OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: isotretinoinum (acide 13-cis rétinoïde).

Excipients: E 304, excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules molles à 10 mg d'isotrétinoïne.
Capsules molles à 20 mg d'isotrétinoïne.

Indications/Possibilités d'emploi

Formes sévères d'acné (tels qu'acné nodularis, acné conglobata ou acné tendant à former des cicatrices) qui se sont avérées résistantes aux traitements antibiotiques standard par voie générale et au traitement topique.

Posologie/Mode d'emploi

Isotrétinoïne Sandoz ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience de l'administration de rétinoïdes par voie générale lors d'acné sévère, qui ont les connaissances suffisantes pour évaluer les risques d'un traitement par isotrétinoïne et qui possèdent les possibilités de contrôle nécessaire pour le prescrire.

Posologie usuelle 

La réponse thérapeutique à Isotrétinoïne Sandoz et ses effets indésirables sont dose-dépendants et varient selon les patients. De ce fait, des adaptations individuelles sont nécessaires durant le traitement. Le traitement par Isotrétinoïne Sandoz doit être instauré à raison de 0,5 mg/kg poids corporel par jour. Chez la plupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1,0 mg/kg poids corporel par jour. Chez les patients souffrant d'acné particulièrement sévère ou d'acné au niveau du tronc, une dose quotidienne plus élevée, pouvant atteindre 2,0 mg/kg, peut s'avérer nécessaire.
Un traitement fondé sur une dose cumulée de 120 mg/kg s'est révélé accroître les taux de rémission et prévenir les récidives et a démontré ainsi qu'un traitement à des doses s'élevant à plus 120 à 150 mg/kg n'apporte aucun avantage supplémentaire. La durée du traitement chez un patient donné varie en fonction de la dose quotidienne utilisée. Une rémission complète de l'acné est fréquemment obtenue avec une durée de traitement de 16 à 24 semaines.

Instructions spéciales pour la posologie 

Patients souffrent d'insuffisants rénaux 

L'expérience acquise chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est très limitée (voir sous «Mises en garde et précautions»). Si un traitement devait malgré tout s'avérer nécessaire, il conviendrait de traiter à raison de 10 mg/jour, puis d'adapter la dose en fonction de la tolérance.

Patients souffrant d'intolérance 

Chez les patients présentant de graves manifestations d'intolérance à la dose recommandée, le traitement doit être poursuivi à une posologie plus faible qui conduirait à une durée de traitement plus longue et à un plus grand risque de rechute. Afin d'obtenir chez ce patient la meilleure efficacité, le traitement devrait être poursuivi avec la posologie la plus élevée qui soit tolérée.

Traitement local associé 

L'administration simultanée d'autres anti-acnéiques à action kératolytique ou exfoliante n'est pas indiquée. Un traitement concomitant par rayons UV est tout aussi peu recommandé.

Enfants 

Isotrétinoïne Sandoz n'est pas indiqué dans le traitement d'acné pré-pubaire. Son utilisation chez les enfants au-dessous de 12 ans n'est pas recommandée.

Nature et durée de traitement (mode d'emploi) 

Les capsules molles doivent être prises une ou deux fois par jour avec les repas. Chez la plupart des patients, un seul cycle thérapeutique a suffi pour éliminer complètement l'acné. En cas de rechute manifeste, un nouveau traitement par Isotrétinoïne Sandoz peut être instauré sur la base de la même dose quotidienne et de la même dose cumulée que précédemment. Etant donné que les améliorations peuvent être observées jusqu'à huit semaines après l'arrêt du traitement, il convient d'attendre que ce délai soit écoulé avant de réitérer le traitement.

Contre-indications

Isotrétinoïne Sandoz est contre-indiqué chez les femmes enceintes et allaitant (voir «Grossesse/Allaitement»). Isotrétinoïne Sandoz est contre-indiqué chez les femmes aptes à la procréation à moins que toutes les conditions du programme de contraception soient remplies (voir «Mises en garde et précautions»).
Isotrétinoïne Sandoz est en outre contre-indiqué lors de
hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients,
insuffisance hépatique,
hypervitaminose A préexistante,
hyperlipidémie très prononcée,
administration conjointe de tétracyclines.

Mises en garde et précautions

Programme de contraception 

Ce médicament est TERATOGENE. 

