Composition

Principes actifs
Acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine.
Excipients
Eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

MultiHance est un produit de contraste paramagnétique utilisé pour le diagnostic par IRM (imagerie par résonance magnétique) du foie pour la détection de lésions hépatiques focalisées chez les patients pour lesquels un cancer hépatique primitif (par ex. hépatocarcinome) ou secondaire est suspecté ou connu.
Il peut être utilisé que si les informations de diagnostic est essentielle, un IRM sans rehaussement du contraste ne peut être soulevée et l'imagerie de la phase tardive est nécessaire.

Posologie/Mode d’emploi

La dose la plus faible possible doit être utilisée pour obtenir un rehaussement de contraste suffisant à des fins de diagnostic.
Adultes de plus de 18 ans
La dose recommandée est de 0.05 mmol/kg de poids corporel, (soit 0.1 ml/kg de la solution 0.5 M).
Le produit doit être administré par voie intraveineuse, soit en bolus soit en injection lente (10 ml/min) sans dilution préalable. L’examen peut être effectué immédiatement après l’injection en bolus (IRM dynamique). Pour le foie, une imagerie retardée est possible entre 40 et 120 minutes après l’injection (IRM retardée), en fonction du type d’imagerie nécessaire.
Flacon
MultiHance doit être introduit dans la seringue immédiatement avant l’injection et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d’autres examens d’IRM.
Seringue préremplie
MultiHance seringue préremplie doit être utilisée immédiatement après l’ouverture. La solution ne doit pas être diluée. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d’autres examens d’IRM.
Pour utiliser la seringue, vissez le filetage de la tige du piston dans le piston et avancez de quelques millimètres pour surmonter la résistance initiale entre le piston et le corps de la seringue.
Tenez la seringue à la verticale (avec le capuchon de protection vers le haut). Retirez le capuchon protecteur de manière aseptique de l'extrémité de la seringue et fixez une aiguille stérile à usage unique ou un tube de connexion approprié avec une connexion Luer lock appropriée en appuyant et en tournant.
Gardez la seringue en position verticale et poussez le piston jusqu'à ce qu'il soit complètement purgé et que le liquide à l'extrémité de l'aiguille soit visible ou que le tuyau soit complètement rempli.
Pour diminuer le risque d’extravasation de MultiHance dans les tissus mous environnants, il est conseillé de s’assurer de la bonne disposition de l’aiguille ou de la canule dans la veine.
Après l'injection, rincer avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
En l’absence d’études réalisées chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), et chez les patients en phase périopératoire de transplantation hépatique MultiHance n’est donc pas recommandé d’utiliser chez ces patients.
Personnes âgés
Chez les personnes âgées, la probabilité de rencontrer une insuffisance de la fonction rénale est élevée. MultiHance est principalement excrété par les reins. De ce fait, il convient de procéder à un examen préalable de la fonction rénale chez les personnes âgées avant l’administration de MultiHance.
Enfants et adolescents
Une IRM du foie n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans. Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire.

Contre-indications

·Chez les patients présentant une hypersensibilité à l’un de ses constituants.
·Chez les patients ayant des antécédents d’allergie ou d’effets indésirables liés à d’autres chélates de gadolinium.

