Composition

Principe actif: Azithromycinum (ut A. dihydricum).
Excipients: Glyceroli dibehenas, poloxamera, natrii phosphas anhydricum, magnesii hydroxidum, hydroxypropylcellulosum, xanthani gummi, silica colloidalis anhydricum, saccharum, titanii dioxidum, Aromatica: Aroma cerasi artificiale, aroma bananae artificiale, Vanillinum, Ethylvanillinum.
Remarque à l'intention des diabétiques
La teneur en sucre de la suspension doit être prise en compte lorsque Zithromax Uno Suspension est prescrit à des diabétiques. La suspension reconstituée contient 19.36 g de saccharose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Granulés pour suspension buvable à libération retard. Après reconstitution avec de l'eau, la suspension est un liquide blanc aux arômes de fruits qui paraît granuleuse lorsqu'on la boit.
Chaque flacon de suspension reconstituée contient 2.0 g d'azithromycine (ut A. dihydricum).

Indications/Possibilités d’emploi

Zithromax Uno est indiqué pour le traitement des infections suivantes de gravité légère à modérée pour autant qu'elles soient dues à des agents pathogènes sensibles à l'azithromycine et qu'un traitement par voie orale convienne:
·Sinusite bactérienne aiguë due à Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae.
·Pneumonie communautaire due à Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ou à Streptococcus pneumoniae.
Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Zithromax Uno doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle
Adultes et adolescents à partir de 16 ans
La dose recommandée est de 2.0 g d'azithromycine en granulés à libération retard en une prise unique (correspondant à 1 flacon de Zithromax Uno).
Au cas, peu probable, où le patient vomirait au cours des 5 minutes suivant la prise de Zithromax Uno, une deuxième dose doit être prise.
Si le patient vomit entre 5 et 60 minutes après la prise, une antibiothérapie par un autre antibiotique doit être envisagée. Si les vomissements surviennent plus de 60 minutes après la prise chez un patient présentant une vidange gastrique normale, ni une deuxième dose ni un changement d'antibiotique ne sont justifiés.
Enfants de moins de 16 ans
L'utilisation de Zithromax Uno n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 16 ans. Pour ces patients, Zithromax Poudre pour la préparation d'une suspension est disponible.
Posologie pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique/cinétique pour certains groupes de patients»). Les patients âgés sont plus enclins aux torsades de pointes ou aux arythmies que les patients plus jeunes (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients avec insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (TFG 10 - 80 ml/min). Lors du traitement de patients avec insuffisance rénale sévère (TFG <10 ml/min), la prudence est de mise (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients avec insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la même dose que chez les patients dont la fonction hépatique est normale peut être utilisée, mais la prudence est de mise (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

