Composition

Principes actifs
Isotretinoinum (acide 13-cis rétinoïque).
Excipients
Excipiens pro capsula.

Indications/Possibilités d’emploi

Formes sévères d'acné (par exemple acné nodulaire, acné conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes) s'étant révélées résistantes à des cycles thérapeutiques standard adéquats incluant des antibiotiques systémiques et un traitement topique.

Posologie/Mode d’emploi

Curakne ne doit être prescrit que par des médecins ou sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de l'administration de rétinoïdes systémiques dans le traitement de l'acné sévère et possédant des connaissances approfondies des risques liés au traitement par l'isotrétinoïne et des contrôles qui s'imposent.
Posologie usuelle
La réponse thérapeutique à Curakne et certains effets indésirables du médicament sont dose-dépendants et varient selon les patients. De ce fait, des adaptations individuelles de la posologie sont nécessaires pendant le traitement. Le traitement par Curakne doit être instauré à raison de 0,5 mg/kg/jour. Chez la plupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1,0 mg/kg/jour. Chez les patients atteints d'acné particulièrement sévère ou d'acné au niveau du tronc, une dose quotidienne plus élevée, pouvant atteindre 2,0 mg/kg, peut s'avérer nécessaire.
Un traitement fondé sur une dose cumulée de 120 mg/kg s'est révélé accroître les taux de rémission et prévenir des récidives, alors qu'il n'y a pas lieu d'attendre un bénéfice substantiel complémentaire de doses supérieures (120-150 mg/kg).
Durée du traitement
De ce fait, la durée du traitement chez un patient donné varie en fonction de la dose quotidienne utilisée. Une rémission complète de l'acné est normalement obtenue avec une durée de traitement de 16 à 24 semaines. Chez la majorité des patients, une disparition complète de l'acné a été obtenue en un seul cycle de traitement. En cas de rechute importante, un nouveau traitement par Curakne peut être administré à la même dose journalière et cumulée de traitement qu'auparavant. Étant donné qu'une nouvelle amélioration de l'acné peut être observée jusqu'à huit semaines après la fin du traitement, un nouveau traitement ne devrait pas être initié avant l'expiration de ce délai.
Instructions posologiques particulières
Patientes et patients en âge de procréer
Tests de grossesse
Chez les patientes en âge de procréer, il convient d'effectuer des tests de grossesse avant le début, pendant et 5 semaines après la fin du traitement de Curakne (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Contraception
Comme Curakne est tératogène, les patientes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Les patientes en âge de procréer doivent appliquer au minimum une méthode contraceptive hautement efficace (autrement dit une méthode indépendante de l'utilisatrice) ou alors deux méthodes contraceptives dépendantes de l'utilisatrice de préférence complémentaires (dont une méthode de barrière). La contraception doit être appliquée au moins un mois avant le début du traitement et pendant toute la durée de celui-ci, puis pendant encore au moins un mois après la fin du traitement par Curakne, même chez les patientes aménorrhéiques (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Patients présentant une intolérance
Chez les patients qui présentent une intolérance sévère à la dose recommandée, le traitement peut être poursuivi à une dose plus faible, ce qui a pour conséquence une durée de traitement plus longue et un risque de rechute plus élevé. Afin d'obtenir le meilleur effet possible chez ces patients, le traitement doit être poursuivi à la dose la plus élevée tolérée.
Traitement local simultané
L'administration simultanée d'autres antiacnéiques à action kératolytique ou exfoliante n'est pas indiquée. Un traitement concomitant par rayons (rayons UV) n'est pas non plus indiqué.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'expérience acquise chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est très limitée (voir sous «Mises en garde et précautions»). Si un traitement avec Curakne devait malgré tout s'avérer nécessaire, il conviendrait de traiter à raison de 10 mg/jour, puis d'adapter la dose en fonction de la tolérance.
Enfants et adolescents
Curakne n'est pas destiné au traitement de l'acné prépubertaire. Son administration à l'enfant de moins de 12 ans n'est pas recommandée.
Mode d'administration
Prendre les capsules une ou deux fois par jour avec les repas.

