OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: valdécoxib.

Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique.
Le pelliculage des comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg et 40 mg contient du dioxyde de titane (E 171). Les comprimés pelliculés à 40 mg contiennent en plus de l'oxyde de fer jaune (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé à 10 mg contient 10 mg de valdécoxib.
1 comprimé pelliculé à 20 mg contient 20 mg de valdécoxib.
1 comprimé pelliculé à 40 mg contient 40 mg de valdécoxib.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement symptomatique de l'arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde.
Traitement des douleurs aiguës.
Traitement de la dysménorrhée primaire.
Le rapport bénéfice-risque individuel du patient doit être pesé dans la décision de prescrire Bextra (voir chapitres «Contre-indications» et «Mises et garde et précautions»).

Posologie/Mode d'emploi

Recommandations générales
Bextra est administré par voie orale.
Bextra peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Bextra doit être administré à la dose efficace la plus faible et pendant une durée de traitement aussi courte que possible, vu que le risque cardiovasculaire d'un traitement par valdécoxib peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement ainsi que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez des patients souffrant d'arthrose (voir les chapitres «Contre-indications», «Mises et garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Adultes

Arthrose et polyarthrite rhumatoïde: La dose recommandée pour le traitement symptomatique de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde est de 10 mg en une prise par jour. La dose peut être augmentée au maximum à 20 mg en une prise par jour.
Si aucune amélioration de l'efficacité n'apparaît dans les deux semaines, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées.

Traitement des douleurs aiguës: La dose usuelle recommandée est de 40 mg en une prise par jour.
L'effet analgésique se manifeste dans les 30 minutes suivant la prise de la dose usuelle recommandée pour le traitement des douleurs aiguës. L'analgésie dure jusqu'à 24 heures après la prise d'une dose unique (voir «Propriétés/Effets»).

Dysménorrhée primaire: La dose recommandée est de 40 mg en une prise par jour.

Instructions spéciales

Sujets âgés
Chez les patients âgés (Â≥ 65 ans), en particulier ceux présentant un poids inférieur à 50 kg, initier le traitement à la dose la plus faible recommandée, soit 10 mg en une prise par jour dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde et 40 mg en une prise par jour dans les douleurs aiguës (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), aucune adaptation posologique n'est généralement nécessaire. Le traitement sera initié avec précaution chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B). La posologie recommandée la plus faible devra être utilisée dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde (10 mg en une prise par jour). La posologie ne dépassera pas 20 mg en une prise par jour dans les douleurs aiguës et la dysménorrhée primaire. Il n'y a pas de données cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). En conséquence, l'utilisation chez ces patients est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale
Parce que l'élimination rénale est d'importance mineure pour la disponibilité du valdécoxib, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine Â≥ 30 ml/min. Le traitement des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'est pas recommandé, car l'expérience chez ces patients est encore limitée. Un traitement sera instauré avec prudence chez les patients prédisposés à des rétentions hydriques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants
Bextra n'a pas été étudié chez l'enfant. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez l'enfant (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Bextra est contre-indiqué lors:
d'hypersensibilité avérée au valdécoxib ou à l'un des excipients du médicament, d'hypersensibilité avérée aux sulfamides (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»),
d'antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème angioneurotique, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou autres inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2),
du troisième trimestre de la grossesse et de la période d'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),
d'ulcère gastrique et/ou intestinal évolutif ou d'hémorragie gastro-intestinale,
d'entérocolopathie inflammatoire,
d'insuffisance cardiaque (NYHA II-IV),
de la confirmation clinique de coronaropathie et/ou d'atteintes cérébrovasculaires,
du traitement des douleurs postopératoires immédiatement après un pontage aorto-coronarien (PAC),
d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C).

