont été rapportés chez des patients traités par isotrétinoïne, (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière doit être accordée aux patients avec antécédents de dépression; les signes d’une dépression doivent être recherchés chez tous les patients et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire. Il se peut qu’un arrêt du traitement par Tretinac ne suffise pas pour atténuer les symptômes et que des mesures psychiatriques ou psychologiques dussent être mises en œuvre.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Une aggravation aiguë de l’acné est occasionnellement observée au début du traitement. Toutefois, celle-ci régresse généralement en l’espace de 7 à 10 jours et ne nécessite normalement pas d’ajustement de la posologie.
Éviter toute exposition intensive à la lumière solaire ou aux rayons UV. Si nécessaire, il faut utiliser un écran solaire à haut indice de protection (15 au minimum).
Éviter toute dermabrasion chimique agressive ainsi que tout traitement cutané au laser pendant le traitement par Tretinac et pendant cinq à six mois au moins après la fin du traitement à cause du risque de formation de cicatrices hypertrophiques au niveau de localisations atypiques et, plus rarement, d’hypopigmentation ou d’hyperpigmentation postinflammatoire des zones traitées. Éviter toute épilation à la cire chez les patients traités par Tretinac pendant au moins six mois après la fin du traitement en raison du risque d’arrachement de l’épiderme.
L’utilisation simultanée de Tretinac et d’antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d’une possible majoration des irritations locales(voir «Interactions»).
Les patients doivent être invités à utiliser une pommade ou une crème hydratante pour la peau ainsi qu’un baume pour les lèvres dès le début du traitement, étant donné la probabilité de sécheresse cutanée et labiale entraînée par l’isotrétinoïne.
Des rapports post-marketing ont fait état de réactions cutanées graves (p. ex. érythème multiforme [EM], syndrome de Stevens-Johnson [SJS] et nécrolyse épidermique toxique [TEN]) lors de l’utilisation de Tretinac. Ces événements peuvent être graves, menacer le pronostic vital et entraîner des hospitalisations, des handicaps ou le décès. En cas de survenue d’une TEN, celle-ci apparaît habituellement dans les 4 semaines après le début du traitement et commence généralement par des symptômes d’infection virale tels que fièvre, toux, maux de gorge, etc. Des rougeurs douloureuses à la pression peuvent se développer et se transformer en vésicules en quelques heures. Le traitement par Tretinac doit être arrêté en cas de suspicion de TEN.
Affections oculaires
Sécheresse oculaire, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne et kératite disparaissent généralement après la fin du traitement. L’application d’une pommade ophtalmique à effet hydratant ou un traitement lacrymal substitutif peuvent soulager les symptômes en cas de sécheresse oculaire. Des manifestations d’intolérance peuvent contraindre les porteurs de lentilles de contact à mettre des lunettes pendant le traitement.
Une diminution de la vision nocturne, survenue soudainement chez certains patients, a également été signalée (voir «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»). Les patients présentant des problèmes oculaires doivent être adressés à un ophtalmologue. Un arrêt du traitement par Tretinac peut être nécessaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Des troubles de l’audition ont été signalés chez des patients traités par Tretinac. Dans quelques cas, ces troubles ne furent pas réversibles après l’arrêt du traitement. Le traitement par Tretinac doit être immédiatement arrêté en cas de trouble de l’audition ou d’acouphène sous traitement par l’isotrétinoïne.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie, arthralgie et augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase ont été signalées chez des patients ayant reçu l’isotrétinoïne, en particulier chez ceux exerçant une activité physique fatigante (voir «Effets indésirables»).
Des altérations osseuses telles que soudure précoce des épiphyses, hyperostoses et calcifications tendineuses et ligamentaires sont survenues après plusieurs années d’utilisation à de très hautes doses lors du traitement de troubles de la kératinisation. Chez ces patients, la posologie, la durée du traitement et la dose totale cumulée étaient généralement largement supérieures à celles recommandées pour le traitement de l’acné.