Contre-indications

Curakne est contre-indiqué chez la femme enceinte et qui allaite (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Curakne est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Curakne est également contre-indiqué chez les patients allergiques à l'isotrétinoïne ou à l'un des excipients. Curakne contient de l'huile de soja. C'est pourquoi Curakne est contre-indiqué chez les patients allergiques aux graines de soja.
Curakne est en outre contre-indiqué dans les cas suivants:
·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients,
·insuffisance hépatique,
·hypervitaminose A préexistante,
·hyperlipidémie sévère,
·traitement concomitant par des tétracyclines.

Mises en garde et précautions

Curakne est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, sauf si elles se conforment strictement à toutes les conditions mentionnées dans le programme de prévention de la grossesse:
Les patientes doivent être informées par oral et par écrit de la nécessité absolue de l'application d'une contraception stricte.
Programme de prévention de la grossesse
La patiente doit impérativement remplir les conditions suivantes:
·La patiente souffre d'une forme sévère d'acné (voir sous «Indications/Possibilités d'emploi»).
·La possibilité d'une grossesse a fait l'objet d'une évaluation par le médecin en compagnie de la patiente.
·La patiente comprend le risque de tératogénicité.
·Elle a été informée et a compris les dangers auxquels est exposé l'enfant si elle tombe enceinte pendant le traitement ou dans le mois qui suit la fin du traitement par Curakne. Elle est prête à se faire immédiatement examiner s'il y a un quelconque risque qu'elle soit tombée enceinte.
·Elle comprend et accepte la nécessité de se plier à une contraception efficace sans interruption un mois avant le début du traitement par Roaccutan, pendant toute la durée du traitement et un mois après l'arrêt de ce dernier. Elle doit appliquer au moins une méthode contraceptive hautement efficace (autrement dit indépendante de l'utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l'utilisatrice de préférence complémentaires (dont une à effet barrière). Elle doit être informée de la possibilité d'un échec de la contraception.
·Les circonstances individuelles et la patiente elle-même doivent dans tous les cas être intégrées dans le choix de la méthode contraceptive, afin d'assurer le respect des mesures choisies et l'observance.
·La patiente doit suivre toutes les instructions relatives à une contraception efficace, même en cas d'aménorrhée.
·La patiente doit être en mesure d'appliquer de manière systématique et fiable toutes les mesures de contraception.
·Un test de grossesse dont le résultat est négatif doit avoir été réalisé sous la surveillance d'un médecin au maximum 11 jours avant le début du traitement.
·Elle comprend et accepte la nécessité d'effectuer des tests de grossesse avant, pendant et cinq semaines après la fin du traitement.
·La patiente ne doit démarrer son thérapie par Curakne qu'au deuxième ou troisième jour de son prochain cycle menstruel normal.
·Elle comprend et accepte la nécessité de se soumettre à de contrôles mensuels rigoureux.
·En cas de traitement d'une récidive, elle doit à nouveau appliquer de manière ininterrompue les mêmes méthodes contraceptives efficaces un mois avant, pendant et un mois après le traitement par Curakne, et se soumettre aux mêmes tests de grossesse fiables.
·Elle doit parfaitement comprendre les mesures de précaution et se déclarer prête à appliquer scrupuleusement les méthodes contraceptives fiables qui lui ont été expliquées.
Ces conditions s'appliquent également en tout temps aux femmes actuellement sexuellement inactives, sauf s'il existe d'après le médecin prescripteur des raisons convaincantes excluant tout risque de grossesse. Même les femmes qui n'appliquent normalement pas de contraception pour cause d'infertilité à l'anamnèse (sauf après une hystérectomie) ou qui indiquent être sexuellement inactives doivent être encouragées à utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la prise de Curakne, conformément aux directives ci-dessus. Le médecin prescripteur doit s'assurer que:
·La probabilité d'une grossesse est à évaluer chez chaque patiente de manière individuelle.
·La patiente doit présenter une forme sévère d'acné (acné nodulaire ou conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes), n'ayant pas répondu aux traitements standard par antibactériens systémiques et par traitement topique.
·Avant, pendant le traitement et pendant les 5 semaines qui suivent l'arrêt de ce dernier, les résultats des différents tests de grossesse doivent avoir été négatifs. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être documentés.
·La patiente comprend qu'elle doit appliquer de façon correcte et systématique une méthode contraceptive hautement efficace (autrement dit une méthode indépendante de l'utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l'utilisatrice, de préférence complémentaires, dont une méthode de barrière, et ceci au moins un mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, puis encore durant le mois qui suit la fin de ce dernier.