Isotrétinoïne Sandoz est contre-indiqué chez les femmes aptes à la procréation à moins que toutes les conditions du programme de contraception soient remplies:
- Elle souffre d'acné sévère (acné nodularis ou acné conglobata ou acné tendant à former des cicatrices) qui s'est avéré résistant aux traitements antibiotiques standard par voie générale et au traitement topique (voir «Indications/Possibilités d'emploi»). - Elle comprend le risque tératogène.
- Elle comprend la nécessité d'une surveillance mensuelle stricte.
- Elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception efficace et ininterrompue, 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 1 mois après l'arrêt du traitement. La contraception doit être pratiquée par une méthode au moins mais de préférence par deux méthodes qui se complètent en y incluant une méthode locale. - Même dans le cas d'aménorrhée, elle doit suivre toutes les directives concernant la contraception. - Elle doit être susceptible de suivre efficacement toutes les mesures concernant la contraception. - Elle est informée au sujet du risque encouru en cas de grossesse et de la nécessité de se faire contrôler immédiatement au cas où une grossesse surviendrait.
- Elle en comprend la nécessité et accepte de se soumettre à des tests de grossesse avant le début du traitement, durant le traitement et 5 semaines après l'arrêt du traitement.
- Elle confirme avoir compris les dangers et les mesures de précaution à prendre lors de l'utilisation d'Isotrétinoïne Sandoz. Ces conditions sont également valables pour les femmes présentement inactives sexuellement à moins que le médecin prescripteur soit d'avis qu'il n'existe dans ce cas aucun risque de grossesse.
Le médecin prescripteur doit s'assurer que
- la patiente suive les conditions du programme de contraception en s'assurant qu'elle ait un degré adéquat de compréhension; - la patiente confirme qu'elle remplit les conditions mentionnées ci-dessus;
- la patiente est sous contraception au moins 1 mois avant le début du traitement et utilise de préférence deux méthodes anti-contraceptives en incluant une méthode locale et qu'elle continue d'être sous contraceptifs durant toute la période du traitement ainsi qu'un mois après l'arrêt de celui-ci;
- des tests de grossesse soient effectués avant le traitement, durant la période de traitement et au moins 5 semaines après l'arrêt de celui-ci et s'assurer que les résultats soient négatifs. Les données et les résultats de ces tests doivent être protocolés.

Contraception 

Les patientes de sexe féminin doivent recevoir des informations complètes au sujet de la contraception et des diverses méthodes lorsqu'elle ne prend aucune mesure contraceptive.
La condition minimale pour les femmes à risque potentiel de grossesse est de se soumettre à une méthode de contraception efficace. La patiente devrait de préférence combiner deux méthodes en incluant une méthode locale. La contraception devrait être poursuivie au moins un mois après l'arrêt de la prise d'Isotrétinoïne Sandoz et ce également chez les patientes aménorrhéique.

Tests de grossesse 

Il est conseillé d'appliquer comme suit les tests de grossesse - à sensibilité minimale de 25 ml E/ml - surveillés médicalement pendant les trois premiers jours du cycle menstruel:

Avant le début du traitement 

Afin d'exclure toute possibilité de grossesse avant le début de la contraception, il est conseillé d'effectuer un test de grossesse sous la surveillance d'un médecin; la date et les résultats seront protocolés. La date de la réalisation du test doit s'orienter sur les activités sexuelles de la patiente en cas de cycle irrégulier et se faire environ 3 semaines après des relations sexuelles non protégées. Le médecin prescripteur doit informer sa patiente au sujet des méthodes de contraception. Un test de grossesse contrôlé médicalement doit également être effectué lors d'un examen donnant lieu à la prescription d'un médicament ou durant les 3 jours précédant la visite chez le médecin prescripteur et doit être repoussé jusqu'à ce que la patiente ait été sous contraception efficace durant au moins un mois. Ce test doit pouvoir certifier que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle commence le traitement par Isotrétinoïne Sandoz.

Examens de contrôle 

Les examens de contrôle doivent être fixés dans l'intervalle de 28 jours. En prenant en considération l'activité sexuelle de la patiente et l'anamnèse de ses périodes (périodes anormales, absence de périodes, aménorrhée) dans un passé proche, il faut établir la nécessité de tests de grossesse effectués régulièrement chaque mois sous contrôle médical. Dans le cas où cela paraît nécessaire, un test de grossesse sera effectué lors du contrôle donnant lieu à une prescription ou 3 jours avant la visite chez le médecin prescripteur.