Mises en garde et précautions

Des perforations du tractus gastro-intestinal supérieur, des ulcères et des hémorragies ont été observés chez des patients traités par le valdécoxib. Le plus grand risque de développer des complications gastro-intestinales sous AINS est porté par les patients âgés, les patients atteints de maladies cardiovasculaires, ceux prenant de l'Aspirine en co-médication ou ceux présentant ou ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales, telles des ulcérations des hémorragies ou des maladies inflammatoires. La majeure partie des rapports spontanés sur des événements gastro-intestinaux sévères concernait des patients âgés ou affaiblis. Ces complications gastro-intestinales peuvent se manifester à tout moment et également sans signes prémonitoires. Ce risque peut être minimisé en administrant la dose efficace la plus faible, pendant une durée de traitement aussi courte que possible.
Les patients ayant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) ou d'artériopathie oblitérante périphérique ne devraient recevoir le valdécoxib qu'après une pesée soigneuse du rapport bénéfice-risque (voir «Propriétés/Effets»).
Les mesures adéquates doivent être prises dès l'apparition de signes d'une aggravation des symptômes cliniques spécifiques, et l'interruption du traitement par valdécoxib doit être envisagée.
Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de complications thrombotiques cardio- et cérébrovasculaires. Nul ne sait si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 de ces AINS. Les données d'études à disposition semblent en outre indiquer que ce risque est fonction de la dose et de la durée du traitement.
Des précautions devront être prises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs prédisposant à une rétention hydrique.
Parce que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut induire une détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique accrue, la prudence est de mise lors de l'emploi de valdécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Propriétés/Effets»). Comme avec les autres AINS, une rétention hydrique, un oedème et une hypertension ont été observés chez certains patients lors d'une utilisation prolongée de valdécoxib 10-20 mg/jour (voir «Propriétés/Effets»). Ces effets peuvent être dose-dépendants et sont observés plus fréquemment à des doses plus élevées que celles recommandées pour une administration prolongée. Le valdécoxib devra être initié à la dose recommandée la plus faible chez les patients ayant des antécédents d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs prédisposant à une rétention hydrique.
En raison de la rétention liquidienne, il convient de ne pas négliger le risque de survenue d'une insuffisance cardiaque (voir ci-dessus).
Les données disponibles sur l'utilisation du valdécoxib chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi le traitement de ces patients par le valdécoxib n'est pas recommandé. Si un traitement est instauré, la fonction rénale des patients devra être étroitement surveillée.
La prudence est recommandée lors de l'initiation du traitement par valdécoxib chez des patients présentant une déshydratation prononcée. Dans ces cas, une réhydratation des patients est recommandée avant l'initiation d'un traitement par valdécoxib.
Lors du traitement des douleurs après une opération de pontage, les patients ont un risque accru d'événements indésirables tels que des événements cardiovasculaires/thrombotiques (p.ex. infarctus du myocarde et événements cérébrovasculaires), de dysfonction rénale, d'infections chirurgicales profondes ou de complications de cicatrisation de plaies sternales (infection, déhiscence de la plaie) (voir aussi «Effets indésirables»). Par conséquent, Bextra est contre-indiqué dans le traitement des douleurs immédiatement après une opération de pontage. Hormis les opérations de pontage aorto-coronarien, Bextra n'a pas été étudié en rapport avec d'autres interventions de revascularisation cardiovasculaire.
Les études concernant des interventions chirurgicales autres que le pontage aorto-coronarien n'incluaient que des patients au statut ASA (American Society of Anesthesiology) I à III.
Comme les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'ont aucun effet inhibiteur sur l'agrégation des thrombocytes, ils ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique dans la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Le valdécoxib peut être associé à des médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé, mais comme il en découle une augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux, un traitement par valdécoxib ne doit être entrepris qu'après avoir pesé le rapport bénéfice-risque individuel du patient.
Des réactions cutanées graves, y compris l'érythème multiforme, la dermite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez les patients recevant du valdécoxib depuis sa commercialisation (voir «Effets indésirables»). Des décès ont été signalés chez des patients atteints du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique. Le risque de tels événements pour les patients semble être maximal au début du traitement; dans la plupart des cas, l'événement est apparu au cours des deux premières semaines de traitement.
Le valdécoxib devra être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'une éruption cutanée, d'une lésion de muqueuse ou de tout autre symptôme d'hypersensibilité. Comparée à d'autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2, la fréquence de notifications de réactions cutanées sévères semble être plus élevée sous valdécoxib. Les patients présentant une allergie avérée aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de réactions cutanées (voir «Contre-indications»). Un risque de réactions cutanées sévères pourrait exister aussi chez des patients sans allergie connue aux sulfamides.
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et angiooedème) ont été rapportées lors du traitement par valdécoxib (voir «Effets indésirables - Expériences post-marketing»). Ces réactions d'hypersensibilité sont survenues chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie aux sulfamides (voir «Contre-indications»). Le valdécoxib devra être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'hypersensibilité.
La prudence est recommandée lors de l'administration du valdécoxib à des insuffisants hépatiques modérés (Child-Pugh classe B) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le valdécoxib peut masquer une fièvre (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients ayant subi une opération chirurgicale et traités par le valdécoxib, un examen soigneux des bords de la plaie est nécessaire pour détecter tout signe d'infection.
La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante d'anticoagulants oraux comme la warfarine, et de valdécoxib (voir «Interactions»).
Comme pour tout médicament inhibant la COX-2, l'utilisation du valdécoxib n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent débuter une grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Interactions

Aucune inhibition significative des isoenzymes CYP 3A4, 2D6, 2E1 et 1A2 du cytochrome P450 par le valdécoxib n'a été observée dans des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains. Une légère inhibition des isoenzymes 2C9 et 2C19 a été observée.
Chez l'homme, le valdécoxib est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et 2C9. C'est pourquoi la co-administration du valdécoxib avec des médicaments connus pour leur inhibition des CYP 3A4 et 2C9 devra se faire avec prudence. L'exposition plasmatique totale (AUC) au valdécoxib augmente lors d'une co-administration avec un inhibiteur du CYP 2C9/3A4 (fluconazole) ou du CYP 3A4 (kétoconazole). La glucuronidation représente une autre voie métabolique (20%). Les différentes voies de dégradation médiées et non médiées par le CYP peuvent diminuer la probabilité de noter une élévation marquée des taux plasmatiques chez certains patients dont le polymorphisme génétique induit une diminution du métabolisme.