Zithromax Uno est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'azithromycine, à l'érythromycine, à d'autres antibiotiques macrolides ou kétolides ou à un autre composant de Zithromax Uno.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
De rares réactions allergiques sévères (rarement fatales) ont été observées, dont l'angio-œdème et l'anaphylaxie ainsi que des réactions dermatologiques telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (rarement fatales) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Certaines de ces réactions sous azithromycine ont donné lieu à une symptomatologie récidivante et ont nécessité une prolongation de la surveillance et du traitement.
En cas de survenue de réactions allergiques, il faut arrêter le médicament et instaurer un traitement approprié.
Des réactions de sensibilité à la lumière peuvent survenir sous traitement par Zithromax Uno. Par conséquent, l'exposition directe à la lumière solaire devrait être évitée pendant au moins 7 jours après la prise de Zithromax Uno.
Toxicité hépatique
Le foie étant le principal organe d'élimination de l'azithromycine, l'administration de l'azithromycine à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique ne doit avoir lieu qu'avec prudence (voir rubrique «Pharmacocinétique/cinétique pour certains groupes de patients»).
Des valeurs de la fonction hépatique anormales, des hépatites, des ictères choléstatiques, des nécroses hépatiques et des défaillances hépatiques (en partie à issue fatale) ont été rapportés. L'azithromycine doit être immédiatement interrompue en cas de survenue de symptômes d'une hépatite.
Sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)
Après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS) ont été rapportés, dont certains ont nécessité une pyloromyotomie chirurgicale. Il faut inviter les parents et le personnel soignant à consulter leur médecin en cas de vomissements ou d'irritations lors de l'alimentation.
Surinfection
Comme lors de tout traitement antibiotique, la surveillance de symptômes indiquant l'apparition d'une surinfection par des micro-organismes résistants, champignons y compris, est recommandée lors d'un traitement par l'azithromycine.
Diarrhées associées à Clostridium difficile
Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec quasiment tous les principes actifs antibactériens, y compris l'azithromycine. Leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite à l'issue fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui peut entraîner un envahissement par C. difficile. C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile productrices d'hypertoxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée après un traitement antibiotique. Il faut procéder à une anamnèse soigneuse car des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après le traitement antibiotique.
Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ces cas.
Dérivés de l'ergotamine
Chez un patient recevant de l'ergotamine ou des dérivés de l'ergotamine, un ergotisme peut survenir sous traitement concomitant par certains antibiotiques macrolides. Il n'existe aucune étude concernant une interaction éventuelle entre l'ergotamine et l'azithromycine. Toutefois, en raison de la possibilité théorique de survenue d'un ergotisme, l'azithromycine ne doit pas être administrée en même temps que l'ergotamine ou un autre dérivé de l'ergot de seigle.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG <10 ml/min), une augmentation de 33% de la concentration d'azithromycine a été observée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Allongement de l'intervalle QT
Sous traitement par des macrolides, y compris l'azithromycine, un allongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT pouvant entraîner des arythmies et des torsades de pointes a été observé (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). Les professionnels de la santé devraient prendre en considération le risque d'un allongement de l'intervalle QT menaçant le pronostic vital, lorsqu'ils évaluent les bénéfices et les risques d'un traitement par l'azithromycine chez des patients à risque. La prudence s'impose donc en cas de traitement par l'azithromycine chez:
·les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis
·les patients qui prennent déjà d'autres substances allongeant l'intervalle QT, comme des antiarythmiques des classes IA et III, des antipsychotiques, des antidépresseurs et des fluoroquinolones
·les patients présentant des troubles électrolytiques, notamment une hypokaliémie et une hypomagnésémie
·les patients ayant une bradycardie cliniquement significative, des arythmies cardiaques ou une insuffisance cardiaque
·les patients âgés pouvant réagir de manière plus sensible aux effets des médicaments sur l'intervalle QT.
Myasthénie grave
Dans le cadre d'un traitement par azithromycine, l'exacerbation des symptômes de la myasthénie grave ou l'apparition d'un syndrome myasthénique ont été signalés (voir rubrique «Effets indésirables»).
Fertilité
Dans des études de fertilité menées chez les rats, une réduction du taux de gestation a été constatée après la prise d'azithromycine (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats pour l'espèce humaine est inconnue.
Diabète
Zithromax Uno (correspondant à 60 ml de suspension reconstituée) contient 19.36 g de saccharose. Ce médicament n'est donc pas indiqué pour les patients atteints d'une intolérance héréditaire au fructose ainsi qu'en cas de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
Zithromax Uno (correspondant à 60 ml de suspension reconstituée) contient 148 mg de sodium.