Mises en garde et précautions

Pendant l’emploi de MultiHance on a observé, en particulier chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire, une prolongation de l’intervalle QTc. On ne connaît pas l’importance clinique de cette observation. L’emploi de MultiHance demande beaucoup de précaution: chez les patients avec QT-Syndrome congénitale ou anamnèse familiale correspondante, chez les patients qui ont déjà réagi avec des troubles du rythme cardiaque après l’utilisation de médicaments qui ont un effet de prolongation sur la repolarisation, chez les patients qui sont soumis à un traitement avec des médicaments de prolongation sur la repolarisation tels que p.ex. antiarythmique de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), chez les patients souffrant d’hypokaliémie non soignée.
Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite pendant les 15 minutes suivant l’injection, puisque la majorité des réactions graves surviennent dans ce délai de temps. Le patient devra rester en environnement médical pendant l’heure suivant l’injection de MultiHance.
Des cas de «fibrose systémique néphrogénique/dermopathie fibrosante néphrogénique» (FSN/DFN) ont été rapportés en relation avec l’utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients souffrant d’insuffisance rénale grave (FRG <30 ml/min/1.73 m²). Comme la possibilité existe que des FSN/DFN surviennent avec MultiHance, il ne devrait être utilisé chez ces patients qu’après une soigneuse pondération du bénéfice et du risque. Une hémodialyse immédiatement après l’administration de MultiHance chez des patients habitués à subir une hémodialyse peut être utile pour éliminer MultiHance du corps. Il n’y a aucune preuve appuyant l’initiation d’une hémodialyse pour prévenir ou traiter des FSN chez des patients n’ayant jamais eu d’hémodialyse.
Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de l’emploi de MultiHance, en particulier l’exclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pacemakers ou clips vasculaires par exemple).
La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées quelquefois avec une issue fatale.
L’utilisation de produits de contraste comme MultiHance doit être réservée aux hôpitaux ou aux établissements médicaux qui sont équipés pour la prise en charge des urgences. Pour pouvoir réagir immédiatement en cas d’urgence, des médicaments (y compris adrénaline, corticostéroïdes et antihistaminiques) et des instruments correspondants, entre autres pour une réanimation cardio-respiratoire, devraient être disponibles pour réaliser une thérapie d’urgence.
Pour les patients épileptiques, atteints de tumeurs au cerveau ou de métastases cérébrales, le risque de crises de convulsions pendant l’examen peut augmenter. Pour ces patients, des mesures de précaution devraient être prises (par exemple observation stricte) et les appareils et médicaments nécessaires devraient être disponibles au cas où une crise de convulsions surviendrait.
Après administration d'acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine (un agent de contraste linéaire contenant du gadolinium), le gadolinium peut s'accumuler dans le cerveau et d'autres tissus corporels (os, foie, reins, peau). Cela peut entraîner des augmentations dose-dépendantes de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques sont inconnues. Les avantages diagnostiques potentiels de l'utilisation de l'acide gadobénique en tant que sel de diméglumine chez les patients qui ont besoin d'examens répétés doivent être mis en balance avec l'accumulation possible de gadolinium dans le cerveau et d'autres tissus.
De faibles quantités d’alcool benzylique (moins de 0.2%) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. En conséquence, MultiHance ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents d’allergie à l’alcool benzylique.
Risques associés à l'utilisation intrathécale
MultiHance ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des réactions graves, pouvant engager le pronostic vital et ayant entraîné la mort dans certains cas, principalement des réactions neurologiques (p. ex., coma, encéphalopathie, convulsions), ont été signalées en cas d’administration intrathécale.
L’extravasation de MultiHance peut conduire à des réactions au site d’injection (voir rubrique Effets indésirables). La prudence est par conséquent recommandée afin d’éviter une extravasation lors de l’administration intraveineuse de MultiHance. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales.
Chez des patients avec une fonction rénale normale, un délai de 7 heures devra être respecté entre deux dosages répétés afin de permettre l’élimination de MultiHance par l’organisme.

Interactions

Au cours du développement clinique de MultiHance, aucune étude spécifique d’interaction n’a été menée. Cependant, il n’a pas été rapporté d’interaction entre MultiHance et d’autres médicaments durant les essais cliniques.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Les produits de contraste contenant du gadolinium peuvent traverser la barrière placentaire et conduire à une exposition fœtale. On ne dispose pas de données suffisantes chez l’être humain permettant une évaluation définitive du lien entre les produits de contraste contenant du gadolinium et les conséquences délétères pour le fœtus.
Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur les conséquences de l’utilisation de MultiHance chez la femme enceinte.
Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées répétées (voir « Données précliniques »).
MultiHance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La mesure dont laquelle l'acide gadobénique, le sel de diméglumine, est excrété dans le lait maternel est inconnue. Les études chez l’animal ont montré que de faibles quantités, moins de 0.5% de la dose administrée, ont été transmises aux nouveau-nés via le lait de la mère. Etant donné que la conséquence clinique de ce passage est inconnue, l’allaitement doit être interrompu avant l’administration de MultiHance et n’être repris qu’au moins 24 heures après l’administration de MultiHance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

D’après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques on ne s’attend aucun effet ou des effets négligeables sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. On doit pourtant tenir compte de l’état de santé du patient et de la maladie de base (surtout lors de maladies du SNC).

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MultiHance .

* Les anomalies de l'électrocardiogramme comprennent l'allongement de l'intervalle QT, le raccourcissement de l'intervalle QT, l'inversion de l'onde T, la prolongation de l'intervalle PR, le complexe QRS prolongé.
** Étant donné que les réactions n'ont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est « rare » (≥ 1/10 000, < 1/1000).Le terme MedDRA (version 22.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.
*** Syndrome coronarien aigu survenant dans un contexte d'allergie.
Description des effets indésirables sélectionnés
Ces résultats d’analyse changés ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente. Dans la plupart des cas, il s’agissait d’événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n’a pu être établie avec l’âge, le sexe ou la dose administrée.
Comme avec les autres chélates de gadolinium, des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes d'hypersensibilité ont été rapportés. Ces réactions se manifestent avec différents degrés de sévérité, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique et aux décès, et mettent en jeux un ou plusieurs systèmes du corps, principalement les systèmes respiratoires, cardiovasculaires, et/ou cutanéo-muqueux. Chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de tumeurs cérébrales ou de métastases, ou d'autres troubles cérébraux, des convulsions ont été rapportées après administration de MultiHance (voir « Mises en garde et précautions »).
Des réactions au point d’injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, un décollement cutané, ou dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose ont été rapportées. Une thrombophlébite locale a également été reportée dans de rares cas.
Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MultiHance, chez des patients ayant parallèlement reçu d’autres produits de contraste à base de gadolinium (voir « Mises en garde et précautions »).
Effets indésirables chez enfants et adolescents:

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques traités par MultiHance au cours des essais cliniques et présentés sous forme de tableaux ci-dessus n’étaient pas graves. Les effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation indiquent que le profil de sécurité de MultiHance est similaire chez les enfants et les adultes.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n’ont pas été identifiés. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.
On conseille de prendre des mesures préventives telles que le monitorage des fonctions cardiaques (y compris un ECG) et de contrôler la fonction rénale.
MultiHance est dialysable. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

Propriétés/Effets

Code ATC
V08CA08
Mécanisme d’action
Le gadobénate de diméglumine est une substance paramagnétique qui crée un moment magnétique relativement important dans un champ magnétique. Ce moment a pour effet de réduire la relaxation des protons de l’eau.
Pharmacodynamique
Dans l’imagerie hépatique, MultiHance permet de détecter des lésions non visualisées lors de l’examen IRM sans contraste, chez des patients atteints ou suspectés d’être porteurs de carcinome hépatique primitif ou secondaire.
La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste par MultiHance n’a pas été contrôlée par examen anatomo-pathologique. De plus, lors de l’évaluation de la prise en charge du patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit n’a pas toujours conduit à une modification de la prise en charge.
Le gadobénate de diméglumine– un chélate du gadolinium – raccourcit le temps de relaxation longitudinal (T1) et, dans une moindre mesure, le temps de relaxation transversal (T2) des protons de l’eau tissulaire.
Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r1= 4,39 et r2= 5,56 mM–1s–1 à 20 MHz.
Lors du passage d’une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s’accentue de façon importante. Dans le plasma humain, les valeurs r1 et r2 sont de 9.7 et 12.5 respectivement.
MultiHance entraîne une augmentation importante et durable de l’intensité du signale sur les images T1 pondérées dans le parenchyme hépatique normal. L’augmentation de l’intensité du signal persiste à des niveaux élevés pendant au moins deux heures après l’administration de doses de 0.05 ou 0.10 mmol/kg.
Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal s’observe presque immédiatement après l’injection en bolus (dans les 2–3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées. Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l’augmentation de l’intensité non spécifique de la lésion. On estime toutefois que la disparition progressive de MultiHance des lésions, associée à la persistance d’une intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet d’obtenir une meilleure visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période comprise entre 40 et 120 minutes après l’administration de MultiHance.
Les données des études pivots de phases II et III chez des patients atteints d’un cancer du foie montrent que, comparativement à d’autres modalités d’imagerie (par ex. ultrasonographie peropératoire, angio-portographie scannérisée (CTAP) ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les images obtenues avec MultiHance en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95% et une spécificité moyenne de 80% en ce qui concerne la détection d’un cancer hépatique ou de métastases chez les patients suspects d’en être porteurs.
Données manquantes.