Augmentation bénigne de la pression intracrânienne
Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été rapportée dans quelques cas, parfois lors d’utilisation simultanée de tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes et symptômes d’une augmentation bénigne de la pression intracrânienne consistent entre autres en céphalées, nausées et vomissements, troubles de la vision et œdème papillaire. Les patients développant une augmentation bénigne de la pression intracrânienne doivent immédiatement arrêter le traitement par Tretinac.
Affections hépatobiliaires
Les taux d’enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant le traitement, 1 mois après le début du traitement, puis tous les trois mois, sauf si des contrôles plus fréquents sont indiqués sur le plan clinique. Des élévations passagères et réversibles des taux de transaminases hépatiques ont été signalées. Dans de nombreux cas, ces élévations n’ont pas excédé la limite supérieure de la normale et les taux ont retrouvé leur valeur initiale en cours de traitement. Il convient toutefois d’envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement en cas de persistance d’une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases.
Insuffisance rénale
Une défaillance et une insuffisance rénale n’affectent pas la pharmacocinétique de l’isotrétinoïne. Tretinac peut donc être administré aux insuffisants rénaux. Il est toutefois conseillé de commencer le traitement par une dose plus faible, puis de l’augmenter progressivement jusqu’à la dose maximale tolérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Les taux sériques de lipides (à jeun) doivent être contrôlés avant le traitement, 1 mois après le début du traitement, puis tous les trois mois, sauf si des contrôles plus fréquents sont indiqués sur le plan clinique. Normalement, des taux de lipides trop élevés se normalisent après réduction de la dose ou arrêt du traitement, ou répondent à des mesures diététiques.
Une relation a été évoquée entre l’isotrétinoïne et une augmentation du taux plasmatique de triglycérides. Le traitement par Tretinac doit être arrêté lorsqu’une hypertriglycéridémie ne peut être ramenée à un niveau acceptable ou en cas d’apparition de symptômes de pancréatite (voir «Effets indésirables»). Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou à 9 mmol/l sont parfois associées à une pancréatite aiguë potentiellement fatale.
Le rapport risque-bénéfice d’une thérapie par Tretinac doit être évalué particulièrement chez des patients à risque. Ceci concerne les patients présentant un diabète, une surcharge pondérale, une consommation accrue d’alcool, des troubles du métabolisme lipidique ou des troubles congénitaux du métabolisme lipidique. Des contrôles plus fréquents des lipides sanguins et/ou de la glycémie sont recommandés chez ces patients. Les conséquences cardiovasculaires d’une hypertriglycéridémie induite par Tretinac sont inconnues.
Affections gastro-intestinales
Une relation a été évoquée entre l’isotrétinoïne et des affections inflammatoires de l’intestin (y compris une iléite régionale) chez des patients sans antécédents de problèmes intestinaux. Les patients doivent immédiatement arrêter de prendre Tretinac en cas de diarrhée sévère (sanglante).
Réactions allergiques
Des réactions anaphylactiques ont été signalées dans de rares cas, notamment après exposition locale à des rétinoïdes. Les réactions cutanées allergiques furent rares. Des cas sévères de vascularite allergique, souvent associée à un purpura (hématomes et taches rouges) au niveau des extrémités ainsi qu’à une atteinte extracutanée, ont également été signalés. De graves réactions allergiques imposent l’arrêt immédiat du traitement et une surveillance étroite.
Patients à haut risque
Des contrôles plus fréquents des lipides sériques et/ou de la glycémie peuvent être indispensables en cas de diabète, de surpoids, d’alcoolisme ou de trouble du métabolisme lipidique chez des patients sous traitement par Tretinac. Des valeurs accrues de la glycémie à jeun ont été rapportées et de nouveaux cas de diabète ont été diagnostiqués pendant un traitement par l’isotrétinoïne.