Interactions pharmacodynamiques
Le traitement anticoagulant devra être surveillé, particulièrement dans les premiers jours après l'instauration ou lors d'une modification du traitement par le valdécoxib, chez les patients recevant de la warfarine ou des produits comparables, car ces patients présentent un risque accru de complications hémorragiques. L'administration concomitante de warfarine (1-8 mg/jour) et de valdécoxib (40 mg 2×/jour pendant 7 jours) à des volontaires sains a provoqué une élévation légère mais statistiquement significative des taux plasmatiques de R- et S-warfarine, ainsi qu'une accentuation des effets pharmacodynamiques de la warfarine (mesures du temps de prothrombine par l'intermédiaire de l'INR). Les interactions avec la phenprocoumone ou l'acénocoumarol n'ont pas fait l'objet d'études. Toutefois, il faut supposer que le valdécoxib entraîne une augmentation cliniquement importante du temps de prothrombine.
Le valdécoxib n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur les temps de saignement induits par l'acide acétylsalicylique. C'est ce qu'a révélé l'administration parentérale de la prodrogue, le parécoxib sodium, en association avec l'acide acétylsalicylique. Les études cliniques indiquent que le valdécoxib peut être administré de façon concomitante avec de l'acide acétylsalicylique à faible dose (utilisé en prophylaxie cardiovasculaire). Toutefois, une administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique avec le valdécoxib peut conduire à une augmentation de la fréquence d'ulcères gastro-intestinaux ou d'autres complications en comparaison du valdécoxib seul. Dans des études cliniques à long terme, aucune différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale n'a pu être observée entre des associations de l'AAS à un inhibiteur sélectif de la COX-2, d'une part, et à un AINS, d'autre part (voir «Propriétés/Effets»).
La co-administration de valdécoxib (10 mg 2×/jour pendant 7 jours) avec le substrat du CYP 4A4
glibenclamide (5 mg 1×/jour ou 10 mg 2×/jour) n'a affecté ni la pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.
Les AINS peuvent diminuer l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Comme c'est le cas des AINS, le valdécoxib peut, s'il est associé à des IEC ou à des antagonistes de l'angiotensine II, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë (généralement réversible) chez certains patients dont la fonction rénale est diminuée (patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc utilisée qu'avec prudence, chez les patients âgés notamment. Un apport suffisant de liquide devra être assuré. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement dès l'initiation du traitement combiné.
Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de la co-administration d'un AINS et de ces deux substances. La fonction rénale devra être surveillée lors de l'association du valdécoxib à l'un de ces médicaments.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du valdécoxib
L'exposition plasmatique (AUC) au valdécoxib a été augmentée de 62% lors d'une co-administration avec le fluconazole (principalement inhibiteur du CYP 2C9) et de 38% lors d'une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP 3A4). Chez les patients traités par du fluconazole ou du kétoconazole, le valdécoxib devra être initié à la dose la plus faible recommandée.
L'administration du valdécoxib avec un antiacide (hydroxyde de magnésium et d'aluminium) n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption du valdécoxib.

Effet du valdécoxib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le valdécoxib (40 mg 2×/jour) n'a montré aucune induction du métabolisme de l'association contraceptive orale fixe éthinylestradiol (substrat du CYP 3A4) et noréthistérone (association de 35 µg/1 mg).
La voie de métabolisation catabolique du CYP 2D6, responsable de la transformation du
dextrométhorphane en dextrophane, est inhibée par le valdécoxib (40 mg 2×/jour pendant 7 jours) de manière cliniquement non pertinente.
Dans des études d'interaction chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et recevant du
méthotrexate par voie orale ou intramusculaire, le valdécoxib (10 ou 40 mg 2×/jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate. Cependant, un suivi approprié de la toxicité liée au méthotrexate devra être envisagé lors de l'association de ces deux médicaments.
La co-administration du valdécoxib (40 mg 2×/jour pendant 7 jours) et de lithium a entraîné une diminution significative de la clairance sérique du lithium (25%) et de sa clairance rénale (30%), avec une augmentation de 34% des taux sériques en comparaison à l'administration de lithium seul. Les concentrations sériques du lithium devront être étroitement surveillées lors de l'initiation ou de la modification du traitement par valdécoxib.
Le carbonate de lithium (450 mg 2×/jour pendant 7 jours) n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du valdécoxib.

Anesthésiques injectables
Ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets EEG, tests psychomoteurs et levée de la sédation) du propofol intraveineux (substrat du CYP 2C9) ou du midazolam intraveineux (substrat du CYP 3A4) n'ont été influencés par l'administration de valdécoxib (administration intraveineuse de la prodrogue, le parécoxib sodium). De plus, l'administration concomitante du valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal médié par le CYP 3A4 du midazolam administré par voie orale.
Le valdécoxib n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV (substrats du CYP 3A4) après l'administration concomitante de parécoxib sodium par voie intraveineuse.