Au terme du traitement 

5 semaines après l'arrêt du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué sur les patientes de sexe féminin afin d'exclure définitivement une grossesse.

Limitations dans la prescription et la remise du médicament 

Les prescriptions d'Isotrétinoïne Sandoz doivent être limitées à une durée de traitement de 30 jours pour les femmes aptes à la procréation, la poursuite du traitement exige une nouvelle prescription. De façon idéale, les tests de grossesse, la prescription et/ ou la remise de l'Isotrétinoïne Sandoz devraient être effectués le même jour. La remise de l'Isotrétinoïne Sandoz doit être faite au maximum 7 jours après la prescription.

Patients de sexe masculin 

Il n'existe aucune preuve que l'administration de l'Isotrétinoïne Sandoz puisse altérer la fertilité ou la descendance des patients de sexe masculin. Mais il faut pourtant les avertir qu'ils ne doivent en aucun cas partager le médicament avec une tierce personne surtout de sexe féminin.

Précautions supplémentaires 

Les patients doivent savoir que le médicament ne doit être donné à aucune tierce personne et que les capsules molles non utilisées doivent être rapportées au pharmacien à la fin du traitement.
En raison du risque potentiel pour le foetus d'une femme enceinte qui aurait besoin d'une transfusion sanguine, les patients sous Isotrétinoïne Sandoz ne doivent pas donner leur sang durant le traitement et un mois après l'arrêt de celui-ci.

Matériel d'information 

Afin de soutenir les médecins prescripteurs et les patients dans leurs efforts visant à prévenir toute exposition d'un foetus à l'isotrétinoïne, la firme titulaire de l'autorisation met à disposition du matériel d'information qui va donner plus de poids aux avertissements concernant la tératogénicité du médicament, qui va prodiguer des conseils au sujet de la contraception avant le début du traitement et donner des explications quant à la nécessité de faire des tests de grossesse: conseil: tout ce que les patient(e)s devraient savoir;
brochure: «Les grandes lignes au sujet de la contraception»;
memento pour les médecins incluant les directives d'utilisation et la checklist concernant la prescription. Tous les patients - aussi bien masculins que féminins - doivent connaître dans leur totalité les risques tératogènes et les directives sévères quant à la contraception telles qu'elles sont décrites dans le programme de contraception.

Troubles psychiques 

On a signalé la survenue de dépressions, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de tentatives de suicide et de suicides (voir "Effets indésirables") sur des patients traités par l'isotrétinoïne. Les patients souffrants de dépression selon l'anamnèse, ont besoin d'une surveillance accrue et tous les patients donnant des signes de dépression doivent être surveillés de près et il faut éventuellement leur administrer un traitement approprié. Il est même probable que l'arrêt du traitement avec Isotrétinoïne Sandoz ne suffise pas pour soulager les symptômes, un examen psychiatrique ou psychologique supplémentaire est dès lors nécessaire.

Troubles cutanés et sous-cutanés 

Au début du traitement, une aggravation passagère de l'acné peut se produire. Celle-ci recule généralement au cours du traitement, dans les 7 à 10 jours, et ne nécessite normalement aucun ajustement de la posologie. Il faut éviter toute exposition extrême au soleil ou aux rayons UV. Si nécessaire, une protection solaire à facteur élevé de protection - un facteur de 15 au minimum - pourra être appliquée.
En raison du risque de formation de tissu hypertrophié dans des zones atypiques et, plus rarement, d'hyper- ou d'hypo pigmentation post-inflammatoire de la zone traitée, on doit éviter toute abrasion chimique aggressive et tout traitement cutané par laser durant toute la période de traitement effectuée par Isotrétinoïne Sandoz et au moins 5 à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Toute épilation à la cire doit être évitée chez les patients traités par Isotrétinoïne Sandoz durant une période d'au moins 6 mois après la fin du traitement et ce, en raison du risque de dermatite.
Afin d'éviter l'augmentation d'irritations locales, il ne faut pas associer à l'Isotrétinoïne Sandoz un traitement topique kératolitique ou qui fait peler.
Il faut aviser les patients qu'ils doivent - dès le début du traitement - utiliser une crème ou une pommade cutanée hydratante ainsi qu'un baume pour les lèvres puisque l'isotrétinoïne peut provoquer un dessèchement de la peau et des lèvres.