Pharmacocinétique

Absorption
Voir « Distribution »
Distribution
L’ion gadobénate ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique intacte; en conséquence il ne s’accumule pas dans le tissu cérébral sain, ni dans les lésions avec barrière hémato-encéphalique intacte. Cependant, la rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l’ion gadobénate dans la lésion.
La pharmacocinétique humaine de MultiHance a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle. Les valeurs de la concentration plasmatique et l’aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. La demi-vie apparente de distribution est comprise entre 0.085 et 0.117 heures.
Métabolisme
Voir « Distribution »
Élimination
Le volume total apparent de distribution, compris entre 0.170 et 0.248 l/kg de poids corporel, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l’espace extracellulaire. La demi-vie apparente d’élimination est comprise entre 1.17 et 1.68 heures.
L’ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure dans la bile. La clairance plasmatique totale, comprise entre 0.098–0.133 l/h/kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0.082–0.104 l/h/kg de poids corporel, indiquent que le composé est éliminé principalement par filtration glomérulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
MultiHance est principalement éliminé par filtration glomérulaire et, dans une moindre mesure, avec la bile.
Les propriétés pharmacocinétiques d’un bolus de 0.2 mmol/kg de gadobénate de diméglumine (0.5 M) administré par voie intraveineuse ont fait l’objet d’une étude en double aveugle contrôlée par le placebo où on a traité 20 sujets avec MultiHance et 12 sujets avec placebo. Dans cette étude on a traité des sujets avec une légère insuffisance de la fonction rénale (Créatinine Clearance >30 ml/min jusqu’à ≤60 ml/min). La demi-vie apparente d’élimination du gadobénate de diméglumine était de 6.1 heures chez les patients avec une légère insuffisance, 9.5 heures chez les patients avec une insuffisance grave et 1 ou 2 heures chez les patients sains. Le type et la fréquence des effets indésirables chez les patients sains et les patients souffrant d’une insuffisance de la fonction rénale étaient comparables. L’utilisation de MultiHance cause une aggravation de la fonction rénale. Chez les patients souffrant d’une insuffisance de la fonction rénale au stade terminal, on doit tenir compte de la possibilité d’éliminer MultiHance par hémodialyse. Après 4 heures de dialyse, approximativement 72% de la dose administrée sont récupérés dans le dialysat.
Enfants et adolescents
L’analyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium jusqu’à l’âge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standard et la clairance de la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) en tant qu’effet de covariance sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (relatives au poids corporel d‘un adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour MultiHance et avec la physiologie sous-jacente de distribution et d’élimination de MultiHance supposée: distribution dans le liquide extracellulaire (environ 15 l chez l’adulte ou 0.21 l/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 ml de plasma par minute chez l’adulte ou 7.8 l/h et 0.11 l/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement expliqué par la normalisation des paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel. Sur cette base, la posologie de MultiHance chez l’enfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour l’adulte et confirme qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez l’enfant dans la tranche d’âge proposée (2 ans et plus).

Données précliniques

Toxicité à long terme (resp. toxicité en cas d’administration répétée)
Après administration réitérée de fortes doses de MultiHance à des rats et des chiens, une modification importante des valeurs hématologiques a été observée. Cette modification était toutefois réversible après l’arrêt de la prise de MultiHance.
Les expérimentations sur les animaux montrent une mauvaise tolérance locale de MultiHance, en particulier lors d’administration accidentelle paraveineuse où on a remarqué des réactions locales graves telles que nécroses et des formations de croûtes; c’est pourquoi il est particulièrement important de s’assurer que l’aiguille ou la canule est correctement positionnée dans la veine.
Mutagénicité
MultiHance n’a montré aucun effet mutagène tant dans les tests in vitro qu’in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études animales, l'administration quotidienne intraveineuse d'acide gadobénique, de sel de diméglumine, à des rats n'a pas entraîné d'effets indésirables sur le développement embryonnaire ou fœtal. Il n'y a également eu aucun effet indésirable sur le développement physique et comportemental de la progéniture des rats. Cependant, après une administration quotidienne répétée à des lapins, des modifications du squelette ont été signalées dans des cas individuels et des malformations viscérales dans deux cas.

Remarques particulières

Incompatibilités
MultiHance ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25°C).
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour usage unique exclusivement.
Flacon
MultiHance doit être aspiré dans la seringue, en utilisant une technique stérile, immédiatement avant l’usage.
Avant l’usage, le flacon et la fermeture doivent être examinés afin de détecter tout dommage éventuel.
Tout reliquat éventuel doit être jeté.
Seringue préremplie
a) Tourner dans le sens des aiguilles d’une montre l’extrémité du piston dans la seringue et pousser le piston de quelques millimètres vers l’avant afin d’éliminer toute éventuelle résistance entre le piston et la membrane de la seringue.
b) Tenir la seringue préremplie vers le haut (le bouchon en caoutchouc est dirigé vers le haut), enlever aseptiquement le bouchon en caoutchouc de la seringue et fixer en tournant et en appuyant soit une canule stérile à usage unique, soit un cathéter stérile à usage unique avec un embout Luer compatible.
c) Tenir la seringue préremplie toujours vers le haut, pousser le piston vers l’avant jusqu´à l’expulsion de tout l’air et que le liquide apparaisse à l’extrémité de la canule ou remplisse tout le tuyau. Réaliser l’injection après un test d’aspiration habituel. Rincer la seringue avec une solution saline physiologique afin de s’assurer que toute la dose du produit de contraste a été injectée.
Précautions particulières pour l’élimination
Si MultiHance est utilisé à l’aide d’un injecteur, il est très important que la tubulure de connexion au patient et les pièces à usage unique soient éliminées après chaque examen du patient. Veuillez prendre note des éventuelles indications supplémentaires pour l’élimination du produit.

Numéro d’autorisation

56212 (Swissmedic).

Présentation

Destiné uniquement à la distribution à l’étranger.

Titulaire de l’autorisation

BRACCO SUISSE SA, Cadempino.

Mise à jour de l’information

Juin 2025