Anesthésiques inhalés Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée. Dans des études où le valdécoxib était administré en pré-opératoire, aucun signe d'interaction pharmacodynamique n'a été observé entre le valdécoxib et le protoxyde d'azote ou l'isoflurane.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
La prise de valdécoxib est contre-indiquée durant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, comme d'autres médicaments inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut provoquer une fermeture précoce du canal artériel (voir «Contre-indications»).
Comme d'autres médicaments inhibiteurs de la COX-2, le valdécoxib n'est pas recommandé chez les femmes qui souhaitent débuter une grossesse (voir «Données précliniques»).
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du valdécoxib chez la femme enceinte. En conséquence, le valdécoxib peut être administré durant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la patiente est supérieur au risque éventuel encouru par le foetus (voir «Données précliniques»).

Allaitement
Le valdécoxib ainsi qu'un métabolite du valdécoxib inhibiteur sélectif de la COX-2 sont excrétés dans le lait maternel chez le rat (voir «Données précliniques»). On ignore si le valdécoxib est excrété dans le lait maternel humain. Les femmes prenant le valdécoxib ne doivent pas allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

L'effet du valdécoxib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études. Toutefois, les patients qui ressentent des étourdissements, des vertiges ou se sentent somnolents lors d'un traitement par le valdécoxib devront s'abstenir de participer au trafic routier ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi clinique du valdécoxib a été évaluée chez plus de 10'000 patients, parmi lesquels plus de 2'500 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant plus de 6 mois, et plus de 600 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant au moins un an.
Les réactions indésirables suivantes étaient plus fréquentes que sous placebo et ont été rapportées chez 4824 patients traités par des doses uniques ou multiples de valdécoxib entre 10-40 mg (jusqu'à 80 mg/jour) dans le cadre de 24 études contrôlées par placebo et portant sur les douleurs aiguës (chirurgie buccale, gynécologique, orthopédique, réduction de hernie, pontage coronarien ainsi que dysménorrhée primaire), l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde. Les taux d'arrêts liés aux réactions indésirables dans ces études (douleurs aiguës et arthrose/polyarthrite rhumatoïde) étaient respectivement de 2,3% et 6,8% pour les patients traités au valdécoxib, et de 1,6% et 6,0% pour les patients sous placebo.

Fréquence Â≥ 1%, <10%

Système nerveux autonome
Sécheresse buccale, hypertension.

Etat général Oedème périphérique.

Système gastro-intestinal
Pesanteur abdominale, douleur abdominale, ostéite alvéolaire, diarrhée, dyspepsie, éructation, nausées.

Effets psychiatriques
Insomnie, somnolence.

Globules rouges
Anémie.

Système respiratoire
Toux, pharyngite, sinusite.

Peau et phanères
Prurit, éruption cutanée.

Reins et système urinaire
Infection urinaire.

Fréquence Â≥ 0,1%, <1%

Système nerveux autonome
Aggravation d'une hypertension préexistante, syncope.

Etat général
Drainage séreux anormal de la plaie sternale, aggravation d'une allergie préexistante, oedème généralisé, gonflement périorbitaire, infection de la plaie.

Système nerveux central et périphérique
Tonus musculaire accru, hypoesthésies, paresthésies.

Système gastro-intestinal
Duodénite, gastro-entérite, reflux gastro-oesophagien, stomatite.

Fréquence et rythme cardiaques
Palpitations.

Foie et système biliaire
Elévation des ASAT, élévation des ALAT.

Métabolisme et nutrition Elévation des phosphatases alcalines, élévation de l'urée sanguine, élévation de la créatine phosphokinase, élévation de la créatinine, prise de poids.

Plaquettes, saignements et coagulation
Ecchymose.

Effets psychiatriques
Anxiété, confusion, nervosité.

Système immunitaire
Moniliase, infection virale.

Système respiratoire
Bronchospasme, pneumonie.

Peau et phanères
Urticaire.

Organes des sens
Altération du goût.

Reins et système urinaire
Albuminurie, hématurie, oligurie.

Système vasculaire (extracardiaque)
Hématome.

Système oculaire
Vision trouble, conjonctivite.

Fréquence Â≥ 0,01%, <0,1%

Système nerveux central et périphérique
Dysphonie.

Système gastro-intestinal
Ulcération gastroduodénale, selles sanglantes, hématémèse, occlusion intestinale.

Plaquettes, saignements et coagulation
Thrombopénie.

Effets psychiatriques
Dépression. Peau et phanères
Angiooedème, photosensibilité.

Reins et système urinaire
Néphrite.

Système vasculaire (extracardiaque)
Troubles cérébrovasculaires.

Globules blancs et système réticulo-endothélial
Leucopénie.
Les patients qui ont subi une opération de pontage aorto-coronarien ont un risque accru d'événements indésirables tels que des événements cardiovasculaires/thrombotiques (p.ex. infarctus du myocarde et événements cérébrovasculaires), d'infections chirurgicales profondes ou de complications de cicatrisation de plaies sternales (voir aussi «Contre-indications», «Mises et garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Expériences post-marketing
Les réactions suivantes ont été rapportées après la commercialisation de Bextra.
Ces réactions sont énumérées ici à cause soit de leur importance, soit de la fréquence de leur notification soit d'un rapport éventuel de cause à effet avec Bextra, soit d'une combinaison de ces facteurs. Comme ces réactions ont été notifiées spontanément dans une population de taille inconnue, l'indication d'une fréquence ou d'un rapport causal avec l'exposition au médicament ne peut être donnée avec fiabilité.