Troubles oculaires 

Sécheresse oculaire, opacification de la cornée, diminution de la visibilité nocturne et kératite disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Lors de sécheresse oculaire, l'application d'une pommade ophtalmique à effet hydratant ainsi que des larmes artificielles peuvent soulager. Des manifestations d'intolérance peuvent contraindre des porteurs de verres de contact à mettre des lunettes pendant la durée du traitement.
Une baisse de la vision nocturne a été signalée (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines») et peut apparaître de façon soudaine chez quelques patients. Les patients ayant des problèmes ophtalmologiques doivent être envoyés chez un ophtalmologue. Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os 

Myalgie, arthralgie et augmentation des valeurs du taux sérique de la créatine-phosphokinase ont été observées chez les patients recevant de l'isotrétinoïne essentiellement chez tous ceux qui exercent des activités physiques astreignantes (voir «Effets indésirables»).
Altérations osseuses, soudure précoce des épiphyses, hyperostoses et calcifications des tendons et des ligaments ont été enregistrées lors du traitement de troubles de la kératinisation à très long terme et à doses très élevées. La posologie élevée, la durée du traitement et la dose cumulative totale se sont avérées beaucoup plus importantes chez ces patients que chez les patients traités pour un acné.

Augmentation bénigne de la pression intracrânienne 

Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été enregistrée dans des cas isolés, quelques - uns de ces patients étaient traités simultanément par des tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les caractéristiques et les symptômes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne sont les suivants: céphalées, nausées et vomissements, troubles visuels et oedèmes des pupilles. Les patients souffrant d'une augmentation bénigne de la pression intra-crânienne doivent immédiatement interrompre le traitement par Isotrétinoïne Sandoz.

Troubles hépato-biliaires 

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement, 1 mois après le début du traitement et ensuite tous les trois mois sauf si des contrôles plus fréquents sont cliniquement indiqués. Une élévation passagère et réversible des
transaminases hépatiques a été observée. Dans la plupart des cas, ces altérations sont restées dans les normes et les taux sont
revenus aux valeurs initiales en cours de traitement. Pourtant, dans certains cas où les taux des transaminases ont atteint une augmentation importante, il a été nécessaire de réduire la dose et de réfléchir à l'éventualité d'interrompre le traitement.

Insuffisance rénale 

L'insuffisance rénale chronique et aiguë n'altèrent pas la pharmacocinétique de l'isotrétinoïne. C'est pourquoi, on peut donner de l'Isotrétinoïne Sandoz aux patients souffrant d'insuffisance rénale. Il est pourtant conseillé de commencer par une dose plus faible et de l'augmenter progressivement jusqu'à la dose maximale tolérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Métabolisme lipidique 

Les lipides sériques (valeurs à jeun) doivent être contrôlés avant le début du traitement, 1 mois après le début du traitement et ensuite tous les trois mois sauf si des contrôles plus fréquents sont indiqués cliniquement. Dans la plupart des cas, des taux augmentés en lipides sériques se normalisent en réduisant la dose ou en mettant un terme au traitement et lorsqu'ils répondent à des mesures diététiques.
On sait que l'isotrétinoïne peut augmenter le taux des triglycérides plasmatiques. Lorsque l'hypertriglycéridémie ne se trouve plus à un niveau acceptable ou lors de l'apparition des symptômes de pancréatite (voir «Effets indésirables»), le traitement par Isotrétinoïne Sandoz doit être interrompu. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou 9 mmol/l peuvent être le signe d'une pancréatite dont l'issue peut être fatale.

Troubles gastro-intestinaux 

On a pu établir un lien entre l'administration de l'istrétinoïne et les inflammations intestinales (incluant les iléites régionales) chez les patients sans antécédents intestinaux lors de l'anamnèse. Lors de l'apparition de diarrhée sévère (hémorragique), les patients doivent immédiatement interrompre la prise de l'Isotrétinoïne Sandoz.