·La patiente observe les conditions concernant la prévention d'une grossesse énumérées ci-dessus et confirme avoir bien compris les directives s'y rapportant.
·La patiente a accepté les conditions mentionnées ci-dessus.
Si, malgré ces précautions, une grossesse devait survenir pendant ou dans le mois qui suit le traitement par Curakne, il existerait un risque important de malformations très graves (touchant en particulier le système nerveux central, le cœur et les gros vaisseaux) chez le fœtus. Le risque d'avortement spontané est également augmenté. En cas de grossesse, le médecin et la patiente devront discuter ensemble pour déterminer si la poursuite de la grossesse est judicieuse.
·Contraception
·Les patientes doivent recevoir des informations détaillées en matière de prévention de la grossesse et être adressées à un conseiller/une conseillère en contraception si elles n'appliquent encore aucune mesure contraceptive efficace.
·L'application d'au moins une méthode de contraception hautement efficace (autrement dit indépendante de l'utilisatrice) ou de deux méthodes de contraception dépendantes de l'utilisatrice, complémentaires dans la mesure du possible, dont une méthode de barrière, est une condition minimale chez les femmes en âge de procréer. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 1 mois après la fin du traitement par Curakne, même en cas d'aménorrhée.
·L'ordonnance de Curakne sera émise pour un maximum de trente jours de traitement.
·Tests de grossesse
·Selon la pratique usuelle, il est conseillé de réaliser, sous contrôle médical, un test de grossesse d'une sensibilité minimale de 25 mUI/ml au cours des 3 premiers jours du cycle menstruel::
·Avant le début du traitement
·Afin d'exclure la possibilité d'une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé de faire effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale, puis de documenter la date et le résultat. Chez la patiente sans cycle régulier, le moment auquel effectuer ce test de grossesse doit être fonction de l'activité sexuelle de la patiente et avoir lieu environ 3 semaines après le dernier rapport non protégé. Le médecin prescripteur doit expliquer les mesures de contraception à la patiente.
·Un test de grossesse sous surveillance médicale doit également avoir lieu lors de la consultation au cours de laquelle le Curakne est prescrit ou pendant les trois jours précédant la visite chez le médecin prescripteur; il doit être différé aussi longtemps que la patiente n'a pas appliqué pendant au moins 1 mois une contraception fiable. Ce test vise à établir que la patiente n'est pas enceinte lorsqu'elle commence le traitement par Curakne.
·Pendant le traitement
·Des examens médicaux de contrôle doivent avoir lieu à intervalles de 28 jours. En fonction de l'activité sexuelle de la patiente et des antécédents concernant les menstruations (menstruations anormales, règles manquantes, aménorrhée) dans un passé récent, il convient de déterminer si des tests de grossesse sous contrôle médical doivent être effectués chaque mois. Si cela s'avère nécessaire, de nouveaux tests de grossesse doivent avoir lieu le jour de la visite de prescription de Curakne chez le médecin prescripteur ou au cours des trois jours la précédant.
·Après la fin du traitement
·Cinq semaines après la fin du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué chez la patiente afin d'exclure une grossesse.
Le pharmacien/la pharmacienne doit respecter les directives suivantes:
La prescription de Curakne aux femmes en âge de procréer doit être limitée à 30 jours de traitement, la poursuite du traitement nécessitant une nouvelle ordonnance. Dans l'idéal, le test de grossesse, la remise de l'ordonnance et la délivrance de Curakne devraient avoir lieu le même jour.
La délivrance de Curakne doit intervenir le jour de la prescription ou pas plus tard que 7 jours après la date figurant sur l'ordonnance.
Matériel pédagogique
Afin d'aider le médecin prescripteur, le pharmacien et les patientes à prévenir une exposition du fœtus à Curakne, le titulaire de l'autorisation met à leur disposition du matériel pédagogique afin d'insister sur les avertissements concernant la tératogénicité de l'isotrétinoïne, de donner des conseils en matière de contraception avant le début du traitement et d'expliquer la nécessité d'effectuer des tests de grossesse:
Pour les patientes:
·Un guide pour les patientes et les patients, comportant une déclaration de consentement pour les patientes
·Une brochure sur la contraception
Pour les médecins:
·Instructions d'emploi pour les médecins / confirmation de réception pour la prescription aux patientes
Pour les pharmaciens:
·Liste de contrôle pour les pharmaciens – instructions pour la délivrance de Curakne
Tous les patients, femmes ou hommes, doivent être pleinement instruits du risque tératogène et des mesures rigoureuses de contraception telles que décrites dans le programme de prévention de la grossesse.