Système immunitaire: réactions anaphylactiques.

Système hépato-biliaire: hépatite, insuffisance hépatique, pancréatite.

Système nerveux: méningite aseptique.

Peau et phanères: angiooedème, érythème multiforme, dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Reins et système urinaire: insuffisance rénale aiguë (voir «Mises et garde et précautions»).

Surdosage

Aucune expérience sur le surdosage n'est disponible dans les études cliniques. Aucun effet secondaire de pertinence clinique n'a été observé chez les volontaires sains après l'administration de valdécoxib à des doses orales uniques jusqu'à 400 mg et à des doses répétées jusqu'à 50 mg 2×/jour pendant 14 jours.
En cas de surdosage éventuel de valdécoxib, mettre en oeuvre les mesures médicales appropriées de soutien.
Le valdécoxib n'est pas éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines est inutile en raison de la forte liaison du valdécoxib aux protéines (>98%).

Propriétés/Effets

Code ATC: M01AH

Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du valdécoxib consiste en une inhibition de la synthèse des prostaglandines induite par la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase est responsable de la formation de prostaglandines.

Pharmacodynamie
La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et il a été admis qu'elle est l'enzyme principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Dans le modèle animal, le valdécoxib est efficace dans la douleur, l'inflammation et la fièvre médiées par les prostaglandines. Aux doses thérapeutiques, le valdécoxib est un inhibiteur sélectif de la COX-2, à la fois des prostaglandines périphériques et centrales. Il n'inhibe pas la COX-1, épargnant ainsi les processus physiologiques spécifiques de la COX-1 dans les tissus, en particulier l'estomac, l'intestin et les plaquettes. La COX-2 est probablement aussi impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, et dans des fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive).

Efficacité clinique

Arthrose
Le valdécoxib a été administré à un total de 2670 patients pendant 6 à 26 semaines pour le traitement des signes et symptômes d'une arthrose dans le cadre de six études contrôlées par placebo et par produit de référence, randomisées, en double aveugle. Le valdécoxib 10 mg en une prise par jour a conduit à une amélioration significative par rapport au placebo et son efficacité était comparable à celle du naproxène 500 mg 2×/jour lors de deux études sur 12 semaines mesurant un score composite sur la douleur, la raideur et l'état fonctionnel chez des patients souffrant de coxarthrose ou de gonarthrose. Dans cette étude, un bénéfice supplémentaire avec valdécoxib 20 mg par jour n'a pas été démontré. Un soulagement de la douleur liée à l'arthrose a été rapporté dans les 24 heures déjà suivant la première prise.
Dans une étude de 26 semaines chez des patients souffrant de coxarthrose ou de gonarthrose (certains souffraient également d'arthrose de la main et/ou vertébrale), le valdécoxib 10 mg et 20 mg une fois par jour a été comparé au diclofénac 75 mg 2×/jour. L'analyse a montré que les deux dosages de valdécoxib n'étaient statistiquement pas inférieurs au diclofénac dans seulement 2 des 4 critères primaires d'évaluation après 26 semaines de traitement. Toutefois, la pertinence clinique de la réponse observée, numériquement faible, reste inconnue.

Polyarthrite rhumatoïde
Le valdécoxib a été administré à un total de 2684 patients pendant 6 à 26 semaines pour le traitement des signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde dans le cadre de cinq études contrôlées par placebo et par produit de référence, randomisées, en double aveugle. Le valdécoxib 10 mg et 20 mg en une prise par jour s'est révélé supérieur au placebo et comparable au naproxène 500 mg 2×/jour dans deux études de 12 semaines aussi bien au niveau d'un ensemble de mesures cliniques, biologiques et fonctionnelles que sur la réduction des douleurs et des sensibilités articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans une étude de 26 semaines, le valdécoxib 20 mg en une prise par jour s'est révélé d'une efficacité comparable au diclofénac 75 mg 2×/jour. Le valdécoxib a été efficace en association à des corticostéroïdes et/ou des traitements de fond (DMARD) tels que le méthotrexate, les sels d'or et l'hydroxychloroquine.

Traitement des douleurs aiguës et de la dysménorrhée primaire L'efficacité du valdécoxib a été démontrée dans le cadre d'études sur les douleurs moyennes à fortes après chirurgie dans la sphère buccale, après intervention gynécologique (hystérectomie), après réduction de hernie inguinale, après chirurgie orthopédique (remplacement de l'articulation de la hanche et chirurgie de l'hallux valgus), pontage coronarien et lors de dysménorrhée primaire.
En association à des opioïdes dans le traitement des douleurs moyennes à sévères après chirurgie de remplacement de l'articulation du genou ou de la hanche, le valdécoxib a réduit le besoin en opioïdes de manière significative. Des résultats similaires ont été obtenus après cholécystectomie par laparoscopie et pontage coronarien, les patients recevant en premier du parécoxib sodique, puis du valdécoxib.