Réactions allergiques 

De rares réactions anaphylactiques ont été signalées, uniquement lors d'exposition antérieure à la rétinoïde. Des réactions cutanées allergiques sont très rares. On a signalé des cas très graves de vascularité allergique souvent associée à un purpura (hématomes et taches rouges) au niveau des extrémités ou de sites extra cutanés. Les réactions allergiques sévères requièrent l'interruption immédiate du traitement et une surveillance étroite du patient.

Patients à haut risque 

Des contrôles plus fréquents des lipides sériques et de la glycémie sont nécessaires chez les sujets à haut risque souffrant de diabète, d'excès de poids, d'alcoolisme et de troubles du métabolisme des lipides. On a signalé des valeurs glycémiques augmentées et de nouveaux cas de diabète ont été diagnostiqués pendant le traitement par isotrétinoïne.

Interactions

Tout traitement associant Isotrétinoïne Sandoz et Vitamine A doit être évité car des symptômes d'hypervitaminose A pourraient être exacerbés.
Etant donné que les tétracyclines peuvent également provoquer une augmentation de la pression intracrânienne, leur association avec Isotrétinoïne Sandoz est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Contraceptifs oraux: voir «Grossesse/Allaitement».

Grossesse/Allaitement

Grossesse 

La grossesse est une contre-indication absolue pour un traitement par Isotrétinoïne Sandoz (voir «Contre-indications»). Si - malgré 

les mesures de précaution - une grossesse apparaissait pendant le traitement par Isotrétinoïne Sandoz ou après un mois suivant 

l'arrêt de celui-ci, il y aurait un risque extrêmement important que l'embryon subisse de graves malformations. Il y a une relation entre l'exposition à l'istrétinoïne et l'apparition des malformations foetales suivantes: malformations au niveau du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations/déformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, bec de lièvre, déformations du conduit auditif externe (absence du pavillon, raccourcissement ou absence du conduit auditif externe), malformations oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (anomalies du tronc et du cône artériels telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, agénésie de septum), malformations du thymus et des parathyroïdes. En outre, l'incidence de fausses couches est élevée.
Lorsque une femme traitée par Isotrétinoïne Sandoz se retrouve enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être adressée à un tératologue ou à un médecin expérimenté en tératologie.

Allaitement 

Etant donné que l'isotrétinoïde est très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable. De ce fait, Isotrétinoïne Sandoz ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.

Contraceptifs oraux 

L'effet de progestatifs faiblement dosés peut être réduit par suite d'une interaction avec l'isotrétinoïde. De ce fait, les progestatifs seuls (sans composants estrogéniques) ne doivent pas être utilisés.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Une altération de la vision nocturne a été constatée chez certains patients traités par Isotrétinoïne Sandoz. Dans de rares cas, cette altération a persisté après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»). Etant donné que ce problème est parfois survenu très brutalement, les patients doivent en être informés et être invités à la prudence lorsqu'ils doivent conduire ou être aux commandes d'une machine la nuit.

Effets indésirables

Les symptômes suivants sont les effets indésirables de l'isotrétinoïne les plus fréquemment signalés: sécheresse des muqueuses comme par ex. des lèvres - chéilite, de la muqueuse nasale - épistaxis, et des yeux - conjonctivite, sécheresse de la peau. La
plupart des effets secondaires en relation à l'isotrétinoïne sont fonction de la posologie. Les effets indésirables sont généralement
réversibles après une adaptation de la posologie ou l'arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après l'arrêt du traitement.

Infections 

Très rares ( Â≤1/10'000): infection (muco-cutanée) à bactéries gram positif.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique 

Très fréquents ( Â≥1/10): anémie, taux de sédimentation élevé des globules rouges, thrombocitopénie, thrombocytose. Fréquents (Â≥1/100, <1/10): neutropénie.

Très rares ( Â≤1/10'000): lymphadénopathie.

Troubles du système immunitaire 

Rares ( Â≥1/10'000, <1/1000): réactions allergiques cutanées, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition 

Très rares ( Â≤1/10'000): diabète, hyper uricémie.

Troubles psychiques 

Rares ( Â≥1/10'000, <1/1000): dépression.

Très rares ( Â≤1/10'000): troubles du comportement, états psychotiques, tentative de suicide, suicide.