Ce médicament contient 5 mg (Tretinac 5 mg et Tretinac 10 mg) ou 17 mg (Tretinac 20 mg) de sorbitol par capsule. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Les capsules de 10 mg et 20 mg de Tretinac contiennent le colorant azoïque Ponceau 4R (E124), celui-ci peut provoquer des réactions allergiques.
Tretinac contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsUn traitement concomitant par Tretinac et la vitamine A doit être évité, car il pourrait renforcer les symptômes d’une hypervitaminose A.
Étant donné que les tétracyclines peuvent également induire une augmentation de la pression intracrânienne, leur association avec Tretinac est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
L’utilisation simultanée de Tretinac et d’antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d’une possible majoration des irritations locales (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux: voir «Grossesse/Allaitement».
Grossesse/AllaitementGrossesse
La grossesse est une contre-indication absolue d’un traitement par Tretinac (voir «Contre- indications» et «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse. Le risque de malformations extrêmement graves du fœtus est élevé si, malgré toutes les précautions, une grossesse devait survenir pendant le traitement par Tretinac ou durant le mois suivant son arrêt.
Risque pour l’embryon/le fœtus en développement
Les malformations fœtales associées à une exposition à l’isotrétinoïne sont notamment les suivantes: malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente labiopalatine, anomalies du conduit auditif externe (absence de pavillon, rétrécissement ou absence du conduit auditif externe), anomalies oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (cardiopathies conotroncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des grands vaisseaux, anomalies septales), anomalies de la thyroïde et des parathyroïdes. De plus, l’incidence des avortements spontanés est accrue.
Si une femme traitée par Tretinac est enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit consulter un tératologue ou un médecin ayant des notions de tératologie (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Allaitement
L’isotrétinoïne étant très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable. La prise de Tretinac est contre-indiquée pendant l’allaitement.
Contraceptifs oraux
L’effet des progestatifs faiblement dosés peut être réduit à cause d’une interaction avec l’isotrétinoïne.
Il ne faut donc pas utiliser de progestatifs seuls (sans composante estrogénique).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesPlusieurs cas de diminution de la vision nocturne sont survenus sous traitement par l’isotrétinoïne et ont persisté, dans de rares cas, après l’arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Étant donné que ces troubles sont parfois survenus soudainement, les patients doivent être mis en garde contre ce problème éventuel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite d’un véhicule ou de la commande de machines.
Somnolence, sensation vertigineuse et troubles de la vision ont été signalés dans de très rares cas. En présence de tels effets, les patients doivent être instruits de ne pas conduire, ne pas commander de machines et de ne se livrer à aucune autre activité au cours de laquelle ces symptômes peuvent constituer un risque pour eux-mêmes ou pour autrui.
Effets indésirablesCertains des effets indésirables liés au traitement par l’isotrétinoïne sont dose-dépendants. Les effets indésirables sont normalement réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après la fin du traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés avec l’isotrétinoïne sont les suivants: sécheresse cutanée, sécheresse des muqueuses, notamment des lèvres (chéilite), de la muqueuse nasale (épistaxis) et des yeux (conjonctivite).
Les effets indésirables sont classés selon leur classe de système d’organes (SOC) et leur fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥ 1/10), «fréquents» (≥ 1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥ 1/1 000, < 1/100), «rares» (≥ 1/10 000, < 1/1 000), «très rares» (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très rare: infection mucocutanée à bactéries Gram positives.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: anémie, valeur de sédimentation élevée des globules rouges, thrombopénie, thrombocytose.
Fréquent: neutropénie.
Très rare: lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions cutanées allergiques, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: diabète sucré, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Rare: dépression, aggravation de dépressions existantes, variations de l’humeur, tendance à l’agressivité, anxiété.
Très rare: troubles du comportement, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Très rare: augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence, vertiges.
Affections oculaires
Très fréquent: blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
Très rare: vision floue, cataracte, daltonisme (diminution de la perception des couleurs), intolérance aux lentilles de contact, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne, kératite, œdème papillaire (signe d’une augmentation bénigne de la pression intracrânienne), photophobie, troubles de la vision.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Très rare: dégradation de l’audition, acouphène (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très rare: vascularite (p. ex. granulomatose de Wegener, vascularite allergique).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis, sécheresse nasale, nasopharyngite.