Etudes gastro-intestinales
Dans deux études de 12 semaines menées chez 1'870 patients souffrant d'arthrose, ayant reçu du valdécoxib 10 mg et 20 mg par jour, l'incidence des ulcères gastroduodénaux détectés par endoscopie s'élevait à 3-4% et était comparable au taux observé sous placebo (4%), et était significativement inférieure au taux observé sous naproxène 500 mg 2×/jour (10%), sous ibuprofène 800 mg 3×/jour (14%) ou sous diclofénac 75 mg 2×/jour (13%).
Dans une étude de 26 semaines, au cours de laquelle des endoscopies étaient pratiquées à 14 semaines chez 1'217 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde recevant du valdécoxib 20 mg et 40 mg 2×/jour ou du naproxène 500 mg 2×/jour, le taux d'ulcères gastroduodénaux était significativement plus faible chez les patients recevant l'une ou l'autre dose de valdécoxib (4% et 8%, respectivement) comparé à celui des patients recevant du naproxène (18%). Dans une étude de 26 semaines chez 722 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et traités par le valdécoxib 20 mg ou 40 mg une fois par jour ou par le diclofénac 75 mg 2×/jour, l'examen endoscopique a été effectué en fin d'étude seulement. L'incidence d'ulcères gastroduodénaux était significativement plus faible chez les patients traités par l'une des deux doses de valdécoxib (4-6%) que chez les patients sous diclofénac (16%).
Les sous-analyses stratifiées selon les facteurs de risque (âge, acide acétylsalicylique à faible dose en co-médication, ulcères antérieurs) effectuées avec les 4 études citées plus haut incluant un contrôle endoscopique du système gastro-intestinal supérieur ont donné les résultats suivants:

Tableau: Incidence des ulcères gastroduodénaux diagnostiqués par endoscopie chez des patients présentant ou non des facteurs de risques prédéfinis

Etudes contrôlées par placebo

---------------------------------------------------- 
Facteur de risque     Placebo        Valdécoxib      
                                     (10-20 mg/jour) 
---------------------------------------------------- 
Age                                                  
<65 ans               3,7% (8/219)   3,5% (17/484)

Etudes examinant la sécurité postopératoire après des opérations de pontage (PAC)
A la saisie en routine des événements indésirables s'est ajouté l'examen de catégories d'événements prédéfinies, évaluées par un collège d'experts indépendant, dans le cadre de deux études contrôlées par placebo sur la tolérance au valdécoxib. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib sodium pendant au moins 3 jours avant de passer au valdécoxib oral pendant 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu une analgésie standard pendant le traitement.
Dans les deux études de PAC, les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé avant la randomisation et pendant toute la durée de l'étude.
La première des études de PAC était une étude en double aveugle sur 14 jours, contrôlée par placebo. Les patients ont été traités pendant au moins pendant 3 jours avec du parécoxib sodium 40 mg IV 2× par jour, suivi de valdécoxib 40 mg IV 2× par jour (groupe parécoxib sodium/valdécoxib, n= 311), ou avec un placebo suivi d'un placebo (n= 151). Neuf catégories prédéfinies d'effets indésirables ont été examinées (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; péricardite; première manifestation ou exacerbation d'une insuffisance cardiaque; dysfonction/insuffisance rénale; complications ulcéreuses au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; hémorragies majeures non digestives; infections; atteintes pulmonaires non infectieuses et mort). Par rapport au groupe placebo, le groupe parécoxib sodium/valdécoxib a montré une incidence significativement plus élevée (p<0,05) d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, événements cérébrovasculaires, thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire) durant la phase d'administration IV (0,0% vs 2,2%) comme sur la durée totale de l'étude (1,3% vs 4,8%). Des troubles de cicatrisation postopératoires (principalement de plaies sternales) ont été observés plus souvent chez les patients traités avec parécoxib/valdécoxib.
La deuxième étude de PAC a examiné quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; dysfonction/insuffisance rénale; complications ulcéreuses/hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; troubles de cicatrisation postopératoires). Dans les 24 heures qui ont suivi leur opération de PAC, les patients ont été randomisés aux groupes de traitement suivants: a) dose initiale de parécoxib 40 mg IV suivie d'une dose de 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis valdécoxib oral (20 mg toutes les 12 heures) pour le reste de la période de traitement de 10 jours (n= 544); b) administration initiale d'un placebo IV, puis valdécoxib oral (n= 544); c) administration initiale d'un placebo IV, puis placebo oral (n= 548). Les événements observés de type «cardiovasculaires/thromboemboliques» ont été significativement plus nombreux (p= 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0%) que dans le groupe placebo/placebo (0,5%). Le traitement placebo/valdécoxib était également associé à une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques que le traitement placebo/placebo, mais cette différence était statistiquement non significative. Trois des six événements cardiovasculaires/thromboemboliques observés en tout sont survenus pendant le traitement placebo. Ces patients n'ont pas reçu de valdécoxib. Les événements prédéfinis le plus fréquemment apparus dans les trois groupes de traitement concernaient la catégorie des troubles de cicatrisation postopératoires et incluaient des infections profondes de plaies chirurgicales et des complications au niveau de la cicatrisation de plaies sternales.
Aucune des autres catégories d'événements prédéfinies (dysfonction/insuffisance rénale, complications ulcéreuses du tractus digestif supérieur, troubles de cicatrisation postopératoires) n'a montré de différences significatives entre le médicament actif et le placebo.