Interactions

La prudence est de mise chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Antiacides
La prise concomitante de Zithromax Uno et d'une dose unique de 20 ml d'un antiacide minéral n'a eu aucun effet sur la vitesse et l'ampleur de la résorption de l'azithromycine.
Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante d'azithromycine sous forme non retard et d'antiacides ne modifiait pas la biodisponibilité de l'azithromycine, malgré une réduction de sa concentration maximale sérique de 25% environ. En conséquence, les patients recevant de l'azithromycine et des antiacides ne doivent pas prendre les deux médicaments en même temps.
Toutes les autres études d'interactions ont été réalisées avec de l'azithromycine sous forme non retard (à une posologie comprise entre 500 et 1200 mg):
Interactions liées au cytochrome P450
L'azithromycine n'interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C'est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu'elles sont connues pour l'érythromycine et d'autres macrolides ne sont pas escomptées avec l'azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n'a pas lieu avec l'azithromycine.
Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont montré que l'administration concomitante aux doses normalement recommandées d'azithromycine et de plusieurs substances métabolisées par le système du cytochrome P450 n'entraîne pas une élévation notable des concentrations plasmatiques du médicament ou de ses métabolites actifs (exemples dans les tableaux 1 et 2).
Ciclosporine
Au cours d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires en bonne santé recevant pendant 3 jours 500 mg/jour d'azithromycine par voie orale, puis une dose unique orale de ciclosporine de 10 mg/kg, la Cmax et l'AUC0-5 de la ciclosporine étaient significativement augmentées. La Cmax de la ciclosporine sans administration concomitante d'azithromycine s'élevait à 1334 ng/ml (834-1698 ng/ml) et, lors de l'administration concomitante d'azithromycine, à 1651 ng/ml (1378-2228 ng/ml). En l'absence d'administration concomitante d'azithromycine, l'AUC0-5 de la ciclosporine était de 4922 ng/ml × h (2632-6824 ng/ml × h) et l'AUC0-∞ était de 11'616 ng/ml × h (9138-14'486 ng/ml × h), avec administration concomitante d'azithromycine, ces valeurs passaient à 5771 ng/ml × h (4742-7300 ng/ml × h) resp. 11'577 ng/ml × h (8672-15'078 ng/ml × h). Par conséquent, la prudence est de rigueur avant d'envisager l'administration concomitante de ces médicaments, car le risque de survenue d'effets indésirables pourrait être augmenté. Lorsque l'utilisation simultanée de ces médicaments s'avère nécessaire, les concentrations de ciclosporine doivent être régulièrement contrôlées et il faudra, le cas échéant, entreprendre les adaptations posologiques correspondantes.
Rifabutine
Des cas de neutropénies ont été observés lors de l'administration concomitante d'azithromycine et de rifabutine. Bien que les neutropénies aient pu être associées à l'emploi de rifabutine, un rapport de cause à effet avec l'administration simultanée d'azithromycine n'a pas pu être établi. En cas de traitement combiné, la fréquence des effets indésirables augmente (voir rubrique «Effets indésirables»).
Ergotamine
En raison de la possibilité théorique de l'apparition d'un ergotisme, l'administration simultanée d'azithromycine et de dérivés de l'ergotamine est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Statines
Après commercialisation, des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant simultanément de l'azithromycine et des statines (par ex. atorvastatine).
Anticoagulants oraux
Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques menée chez des volontaires en bonne santé, l'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (15 mg) n'a pas été modifié par l'azithromycine.
Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'anticoagulation plus importante suite à l'administration concomitante d'azithromycine et d'anticoagulants oraux de type coumarinique ont été rapportés. Bien qu'aucun rapport de cause à effet n'ait été mis en évidence, la fréquence des mesures du temps de prothrombine doit être reconsidérée lorsque l'azithromycine est utilisée chez les patients sous anticoagulants du type coumarinique.
Digoxine et colchicine
Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antibiotiques macrolides, y compris l'azithromycine, et de substrats de la glycoprotéine P comme par exemple la digoxine et la colchicine (non autorisée en Suisse) entraîne une augmentation de la concentration sérique des substrats de la glycoprotéine P. Pour cette raison, il faut tenir compte d'une possible augmentation de la concentration sérique de digoxine lors de l'administration simultanée d'azithromycine et de substrats de la glycoprotéine P comme la digoxine.
Pendant et après le traitement par azithromycine, une surveillance clinique accompagnée éventuellement d'un contrôle de la digoxinémie est nécessaire.
Des études d'interactions ont été réalisées avec l'azithromycine et d'autres substances médicamenteuses susceptibles d'être administrées simultanément. Les effets de l'administration concomitante d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments sont présentés dans le tableau 1, les effets sur la pharmacocinétique de l'azithromycine des médicaments administrés simultanément se trouvent dans le tableau 2.
L'administration concomitante d'azithromycine à une posologie thérapeutique a eu un effet minime sur les médicaments mentionnés dans le tableau 1. En cas d'administration concomitante d'azithromycine, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les médicaments mentionnés dans le tableau 1.
L'administration concomitante d'azithromycine et d'éfavirenz ou de fluconazole a eu un effet minime sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour l'azithromycine si le médicament est administré simultanément aux médicaments mentionnés dans le tableau 2.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés simultanément à l'azithromycine