Très rare: bronchospasme (surtout chez les asthmatiques), enrouement.
Affections gastro-intestinales
Très rare: colite, iléite, sécheresse du pharynx, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée sanglante et inflammation intestinale, nausées et pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: élévation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rare: hépatite.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent: chéilite, dermatite, sécheresse cutanée, exfoliation localisée, prurit, éruption érythémateuse, fragilité cutanée (risque d’écorchures).
Rare: alopécie.
Très rare: acné fulminans, aggravation de l’acné, érythème (facial), exanthème, modification de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychie, réaction de photosensibilité, granulome pyogène, hyperpigmentation cutanée, sudation accrue.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent: arthralgie, myalgie, dorso-lombalgies (surtout chez l’adolescent).
Très rare: arthrite, calcifications (ligamentaires et tendineuses), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité osseuse, tendinite.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: glomérulonéphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: dysfonction sexuelle, y compris dysfonction érectile et baisse de la libido, gynécomastie, sécheresse vulvovaginale.
Troubles généraux
Très rare: tissu de granulation (formation accrue), sensation de malaise.
Investigations
Très fréquent: hypertriglycéridémie, diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL).
Fréquent: hypercholestérolémie, hyperglycémie, hématurie, protéinurie.
Très rare: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
L’incidence des événements indésirables a été calculée sur la base de toutes les données cliniques recueillies chez 824 patients ainsi que des données communiquées après la commercialisation du produit.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Pendant la phase post-marketing, un érythème multiforme, un syndrome de Stevens-Johnson ainsi qu’une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’utilisation de l’isotrétinoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
Des rapports font état de cas graves de rhabdomyolyse ayant souvent imposé un traitement hospitalier et dont l’évolution fut fatale dans quelques cas, notamment chez des patients pratiquant une activité physique intense.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que sa toxicité aiguë soit faible, des signes d’hypervitaminose A pourraient survenir en cas de surdosage accidentel.
Les symptômes d’un surdosage aigu de vitamine A consistent notamment en céphalées sévères, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et prurit. Les signes et symptômes d’un surdosage accidentel ou délibéré d’isotrétinoïne seraient vraisemblablement identiques. Il faut s’attendre à ce que de tels symptômes soient réversibles et à ce qu’ils régressent sans traitement.
Propriétés/EffetsCode ATC
D10BA01
Mécanisme d’action
L’isotrétinoïne, la substance active de Tretinac, est un stéréo-isomère de synthèse de l’acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne).
Le mécanisme d’action de Tretinac n’a pas encore été élucidé en détail; cependant, il est certain que l’amélioration du tableau clinique de l’acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l’activité des glandes sébacées, associée à une diminution de leur taille histologiquement démontrée. En outre, un effet anti-inflammatoire de l’isotrétinoïne a été constaté au niveau de la peau.
En cas d’acné, une hyperkératinisation du revêtement épithélial des follicules pilo-sébacés entraîne une exfoliation des cornéocytes dans l’orifice pilo-sébacé, ce qui provoque une rétention due à la présence de kératine et à l’accumulation accrue de sébum. Ce processus donne lieu à la formation d’un comédon et, finalement, à des lésions inflammatoires. Tretinac inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble agir contre l’acné en réprimant la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la croissance de Propionibacterium acnes, de sorte qu’une réduction de la production de sébum évite une colonisation bactérienne de l’orifice pilo-sébacé.
Pharmacodynamique
Non pertinent
Efficacité clinique
Non pertinent
PharmacocinétiqueÉtant donné la cinétique linéaire de l’isotrétinoïne et de ses métabolites, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d’une dose unique. Cette linéarité indique également que l’isotrétinoïne n’induit pas d’enzymes hépatiques métabolisant le médicament.