Etude de sécurité dans les interventions de chirurgie générale
Dans une étude de grande envergure (n= 1050) portant sur des interventions en majorité orthopédiques ou de chirurgie générale, les patients ont reçu, soit une dose initiale de 40 mg de parécoxib IV suivie de l'administration de parécoxib 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis de valdécoxib 20 mg per os toutes les 12 heures pour le reste de la période de traitement de 10 jours en tout (n= 525), soit un placebo en IV suivi d'un placebo oral (n= 525). Le profil général de tolérance de ces patients postopératoires (incluant les quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables dans la deuxième étude de PAC susmentionnée) n'a révélé aucune différence significative entre le groupe de traitement parécoxib/valdécoxib et le groupe placebo.

Effets rénaux
Les effets rénaux du valdécoxib comparé au placebo et aux AINS conventionnels ont été évalués par une analyse groupée et prospective d'événements rénaux prédéfinis à partir de cinq études cliniques de 12 semaines, contrôlées par placebo et par un produit de référence. Elles incluaient 1806 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu 10 mg ou 20 mg de valdécoxib par jour. L'incidence des événements rénaux observés dans cette analyse avec valdécoxib 10 mg ou 20 mg par jour (3-4%), ibuprofène 800 mg 3×/jour (7%), naproxène 500 mg 2×/jour (2%) et diclofénac 75 mg 2×/jour (4%) a été significativement supérieure à celle observée chez les patients traités par placebo (1%). Dans tous les groupes de traitement, la majorité des événements rénaux était due à l'apparition d'oedèmes ou la péjoration de la pression artérielle.

Etudes sur la fonction plaquettaire
Dans 4 études cliniques chez des volontaires jeunes et âgés (Â≥ 65 ans), des doses uniques et multiples de valdécoxib (10 mg à 40 mg 2×/jour) administrées jusqu'à 7 jours n'ont eu d'effet ni sur l'agrégation plaquettaire ni sur le temps de saignement comparé au placebo. En comparaison, une réduction significative de l'agrégation plaquettaire et une augmentation du temps de saignement ont été observées sous naproxène 500 mg 2×/jour, ibuprofène 800 mg 3×/jour et diclofénac 75 mg 2×/jour.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du valdécoxib a été étudiée chez environ 2'000 personnes, parmi lesquelles se trouvaient des volontaires jeune et âgés, hommes et femmes, ainsi que des patients présentant: douleurs aiguës, arthrose, polyarthrite rhumatoïde, affection hépatique ou rénale.

Absorption Le valdécoxib est rapidement absorbé et atteint les concentrations plasmatiques maximales après 3 heures environ. La biodisponibilité absolue du valdécoxib est de 83% après administration orale. La prise de nourriture n'a pas d'effet significatif sur le pic de concentration plasmatique (Cmax) ni sur l'ampleur de l'absorption (AUC) du valdécoxib. Toutefois, le temps jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) est retardé de 1 à 2 heures lorsque le valdécoxib est administré avec un repas riche en graisses. L'administration du valdécoxib avec un antiacide (hydroxyde de magnésium et d'aluminium) n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption du valdécoxib.
La biodisponibilité du valdécoxib administré par voie orale n'était pas différente de façon cliniquement significative de celle du valdécoxib administré par voie intraveineuse sous forme de la prodrogue parécoxib sodium.
L'administration de doses uniques de valdécoxib (1-400 mg) a démontré que l'exposition plasmatique (AUC) à ce produit était proportionnelle à la dose. Après administration de doses multiples (jusqu'à 100 mg/jour pendant 14 jours), l'aire sous la courbe (AUC) du valdécoxib augmente de façon non linéaire à partir de 10 mg 2×/jour. Cette augmentation non linéaire de 25-45% n'est pas considérée comme cliniquement significative et ne nécessite pas de réduction posologique. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du valdécoxib est atteint dans les 4 jours.

Distribution
Le valdécoxib et son métabolite actif sont préférentiellement distribués dans les érythrocytes résultant en un rapport de l'ordre de 2,5:1 entre le sang et le plasma. Ce rapport reste à peu près constant pendant la durée du traitement et à des taux sanguins thérapeutiques. La liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) est d'environ 98% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle situé entre 21 et 2384 ng/ml. Le volume de distribution du valdécoxib à l'état d'équilibre (Vdss) s'élève à environ 86 l après administration orale.
Le valdécoxib traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Le valdécoxib est également présent dans le liquide céphalorachidien des rats, à des concentrations plus faibles que celles observées dans le plasma.