Précautions supplémentaires
Tous les patients des deux sexes doivent être avertis qu'ils ne doivent jamais remettre Curakne à d'autres personnes.
Compte tenu du risque encouru par le fœtus d'une femme enceinte recevant une transfusion de sang, les patients ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Curakne ainsi que pendant 1 mois après la fin de ce dernier.
Patients de sexe masculin
Les données disponibles permettent de conclure que l'exposition de la mère à l'isotrétinoïne par le sperme de patients masculins recevant l'isotrétinoïne n'atteint pas un niveau suffisant pour être associée à un effet tératogène de l'isotrétinoïne .
Affections psychiatriques
Chez des patients traités par l'isotrétinoïne, il a été fait état de dépressions, d'aggravation d'une dépression préexistante, de sentiment d'angoisse, de tendance à l'agressivité, de fluctuation de l'humeur, de symptômes psychotiques et, très rarement, de tentatives de suicide et de suicides (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière doit être accordée aux patients ayant des antécédents de dépression; les signes d'une dépression doivent être recherchés chez tous les patients et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire. Il se pourrait qu'un arrêt du traitement par Curakne ne suffise pas à atténuer les symptômes et que des mesures psychiatriques ou psychologiques doivent être mises en œuvre.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Au début du traitement, une aggravation aiguë de l'acné est occasionnellement observée. Toutefois, celle-ci régresse généralement en l'espace de 7-10 jours et ne nécessite normalement pas d'adaptation de la posologie.
Éviter toute exposition intensive à la lumière solaire ou aux rayons UV. Si nécessaire, il faut utiliser un produit solaire à haut indice de protection (15 au minimum).
En raison du risque de formation de cicatrices hypertrophiques au niveau de localisations atypiques et, plus rarement, d'hypopigmentation ou d'hyperpigmentation postinflammatoire des zones traitées, éviter toute dermabrasion chimique agressive et tout traitement cutané au laser pendant le traitement par Curakne ainsi que pendant cinq à six mois au moins après la fin du traitement. En raison du risque d'arrachement de l'épiderme, les patients traités par Curakne doivent éviter toute épilation à la cire pendant au moins six mois après la fin du traitement.
L'utilisation simultanée de Curakne et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir sous «Interactions»).
Les patients doivent être invités à utiliser au début du traitement un onguent ou une crème hydratante pour la peau ainsi qu'un baume pour les lèvres, étant donné que l'isotrétinoïne entraînera probablement une sécheresse cutanée et labiale.
Des rapports post-commercialisation ont fait état de réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe [EP], syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et nécrolyse épidermique toxique [NET]) lors de l'utilisation de l'isotrétinoïne. Ces événements peuvent être sévères, menacer le pronostic vital et entraîner des hospitalisations, une invalidité ou le décès. En cas de survenue d'une NET, celle-ci apparaît habituellement dans les 4 semaines suivant le début du traitement et commence le plus souvent par des symptômes d'infection virale, tels que fièvre, toux, maux de gorge, etc. Des rougeurs douloureuses à la pression peuvent se développer et se transformer en ampoules en l'espace de quelques heures. Le traitement par l'isotrétinoïne doit être arrêté en cas de suspicion de NET.
Affections oculaires
Sécheresse oculaire, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne et kératite disparaissent généralement après la fin du traitement. Des cas de sécheresse oculaire, ne s'améliorent pas après arrêt du traitement, ont été rapportés. L'application d'une pommade ophtalmique à effet hydratant ou un traitement lacrymal substitutif peuvent soulager en cas de sécheresse oculaire. Des manifestations d'intolérance peuvent contraindre les porteurs de lentilles de contact à mettre des lunettes pendant le traitement.
Une diminution de la vision nocturne, survenue brutalement chez certains patients, a également été signalée (voir sous «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»). Les patients présentant des problèmes oculaires doivent être adressés à un ophtalmologue. Un arrêt du traitement par Curakne peut être nécessaire.
Troubles de l'audition
Des troubles de l'audition ont été rapportés chez des patients traités par l'isotrétinoïne. Dans certains cas, ces troubles ont été irréversibles après l'arrêt du traitement. Si de tels troubles ou des acouphènes surviennent durant un traitement par l'isotrétinoïne, la prise de Curakne doit être interrompue immédiatement.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Myalgie, arthralgie et augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase ont été signalées chez des patients ayant reçu de l'isotrétinoïne, en particulier chez ceux exerçant une activité physique fatigante (voir «Effets indésirables»).