NA – Not Available
* intervalle de confiance 90% non confirmé
En cas d'administration concomitante d'azithromycine, les concentrations moyennes de rifabutine un demi-jour après la dernière dose de rifabutine s'élevaient à 60 ng/ml et à 71 ng/ml en cas d'administration concomitante d'un placebo.
Sous administration d'azithromycine, la concentration de zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, a nettement augmenté dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, passant de 2.24 à 4.11 pmol/106 cellules × h/ml (p = 0.0045). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Tableau 2: Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine en cas d'administration simultanée d'autres médicaments

NA – Not Available
* intervalle de confiance 90% non confirmé
En cas d'administration concomitante quotidienne de 300 mg de rifabutine, la concentration moyenne d'azithromycine, un jour après la dernière dose, s'élevait à 53 ng/ml et à 49 ng/ml en cas d'administration concomitante d'un placebo.
Cétirizine
Chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante d'azithromycine pendant 5 jours et de 20 mg de cétirizine n'a pas provoqué d'interactions pharmacocinétiques ou à de modifications significatives de l'intervalle QT à l'état d'équilibre.
Cimétidine
Une étude pharmacocinétique, au cours de laquelle une dose de cimétidine a été administrée 2 heures avant la prise d'azithromycine, a montré qu'une dose unique de cimétidine ne modifiait pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.
Méthylprednisolone
Au cours d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques menée chez des volontaires en bonne santé, aucun effet significatif de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone n'a été observé.
Contraceptifs oraux
Les antibiotiques par voie orale peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique des stéroïdes contraceptifs, ce qui réduit leur disponibilité systémique et leur efficacité. Une étude sur les interactions pharmacocinétiques montre cependant qu'un traitement de cinq jours par l'azithromycine par voie orale (500 mg au jour 1, suivis de 250 mg par jour) n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax et Tmax) de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Apparemment, l'azithromycine n'a pas modifié l'absorption des stéroïdes contraceptifs au niveau du système gastro-intestinal.