Troubles du système nerveux 

Fréquents ( Â≥1/100, <1/10): céphalées.

Très rares ( Â≤1/10'000): augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence.

Troubles oculaires 

Très fréquents ( Â≥1/10): blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire. Très rares (Â≤1/10'000): vision trouble, cataracte, daltonisme (vision diminuée des couleurs), intolérance aux verres de contact, opacité de la cornée, baisse de la vision nocturne, kératite, oedème des pupilles (signe d'une augmentation de la pression intracrânienne), photophobie.

Troubles de la fonction de l'oreille et de l'oreille interne 

Très rares ( Â≤1/10'000): détérioration auditive.

Troubles vasculaires 

Très rares ( Â≤1/10'000): vascularité (par ex granulomatose de Wegener), vascularité allergique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux 

Fréquents ( Â≥1/100, <1/10): épistaxis, sécheresse nasale, naso-pharyngite.

Très rares ( Â≤1/10'000): bronchospasme (surtout chez les patients souffrant d'asthme), enrouement.

Troubles gastro-intestinaux 

Très rares ( Â≤1/10'000): colite, iléite, séchresse du pharynx, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée avec hémorragie et infection intestinale, nausées, pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles hépato-biliaires 

Très fréquents ( Â≥1/10): augmentation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»). Très rares (Â≤1/10'000): hépatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés 

Très fréquents ( Â≥1/10): chéilite, dermatite, peau sèche, exfoliation localisée, prurit, érythème, fragilité, cutanée (risque d'écorchure).

Rares ( Â≥1/10'000, <1/1000): alopécie.

Très rares ( Â≤1/10'000): acné fulminans, aggravation de l'acné (poussée d'acné), érythème (facial), exanthème, modifications de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychies, photosensibilité, granulome purulent, hyperpigmentation de la peau, sudation augmentée.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os 

Très fréquents ( Â≥1/10): arthralgie, myalgie, douleurs dorsales (essentiellement chez les patients juvéniles). Très rares (Â≤1/10'000): arthrite, calcification (des ligaments et des tendons), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité osseuse, tendinite.

Troubles rénaux et urinaires 

Très rares ( Â≤1/10'000): glomérulonéphrite.

Troubles généraux et réactions au site d'application 

Très rares ( Â≤1/10'000): formation accrue de tissu de granulation, indisposition.

Examens (analyses) 

Très fréquents ( Â≥1/10): augmentation des triglycérides sériques, diminution des lipoprotéines à densité élevée (HDL). Fréquents (Â≥1/100, <1/10): augmentation du cholestérol sanguin, augmentation du glucose sanguin, hématurie, protéinurie. Très rares (Â≤1/10'000): augmentation de la phosphatase de la créatinine dans le sang. L'incidence des effets indésirables a été calculée à partir de données cliniques complètes effectuées sur 824 patients et de données obtenues après la mise sur le marché.

Surdosage

En dépit de la faible toxocité aiguë d'Isotrétinoïne Sandoz, des signes d'hypervitaminose A pourraient survenir lors de surdosage accidentel. Les symptômes d'une toxicité aiguë à la vitamine A comprennent : forts maux de tête, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et démangeaisons. Les caractéristiques et les symptômes d'un surdosage accidentel ou intentionnel à l'isorétinoïne seraient vraisemblablement identiques. On suppose que les symptômes correspondants sont réversibles et disparaissent sans la nécessité d'un traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC: D10BA01

Mécanisme d'action 

L'isotrétinoïne, substance de l'Isotrétinoïne Sandoz, est un stéréo-isomère de synthèse de l'acide réinoïde tout-trans (trétinoïne). Le mécanisme d'action d'Isotrétinoïne Sandoz n'a pas été élucidé dans le détail; cependant, il est certain que l'amélioration du tableau clinique de l'acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l'activité des glandes sébacées, associée à une diminution histologiquement démontrée de leur taille. En outre, un effet anti-inflammatoire a été constaté au niveau de la peau. Lors d'acné, une hyperkératinisation du revêtement épithélial des follicules pilo-sébacés entraîne une exfoliation des cornéocytes dans l'orifice pilo-sébacé, ce qui provoque une rétention due à la présence de kératine et à l'accumulation accrue de sébum. Ce processus donne lieu à la formation d'un comédon et, finalement, à des lésions inflammatoires. Isotrétinoïne Sandoz inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble agir contre l'acné en réprimant la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la croissance de Propionibacterium acnes, de sorte qu'une réduction de la production de sébum prévient une colonisation bactérienne de l'orifice pilo-sébacé.