Des altérations osseuses telles que soudure précoce des épiphyses, hyperostoses et calcifications tendineuses et ligamentaires sont survenues après plusieurs années d'utilisation à de très hautes doses pour le traitement de troubles de la kératinisation. Chez ces patients, la posologie, la durée du traitement et la dose totale cumulée étaient généralement largement supérieures à celles recommandées pour le traitement de l'acné.
Des cas de sacro-iliite ont été rapportés chez des patients prenant de l'isotrétinoïne. Pour différencier la sacro-iliite des autres causes du mal de dos, chez les patients avec des signes cliniques de sacro-iliite, une évaluation plus approfondie peut être nécessaire, y compris des examens d'imagerie tels que l'IRM. Dans les cas rapportés en post-marketing, la sacro-iliite s'améliore après l'arrêt de Roaccutan et un traitement approprié.
Augmentation bénigne de la pression intracrânienne
Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été rapportée dans quelques cas, parfois lors d'utilisation simultanée de tétracyclines (voir sous «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes et symptômes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne consistent entre autres en céphalées, nausées et vomissements, troubles de la vision et œdème papillaire. Les patients développant une augmentation bénigne de la pression intracrânienne doivent immédiatement arrêter le traitement par Curakne.
Affections hépatobiliaires
Les taux d'enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant le traitement, 1 mois après le début du traitement, puis à intervalles de trois mois, à moins que des contrôles plus fréquents soient cliniquement indiqués. Des élévations passagères et réversibles des transaminases hépatiques ont été signalées. Dans de nombreux cas, ces élévations n'ont pas excédé la limite supérieure de la normale et les taux ont retrouvé leur valeur initiale en cours de traitement. Toutefois, lorsqu'une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases persiste, il convient d'envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale n'affecte pas la pharmacocinétique de l'isotrétinoïne. Aussi Curakne peut-il être administré aux insuffisants rénaux. Il est toutefois conseillé de commencer le traitement par une dose plus faible, puis de l'augmenter progressivement jusqu'à la dose maximale tolérée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Métabolisme lipidique
Les taux sériques de lipides (à jeun) doivent être contrôlés avant le traitement, 1 mois après le début du traitement, puis à intervalles de trois mois, à moins que des contrôles plus fréquents soient cliniquement indiqués. Normalement, les taux sériques excessifs de lipides se normalisent après réduction de la dose ou arrêt du traitement, ou répondent à des mesures diététiques.
Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne et une augmentation du taux plasmatique de triglycérides. Si une hypertriglycéridémie ne peut être ramenée à un niveau acceptable ou si des symptômes de pancréatite apparaissent (voir sous «Effets indésirables»), le traitement par Curakne doit être arrêté. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou 9 mmol/l sont parfois associées à une pancréatite aiguë, qui peut avoir une issue fatale.
Le rapport risque-bénéfice d'un traitement par Curakne doit particulièrement être évalué chez des patients à risque. Ceci concerne les patients présentant un diabète, une surcharge pondérale, une consommation accrue d'alcool, un trouble du métabolisme lipidique ou des antécédents familiaux de troubles du métabolisme lipidique. Des contrôles plus fréquents des lipides sanguins et/ou de la glycémie sont recommandés chez ces patients. Les suites cardiovasculaires des hypertriglycéridémies dues à Curakne ne sont pas connues.
Affections gastro-intestinales
Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne et des maladies inflammatoires de l'intestin (y compris une iléite régionale) chez des patients sans antécédents de problèmes intestinaux. En cas de diarrhée sévère (sanglante), les patients doivent immédiatement arrêter de prendre Curakne.
Réactions allergiques
Des réactions anaphylactiques ont été signalées dans de rares cas, dont certains sont survenus après exposition locale à des rétinoïdes. Les réactions allergiques cutanées sont rares. Des cas sévères de vascularite allergique, souvent associée à un purpura (hématomes et taches rouges) au niveau des extrémités ainsi qu'à une atteinte extra-cutanée, ont également été signalés. De graves réactions allergiques imposent l'arrêt immédiat du traitement et la mise en place d'une étroite surveillance.
Patients à haut risque
En cas de diabète, de surpoids, d'alcoolisme ou de trouble du métabolisme lipidique chez des patients sous traitement par Curakne, des contrôles plus fréquents des lipides sériques et/ou de la glycémie peuvent être nécessaires. Il a été fait état de valeurs accrues de la glycémie à jeun, et de nouveaux cas de diabète ont été diagnostiqués pendant un traitement par l'isotrétinoïne.