Grossesse/Allaitement

Des études sur la reproduction chez l’animal ont été effectuées avec des concentrations allant presque jusqu’au niveau toxique pour la mère. Ces études n’ont fourni aucun indice probant d’effets délétères de l’azithromycine sur le fœtus. Toutefois, il n’existe aucune étude correspondante bien contrôlée chez la femme enceinte. Parce que les études sur la reproduction menées chez l’animal ne sont pas toujours transposables à l'être humain, l'azithromycine ne sera utilisée pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
Les données limitées disponibles dans la littérature publiée indiquent que l’azithromycine passe dans le lait maternel de l’espèce humaine à une dose quotidienne moyenne estimée de 0.1 à 0.7 mg/kg/j.
Pour cette raison, l’azithromycine ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. Si un traitement est indispensable, l’allaitement sera interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu de ses effets indésirables potentiels, Zithromax Uno est susceptible d'affecter l'attention. En cas d'effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les éléments suivants ont été rapportés au cours des études cliniques menées chez des adultes recevant de l'azithromycine sous forme de granulés à libération retard:
Les données décrites dans ce qui suit sont basées sur l'exposition de 1292 patients adultes à l'azithromycine sous forme de granulés à libération retard dans le cadre d'études de phase III. Les patients examinés présentaient une exacerbation bactérienne aiguë une bronchite chronique, une sinusite bactérienne aiguë, une pneumonie acquise en ambulatoire ou une pharyngite/amygdalite.
Dans l'ensemble, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes qui avaient reçu une dose unique de 2 g d'azithromycine sous forme de granulés pour la préparation d'une suspension orale à libération retard du principe actif étaient les suivants: diarrhée (10.9%), nausées (4%), douleurs abdominales (3%), céphalées (1%) et vomissements (1%). L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux était de 17% sous azithromycine en granulés à libération retard et de 10% pour les substances de comparaison poolées.
La liste suivante contient des effets indésirables observés pendant les essais cliniques et après la commercialisation (marqué avec (*)).
Les effets indésirables suivants sont listés selon leurs classes d'organes et leur fréquence d'apparition en tenant compte des définitions suivantes:
Très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnel: pneumonie, mycoses, infections bactériennes, pharyngite, gastro-entérite, troubles de la fonction respiratoire, rhinite, infections vaginales, candidoses orales.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: leucopénie, neutropénie.
Affections du système immunitaire
Rare: anaphylaxie (rarement fatale), angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: anorexie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: paresthésie, obnubilation, dysgueusie.
Affections oculaires
Occasionnel: troubles visuels.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: vertiges, douleurs auriculaires.
Affections cardiaques
Rare: palpitations.
Affections vasculaires
Occasionnel: bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhées (10.9%).
Fréquent: nausées, douleurs abdominales, vomissements.
Occasionnel: dysphagie, distension abdominale, sécheresse buccale, renvois, ulcères buccaux, sécrétion excessive de salive, selles molles, flatulences, troubles de la digestion, gastrite, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: dermatite, sécheresse cutanée, hyperhidrose, urticaire, éruptions, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: arthrose, myalgie, dorsalgies, douleurs cervicales.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: dysurie, douleurs rénales.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: métrorragies, troubles testiculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: œdèmes, œdèmes du visage, œdèmes périphériques, douleurs, fièvre, malaise, manque de force, douleurs thoraciques.
Investigations
Fréquent: diminution du nombre des lymphocytes, augmentation du nombre des éosinophiles, diminution du taux de bicarbonates.
Occasionnel: élévation du taux sanguin de la phosphatase alcaline, bilirubine augmentée, aspartate-aminotransférase augmentée, alanine-aminotransférase augmentée, augmentation du taux d'urée sérique, augmentation du taux de créatinine, modifications du taux de potassium.
Au cours des études cliniques sur Zithromax Uno, les modifications significatives des paramètres de laboratoire suivantes ont été observées chez des volontaires en bonne santé présentant des valeurs normales à l'inclusion (indépendamment d'une relation causale):
·avec une incidence ≥1%: augmentation du nombre de basophiles, augmentation du nombre d'éosinophiles, augmentation du nombre de monocytes et augmentation du nombre de neutrophiles; diminution du taux de bicarbonate; lymphocytes modifiés (formes irritatives).
·avec une incidence <1%: augmentation du taux d'alanine-aminotransférase, augmentation du taux d'aspartate-aminotransférase, augmentation du taux de bicarbonate, augmentation du taux de bilirubine, augmentation du taux d'urée sérique, augmentation du taux de chlorure, augmentation du taux de créatinine, augmentation du taux de glucose et augmentation du nombre de thrombocytes; baisse de l'hématocrite; modification des taux de potassium et de sodium et modification du nombre de leucocytes.
Dans certains cas, des examens de contrôle ont eu lieu. Ceux-ci ont montré que ces modifications des paramètres de laboratoire semblaient réversibles.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Occasionnel: complications post-procédurales (diverses complications après des interventions chirurgicales).