Absorption
La résorption de l’isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal varie. La biodisponibilité absolue de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminée, étant donné qu’il n’existe pas de forme destinée à l’administration intraveineuse chez l’homme. L’extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l’administration quotidienne de 80 mg d’isotrétinoïne a entraîné à l’état d’équilibre des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 310 ng/ml (extrêmes: 188-473 ng/ml) 2 à 4 heures après la prise.
Lorsque l’isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.
Distribution
L’isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l’albumine (≥99,9%). De ce fait, la fraction non liée d’isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% pour un large domaine de concentrations thérapeutiques.
En raison du faible passage de l’isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d’isotrétinoïne dans le plasma correspondent à 1,7 fois environ les concentrations dans le sang.
Le volume de distribution de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminé, étant donné qu’il n’existe pas de forme pour administration intraveineuse chez l’homme.
À l’état d’équilibre, les concentrations sanguines d’isotrétinoïne (Cmin,ss) chez des patients avec acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/mL.
Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, un métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d’isotrétinoïne.
La distribution de l’isotrétinoïne dans le tissu humain est peu connue. Dans l’épiderme, la concentration d’isotrétinoïne est inférieure de moitié à la concentration sérique.
Métabolisme
Après administration orale d’isotrétinoïne, cinq métabolites importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), l’acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxo-trétinoïne et l’acide 4-oxo-9-cis-rétinoïque.
De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne montre la concentration plasmatique la plus élevée à l’état d’équilibre et celle-ci est supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D’autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n’ont pas tous été entièrement identifiés.
Les métabolites de l’isotrétinoïne ont montré une activité biologique lors de divers tests in vitro. L’effet clinique observé chez le patient pourrait donc être dû tant à l’action pharmacologique de l’isotrétinoïne qu’à celle de ses métabolites.
Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l’administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l’action de Tretinac. L’administration orale de 4-oxoisotrétinoïne dans cette étude n’a pas eu d’effet sur la concentration endogène d’isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l’action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.
Étant donné que l’isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l’une en l’autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l’isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique ont été découverts dans le cadre d’une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30% d’une dose d’isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d’études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l’homme.
Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l’isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Il ne faut pas s’attendre à des interactions avec l’isotrétinoïne et ses métabolites en raison des multiples implications des enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Après administration orale d’une dose d’isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l’urine et les fèces. Après administration orale d’isotrétinoïne, la demi- vie d’élimination terminale du médicament inchangé est de 19 heures en moyenne chez les patients acnéiques.
La demi-vie d’élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne).
L’isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Tretinac.
Cinétique pour certains groupes de patients
Étant donné que l’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, il n’existe que peu de données relatives à la cinétique de l’isotrétinoïne chez de tels patients. Une insuffisance rénale n’entraîne pas de réduction notable de la clairance plasmatique de l’isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.
Données précliniquesMutagénicité
L’isotrétinoïne ne s’est pas avérée mutagène lors d’études in vitro et in vivo chez l’animal.
Carcinogénicité
Les études avec l’isotrétinoïne chez le rat n’ont pas établi d’effets carcinogènes pour l’isotrétinoïne.
Toxicité pour la reproduction
Comme d’autres dérivés de la vitamine A, l’isotrétinoïne s’est révélée tératogène et embryotoxique dans l’expérimentation animale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
Remarques particulièresConservation
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Conserver dans l’emballage d’origine et tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
À la fin du traitement ou après l’expiration, les capsules de Tretinac non utilisées doivent être rapportées dans leur emballage d’origine à la personne qui les a délivrées (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination appropriée.
Numéro d’autorisation55873 (Swissmedic).
PrésentationCapsules à 5 mg: 30 et 100. (A)
Capsules à 10 mg: 30 et 100. (A)
Capsules à 20 mg: 30 et 100. (A)
Titulaire de l’autorisationRecordati AG, 6340 Baar
Mise à jour de l’informationJuillet 2020
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