Interactions

Un traitement concomitant par Curakne et la vitamine A doit être évité, car les symptômes d'une hypervitaminose A pourraient s'en trouver renforcés.
Étant donné que les tétracyclines peuvent elles aussi induire une augmentation de la pression intracrânienne (pseudotumor cerebri), leur association avec Curakne est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications» et sous «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation simultanée de Curakne et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations (voir sous «Mises en gardes et précautions»).
Contraceptifs oraux: voir sous «Grossesse/Allaitement».

Grossesse, allaitement

Grossesse

Risque pour l'embryon/le fœtus en développement
Les malformations fœtales associées à une exposition à l'isotrétinoïne sont notamment les suivantes: malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente labio-palatine, anomalies du conduit auditif externe (absence du pavillon de l'oreille, rétrécissement ou absence du conduit auditif externe), anomalies oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (cardiopathies conotroncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, anomalies septales), malformations du thymus et des parathyroïdes. De plus, l'incidence des avortements spontanés est accrue.
Si une femme traitée par Curakne devient enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit consulter un tératologue ou un médecin compétent en tératologie (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Allaitement
L'isotrétinoïne étant très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable. La prise de Curakne est contre-indiquée pendant l'allaitement.
Contraceptifs oraux
L'effet de progestatifs faiblement dosés peut être réduit par suite d'une interaction avec l'isotrétinoïne. De ce fait, les progestatifs seuls (contraceptifs sans composante œstrogénique) ne doivent pas être utilisés.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une série de cas d'altération de la vision nocturne est survenue sous traitement par l'isotrétinoïne. Dans de rares cas, cette altération a persisté après la fin du traitement (voir sous «Effets indésirables»). Étant donné que ce problème est parfois survenu très brutalement, les patients doivent en être informés et être invités à la prudence lorsqu'ils doivent conduire ou utiliser une machine.
De très rares cas d'obnubilation, de vertiges et de troubles visuels ont été rapportés. Les patients doivent être informés que s'ils sont atteints de tels effets indésirables, ils doivent renoncer à conduire un véhicule, à utiliser des machines ou à exercer des activités lors desquelles ces symptômes pourraient causer un danger pour eux-mêmes ou pour autrui.