L'expérience clinique avec Zithromax Uno étant encore limitée, on peut s'attendre à l'apparition d'effets indésirables ayant été observés sous administration d'autres formes galéniques d'azithromycine.
Les effets indésirables de Zithromax sont présentés ci-dessous:
Infections et infestations
Occasionnel: moniliase et vaginite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: neutropénie et thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques y compris rash, prurit et urticaire.
Rare: anaphylaxie (rarement fatale) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), photosensibilisation, œdème et angiooedème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: nervosité.
Rare: réactions agressives, agitation et angoisse.
Affections du système nerveux
Occasionnel: obnubilation, somnolence, céphalées, fatigue et paresthésies.
Rare: syncope, vertiges, convulsions, hyperactivité, hypoesthésie, malaise et asthénie. Des rares cas de perturbations ou de perte de l'odorat/du goût ont été rapportés.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: surdité*, acouphène*.
Rare: atteinte de l'ouïe*. Une atteinte de l'ouïe a été rapportée avec la prise d'antibiotiques de type macrolide. Certains rapports font cas d'une baisse de l'ouïe, y compris perte de l'audition, surdité et/ou acouphène, chez certains patients sous azithromycine. Nombre de ces cas se sont produits au cours d'études impliquant la prise de doses élevées sur une durée prolongée. La plupart des cas documentés par un suivi étaient réversibles.
Affections cardiaques
Rare: hypotension, palpitations cardiaques, prolongation de l'intervalle QT, torsades de pointes et arythmies y compris une tachycardie ventriculaire connue avec d'autres macrolides, ont été rapportés rarement.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausée, vomissement/diarrhée (rarement jusqu'à une déshydratation), selles molles, douleurs ou crampes abdominales, dyspepsie et constipation.
Occasionnel à fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)* ont été rapportés.
Fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez des nouveau-nés dans les 2 premières semaines de vie (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: flatulences.
Rare: colite pseudo-membraneuse, pancréatite et colorations de la langue.
Affections hépatobiliaires
Rare: troubles de la fonction hépatique y compris hépatite et ictère cholestatique ainsi que nécrose hépatique et défaillance hépatique, rarement à issue fatale.
Elévations réversibles des transaminases hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: réactions cutanées graves y compris érythème multiforme, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: arthralgies, myasthénie grave* (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: néphrite interstitielle et défaillance rénale aiguë.
Investigations
Une augmentation de l'activité de la créatinine-phosphokinase sérique a occasionnellement été observée.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience avec l'azithromycine a montré qu'à des doses supérieures à la posologie recommandée, des effets secondaires, comparables à ceux observés sous doses thérapeutiques, peuvent apparaître. En cas de surdosage, des mesures de soutien tant générales que symptomatiques, peuvent, le cas échéant, être indiquées.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01FA10
Mécanisme d'action
L'azithromycine est un antibiotique de type azalide (sous-groupe des macrolides) et se différencie chimiquement de l'érythromycine. Chimiquement, elle est obtenue par l'addition d'un atome d'azote dans l'anneau cyclique lactonique de l'érythromycine A. La dénomination chimique est 9-désoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Son poids moléculaire est de 749.
L'azithromycine se fixe au rRNA 23S de la sous-unité 50S du ribosome. Elle freine la synthèse des protéines par inhibition de l'étape transpeptidation/translocation de la synthèse protéique et par inhibition de l'assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.
Pharmacodynamique
L'allongement de l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude parallèle, randomisée et contrôlée par placebo, réalisée chez 116 volontaires sains, qui ont reçu de la chloroquine (1000 mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500 mg, 1000 mg ou 1500 mg une fois par jour). L'administration simultanée d'azithromycine a entraîné une augmentation dose-dépendante et concentration-dépendante de l'intervalle QTc. En comparaison de la chloroquine seule, l'augmentation moyenne maximale de l'intervalle QTcF (niveau de signification de 95%) en cas d'administration concomitante de 500, 1000 ou 1500 mg d'azithromycine était respectivement de 5 (10) ms, 7 (12) ms et 9 (14) ms.
Mécanismes de résistance
La résistance aux macrolides, comme l'azithromycine par ex., repose surtout sur deux mécanismes: d'une part la modification moléculaire de la structure du rRNA cible (principalement par méthylation du rRNA 23S) et d'autre part sur l'efflux actif. La survenue de ces mécanismes de résistance varie d'une espèce à l'autre et au sein de la même espèce, la fréquence de la résistance dépend du site géographique.
Les données de résistances fournies par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance (anresis.ch) pour les années 2010 à 2012 figurent dans le tableau 3: les données se réfèrent spécifiquement à l'azithromycine* ou au groupe des macrolides** (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine et roxithromycine).
Tableau 3: sensibilité à l'azithromycine* ou aux macrolides**de Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae évaluée par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance de 2010 à 2012