Pharmacocinétique

Etant donné que la cinétique de l'isotrétinoïne et de ses métabolites est linéaire, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d'une dose unique. Cette linéarité indique également que l'isotrétinoïne ne provoque pas l'induction d'enzymes hépatiques métabolisant le médicament.

Absorption 

L'absorption de l'isotrétinoïne à partir du tractus-gastro-intestinal est variable. La biodisponibilité absolue de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminée, étant donné qu'il n'existe pas de forme destinée à l'administration intraveineuse chez l'homme. L'extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l'administration quotidienne de 80 mg a entraîné, 2 à 4 heures après la prise, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 310 ng/ml (extrêmes: 188-473 ng/ml).
Lorsque l'isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.

Distribution 

L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine (= 99,9%). De ce fait, la fraction non liée d'isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% pour un vaste domaine de concentrations thérapeutiques. En raison du faible passage de l'isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d'isotrétinoïne dans le plasma correspondent à 1,7 fois environ les concentrations dans le sang.
Le volume de distribution de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminé étant donné qu'il n'existe pas de forme pour administration intraveineuse chez l'homme. A l'état d'équilibre, les concentrations sanguines d'isotrétinoïne (Cmin, ss) chez des patients avec acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/ml. Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d'isotrétinoïne.
La distribution de l'isotrétinoïne dans le tissu humain est peu connue. Dans l'épiderme, la concentration d'isotrétinoïne est inférieure de moitié à la concentration sérique.

Métabolisme 

Après administration orale d'isotrétinoïne, cinq métabolites très importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), l'acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxo-trétinoïne et l'acide 4-oxo-9-cis rétinoïque. De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne a témoigné de la concentration plasmatique la plus élevée à l'état d'équilibre, concentration supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D'autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n'ont pas tous été entièrement identifiés.
Les métabolites de l'isotrétinoïne ont témoigné d'une activité biologique lors de divers tests in vitro. Aussi l'effet clinique observé chez le patient pourrait - il être dû tant à l'action pharmacologique de l'isotrétinoïne qu'à celle de ses métabolites. Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l'action d'Isotrétinoïne Sandoz. L'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n'a pas eu d'effet sur la concentration endogène d'isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l'action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne. Etant donné que l'isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l'une en l'autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l'isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique ont été découverts dans le cadre d'une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30 % d'une dose d'isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d'études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l'homme.
Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Compte tenu des multiples implications des enzymes du cytochrome P450, des interactions avec l'isotrétinoïne et ses métabolites n'est pas à redouter.

Elimination 

Après administration orale d'une dose d'isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l'urine et les fèces. Après administration orale d'isotrétinoïne, la demi-vie d'élimination terminale du médicament inchangé chez les patients acnéiques est de 19 heures en moyenne.
La demi-vie d'élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne). L'isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Isotrétinoïne Sandoz.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Etant donné que l'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, les données relatives à la cinétique de l'isotrétinoïne chez de tels patients sont peu nombreuses. Une insuffisance rénale ne conduit à aucune réduction notable de la clearance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.

Données précliniques

Mutagénité 

L'isotrétinoïne ne s'est avérée ni mutagène ni cancérigène lors d'études in vitro ou in vivo chez l'animal.

Fertilité 

A doses thérapeutiques, l'isotrétinoïne n'altère ni le nombre, ni la mobilité ni la morphologie des spermes et ne met en danger ni la formation ni le développement de l'embryon lorsque l'isotrétinoïne est administrée chez un patient de sexe masculin.

Tératogénité 

Tout comme d'autres dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne s'est révélée tératogène et embryotoxique lors de l'expérimentation animale.

Remarques particulières

Stabilité 

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par EXP.

Remarques sur le stockage 

Isotrétinoïne Sandoz doit être conservé dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15-25 °C).
Tenir le médicament hors de la portée des enfants.

Numéro d'autorisation

56117 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Steinhausen.

Domicile 

6330 Cham.

Mise à jour de l'information

Juin 2006.