Effets indésirables

Certains des effets indésirables liés au traitement par l'isotrétinoïne sont dose-dépendants. Les effets indésirables sont normalement réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après la fin du traitement. Les effets indésirables les plus souvent signalés sous isotrétinoïne sont les suivants: sécheresse cutanée, sécheresse des muqueuses, notamment des lèvres (chéilite), de la muqueuse nasale (épistaxis) et des yeux (conjonctivite).
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très rares: infection (mucocutanée) à bactéries Gram positives.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie, augmentation de la vitesse de sédimentation des globules rouges, thrombopénie, thrombocytose.
Fréquents: neutropénie.
Très rares: lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions cutanées allergiques, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: diabète sucré, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Rares: dépression, aggravation d'une dépression préexistante, fluctuation de l'humeur, tendance à l'agressivité, sentiment d'angoisse.
Très rares: troubles du comportement, troubles psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Très rares: augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence, vertiges.
Affections oculaires
Très fréquents: blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
Très rares: vision floue, cataracte, daltonisme (diminution de la perception des couleurs), intolérance aux lentilles de contact, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne, kératite, œdème papillaire (signe d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne), photophobie, troubles visuels.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très rares: baisse de l'audition, acouphènes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très rares: vascularite (par exemple granulomatose de Wegener, vascularite allergique).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis, sécheresse nasale, rhinopharyngite.
Très rares: bronchospasme (surtout chez les asthmatiques), enrouement.
Affections gastro-intestinales
Très rares: colite, iléite, gorge sèche, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée sanglante et inflammation intestinale, nausées et pancréatite (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des transaminases (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Très rares: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: chéilite, dermatite, sécheresse cutanée, exfoliation localisée, prurit, éruption érythémateuse, fragilité cutanée (risque d'écorchures).
Rares: alopécie.
Très rares: acné fulminante, aggravation de l'acné (flambée de l'acné), érythème (facial), exanthème, altération de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychie, réaction de photosensibilité, granulome pyogène, hyperpigmentation cutanée, sudation accrue.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie, myalgie, dorso-lombalgies (surtout chez l'adolescent).
Très rares: arthrite, calcifications (ligamentaires et tendineuses), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité minérale osseuse, tendinite.
Fréquence inconnue: sacro-iliite.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: glomérulonéphrite.
Fréquence inconnue: urétrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: dysfonction sexuelle, y compris dysfonction érectile et diminution de la libido, gynécomastie, sécheresse vulvovaginale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rares: tissu de granulation (formation accrue), sensation de malaise.
Investigations
Très fréquents: hypertriglycéridémie, diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL).
Fréquents: hypercholestérolémie, hyperglycémie, hématurie, protéinurie.
Très rares: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
L'incidence des événements indésirables a été calculée sur la base de toutes les données cliniques recueillies chez 824 patients ainsi que des données communiquées après la commercialisation du produit.
Effets indésirables issus de la phase de post-marketing
Pendant la phase post-marketing, un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson ainsi qu'une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l'utilisation de l'isotrétinoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
Des rapports font état de cas sévères de rhabdomyolyse qui ont souvent imposé un traitement hospitalier et dont l'évolution a été fatale dans quelques cas, en particulier chez les patients pratiquant une activité physique intense.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
L'isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que la toxicité aiguë de l'isotrétinoïne soit faible, des signes d'hypervitaminose A pourraient survenir en cas de surdosage accidentel. Les symptômes d'un surdosage aigu de vitamine A consistent notamment en céphalées sévères, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et prurit. Les signes et symptômes d'un surdosage accidentel ou délibéré d'isotrétinoïne seraient vraisemblablement similaires.
Traitement
Il faut s'attendre à ce que de tels symptômes soient réversibles et qu'ils régressent sans traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC
D10BA01
Mécanisme d'action
L'isotrétinoïne, substance active de Curakne, est un stéréo-isomère de synthèse de l'acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne).
Le mécanisme d'action de l'isotrétinoïne n'a pas encore été élucidé dans le détail; cependant, il est certain que l'amélioration du tableau clinique de l'acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l'activité des glandes sébacées, associée à une diminution histologiquement démontrée de leur taille. En outre, un effet anti-inflammatoire de l'isotrétinoïne a été constaté au niveau de la peau.
Lors d'acné, une hyperkératinisation du revêtement épithélial des follicules pilo-sébacés entraîne une exfoliation des cornéocytes dans l'orifice pilo-sébacé, ce qui provoque une rétention due à la présence de kératine et à l'accumulation accrue de sébum. Ce processus donne lieu à la formation d'un comédon et, finalement, à des lésions inflammatoires. l'isotrétinoïne inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble agir contre l'acné en réprimant la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la croissance de Propionibacterium acnes, de sorte qu'une réduction de la production de sébum prévient une colonisation bactérienne de l'orifice pilo-sébacé.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Non pertinent.