Métabolisme
Le valdécoxib subit un important métabolisme hépatique impliquant de multiples voies de dégradation. Chez l'humain, elles comprennent les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2C9 dépendantes du cytochrome P450 (CYP), ainsi qu'une autre voie indépendante du cytochrome, la glucuronidation directe de l'entité sulfonamide. Les différentes voies de dégradation médiées et non médiées par le CYP peuvent diminuer la probabilité de noter une élévation marquée des taux plasmatiques du valdécoxib chez certains patients dont le polymorphisme génétique induit une diminution du métabolisme (voir «Interactions»). Lors d'une administration multiple, on n'observe pas d'auto-induction cliniquement significative du métabolisme du valdécoxib.
Un métabolite actif du valdécoxib a été identifié dans le plasma humain à un taux d'environ 10% de la concentration du valdécoxib. Ce métabolite, qui est un inhibiteur sélectif de la COX-2 moins puissant que le composé parental, subit également un métabolisme intensif et représente moins de 2% de la dose de valdécoxib excrétée dans les urines et les fèces. Il présente une cinétique approximativement linéaire après administration multiple et une demi-vie d'élimination comparable à celle du valdécoxib.
En raison de sa faible concentration dans la circulation systémique, il n'est pas considéré comme contribuant de façon significative à la tolérance ou à l'efficacité du valdécoxib.

Elimination
Le valdécoxib est éliminé essentiellement par le biais d'un métabolisme hépatique, moins de 5% de la substance active étant excrétés sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites dont 20% sous forme de valdécoxib N-glucuroconjugué. La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 8 à 11 heures. La clairance plasmatique (Clp) du valdécoxib chez les patients hémodialysés est comparable à celle de volontaires sains âgés (Clp environ 6 l/h) ayant une fonction rénale normale (évaluée d'après la clairance de la créatinine).

Cinétique pour certains groupes de patients

Personnes âgées
Le valdécoxib a été administré à 2500 patients âgés de 65 à 92 ans au cours d'études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez les volontaires âgés, la concentration plasmatique du valdécoxib à l'état d'équilibre et ajustée au poids (AUC0-12 h) était environ 30% supérieure à celle observée chez les volontaires plus jeunes. Chez les patients âgés, en particulier ceux dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, initier le traitement à la dose recommandée la plus faible pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde (10 mg en une prise par jour) et pour les douleurs aiguës (40 mg en une prise par jour) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale
L'élimination rénale du valdécoxib ne jouant pas un rôle essentiel dans le sort du produit, des modifications cliniquement significatives de la clairance du valdécoxib chez les patients insuffisants rénaux sévères ou hémodialysés n'ont pas été observées. De plus, l'administration du valdécoxib n'a pas significativement modifié la valeur moyenne de la clairance de la créatinine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère. Toutefois, une administration n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles hépatiques
Les taux plasmatiques du valdécoxib étaient significativement augmentés (130%) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) par rapport à ceux ayant une fonction hépatique normale. C'est pourquoi le traitement sera initié avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). La dose recommandée la plus faible devra être employée dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde (10 mg en une prise par jour) et la posologie ne devra pas dépasser 20 mg par jour pour les douleurs aiguës et la dysménorrhée primaire. Les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh classe C) n'ayant pas fait l'objet d'études, l'utilisation du valdécoxib chez ces sujets est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie chronique, de génotoxicité ou de cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Le valdécoxib n'a pas altéré la fertilité du rat mâle à une exposition estimée 3 à 6 fois supérieure à l'AUC (0-24 h) thérapeutique chez l'humain (dose de 20 mg par jour). Une diminution réversible de l'ovulation, liée à une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ont été observées chez les rates à une exposition au valdécoxib estimée 2 fois supérieure à la dose thérapeutique utilisée en médecine humaine (20 mg par jour). Cet effet est dû à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, et n'est pas le résultat d'un changement irréversible de la puissance de reproduction des femelles.
Le valdécoxib n'est pas tératogène chez le rat et le lapin à une exposition estimée respectivement 40 et 78 fois supérieure à la dose thérapeutique chez l'homme (dose de 20 mg par jour). A la dose orale de 10 mg/kg/jour (environ 19 fois supérieure à l'exposition thérapeutique atteinte chez l'homme avec 20 mg/jour), aucun signe de prolongation de la mise à bas n'a été observé chez la rate.
Le lait de rates allaitantes recevant du valdécoxib présentait des concentrations de valdécoxib et de métabolite actif du valdécoxib similaires à celles observées dans le plasma maternel. Dans une étude de péri-postnatalité chez le rat, l'incidence de la mortalité postnatale des descendants était accrue à une dose égale ou supérieure à 6 mg/kg/jour (soit environ 12 fois supérieure à l'exposition thérapeutique atteinte chez l'homme avec 20 mg/jour). Aucune étude n'a été menée sur l'effet du valdécoxib sur la fermeture du canal artériel chez l'humain. En conséquence, comme pour d'autres médicaments inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, le valdécoxib ne doit pas être administré durant le troisième trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage
Conserver à 15-30 °C.

Estampille

56055 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Pfizer SA, Zurich.

Mise à jour de l'information

Février 2005. LPD 08MAR05