Pharmacocinétique

Étant donné que la cinétique de l'isotrétinoïne et de ses métabolites est linéaire, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d'une dose unique. Cette linéarité indique également que l'isotrétinoïne ne provoque pas l'induction d'enzymes hépatiques métabolisant des médicaments.
Absorption
L'absorption de l'isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal est variable. La biodisponibilité absolue de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminée, étant donné qu'il n'existe pas de forme destinée à l'administration intraveineuse chez l'homme. L'extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l'administration quotidienne de 80 mg d'isotrétinoïne a entraîné à l'état d'équilibre, 2 à 4 heures après la prise, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 310 ng/ml (extrêmes: 188-473 ng/ml). Lorsque l'isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.
Distribution
L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine (≥99,9%). De ce fait, la fraction non liée d'isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% sur une large fourchette de concentrations thérapeutiques.
En raison du faible passage de l'isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d'isotrétinoïne dans le plasma correspondent à environ 1,7 fois les concentrations dans le sang.
Le volume de distribution de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminé chez l'homme, étant donné qu'il n'existe pas de forme destinée à l'administration intraveineuse chez l'homme.
À l'état d'équilibre, les concentrations sanguines d'isotrétinoïne (Cmin,ss) chez des patients atteints d'acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/ml.
Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d'isotrétinoïne.
La distribution de l'isotrétinoïne dans les tissus humains est peu connue. Dans l'épiderme, la concentration d'isotrétinoïne est égale seulement à la moitié de la concentration sérique.
Métabolisme
Après administration orale d'isotrétinoïne, cinq métabolites importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), l'acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxo-trétinoïne et l'acide 4-oxo-9-cis rétinoïque.
De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne a présenté la concentration plasmatique la plus élevée à l'état d'équilibre, concentration supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D'autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n'ont pas tous été entièrement identifiés.
Les métabolites de l'isotrétinoïne ont témoigné d'une activité biologique lors de divers tests in vitro. Aussi l'effet clinique observé chez le patient pourrait-il être dû tant à l'action pharmacologique de l'isotrétinoïne qu'à celle de ses métabolites.
Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l'action de Curakne. L'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n'a pas eu d'effet sur les concentrations endogènes d'isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l'action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.
Étant donné que l'isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) se transforment l'une en l'autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l'isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique de l'isotrétinoïne ont été découverts dans le cadre d'une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30% d'une dose d'isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d'études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l'homme.
Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Compte tenu des multiples implications des enzymes du cytochrome P450, des interactions avec l'isotrétinoïne et ses métabolites ne sont pas à redouter.
Élimination
Après administration orale d'une dose d'isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l'urine et les fèces. Après administration orale d'isotrétinoïne, la demi-vie d'élimination terminale du médicament inchangé chez les patients acnéiques est de 19 heures en moyenne.
La demi-vie d'élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne).
L'isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes approximativement dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Curakne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Étant donné que l'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, les données relatives à la cinétique de l'isotrétinoïne chez de tels patients sont peu nombreuses.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'entraîne pas de réduction notable de la clairance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.

Données précliniques

Génotoxicité
L'isotrétinoïne ne 's'est pas avérée mutagène lors d'études in vitro et in vivo chez l'animal.
Carcinogénicité
Les études avec l'isotrétinoïne chez le rat n'ont pas établi d'effets carcinogènes pour l'isotrétinoïne.
Toxicité sur la reproduction
Tout comme d'autres dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne s'est révélée tératogène et embryotoxique lors de l'expérimentation animale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Instructions posologiques particulières»).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
À la fin du traitement ou après l'expiration, les capsules molles de Curakne non utilisées doivent être rapportées dans leur emballage original, à la personne qui les a délivrées (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination conforme aux exigences.

Numéro d’autorisation

56885 (Swissmedic)

Présentation

Curakne 5 mg capsules molles: 30, 100 (A)
Curakne 10 mg capsules molles: 30, 100 (A)
Curakne 20 mg capsules molles: 30, 100 (A)
Curakne 40 mg capsules molles: 30 (A)

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG

Mise à jour de l’information

Novembre 2022