Source: anresis.ch
Valeurs critiques
Méthode de détermination de la sensibilité in vitro des bactéries à l'azithromycine
Des analyses de sensibilité peuvent être menées en suivant des procédés de laboratoire standardisés tels que ceux définis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) par exemple. En font partie la méthode de dilution (détermination des CMI) et la méthode de sensibilité par disques.
Sur la base d'une série d'études, il est recommandé de tester l'activité in vitro de l'azithromycine à l'air ambiant, afin de garantir un pH physiologique au milieu de croissance. Des conditions enrichies en CO2, utilisées fréquemment pour les streptocoques et les anaérobes et occasionnellement pour d'autres espèces, induisent une chute du pH du milieu. Ceci modifie plus fortement l'efficacité apparente de l'azithromycine que celle des autres macrolides.

* inclut les groupes A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;
CMI = concentration minimale inhibitrice.
Source: site internet EUCAST.
Spectre antibactérien:
La sensibilité des espèces bactériennes à l'azithromycine est indiquée ci-dessous.
La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc judicieux de disposer d'informations locales concernant ces résistances, notamment lors du traitement d'infections sévères. Le cas échéant, l'avis d'un spécialiste doit être demandé lorsque le bénéfice du médicament paraît discutable dans le cadre de certaines infections en raison de la fréquence localement élevée des résistances.
L'azithromycine montre une résistance croisée des souches Gram positif résistantes à l'érythromycine. Comme décrit plus haut, quelques modifications ribosomales déterminent souvent une résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques, dont les sites de fixation ribosomaux se chevauchent partiellement avec ceux des macrolides: lincosamides (y compris clindamycine) et streptogramines du groupe B. Une diminution progressive de la sensibilité aux macrolides a été observée surtout pour Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus mais aussi pour Streptococcus viridans et Streptococcus agalactiae.
Parmi les organismes généralement sensibles à l'azithromycine, on compte:
Bactéries aérobes et facultatives Gram positives (agents pathogènes résistant à l'érythromycine): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, autres β-streptocoques hémolytiques (groupes,C, F, G) et Streptococcus du groupe viridans.
Des germes résistant aux macrolides ont été relativement fréquemment décelés parmi les bactéries aérobes et facultatives Gram positif, en particulier parmi S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) et S. pneumoniae résistant à la pénicilline (PRSP).
Bactéries aérobes et facultatives Gram négatif: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* et Neisseria gonorrhoeae*.
Pseudomonas spp. et la plupart des Enterobacteriaceae possèdent une résistance inhérente à l'azithromycine, même lorsque l'azithromycine est instaurée en tant que traitement d'infections à Salmonella enterica
Anaérobes: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. et Prevotella bivia.
Autres espèces bactériennes: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum et Ureaplasma urealyticum.
Pathogènes opportunistes associés aux infections par le VIH: MAC* et les microorganismes eucaryotes Pneumocystis jirovecii et Toxoplasma gondii.
* L'efficacité de l'azithromycine contre les espèces indiquées a été démontrée au cours d'études cliniques.

Pharmacocinétique

Absorption
Les granulés d'azithromycine à libération retardée du principe actif représentent une forme d'administration libérant lentement l'azithromycine dans l'intestin grêle. Les données provenant de différentes études sur des adultes en bonne santé montrent que l'administration d'une dose unique de granulés d'azithromycine permet d'obtenir un pic de concentration sérique (Cmax) d'azithromycine plus élevé et une exposition systémique (AUC) à l'azithromycine plus élevée le jour de l'administration qu'avec les formes d'administration conventionnelles non retard.
Par rapport à la formulation en sachets de l'azithromycine, la biodisponibilité relative de l'azithromycine en granulés à libération retardée est de 83% et les pics de concentration sérique sont atteints env. 2.5 heures plus tard.
Après la prise d'azithromycine en granulés à libération retardée par des volontaires en bonne santé à la suite d'un repas très riche en graisses, les pics de concentration sérique et l'exposition systémique étaient augmentés (115% resp. 23%). L'administration à des volontaires en bonne santé après un repas normal a entraîné une augmentation du pic de concentration sérique, de 119%, mais n'a eu aucune influence sur l'exposition systémique.
Des résultats d'études cliniques suggèrent que la tolérance de l'azithromycine en granulés à libération retardée est meilleure en cas d'administration à jeun (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La liaison de l'azithromycine aux protéines sériques est variable selon les concentrations, atteignant 51% pour une concentration de 0.02 µg/l, et passant à 7% pour une concentration de 2 µg/l. Après administration par voie orale, l'azithromycine diffuse dans tout l'organisme avec un volume de distribution de 31.1 l/kg à l'état d'équilibre.
Les concentrations d'azithromycine sont plus élevées dans les tissus que dans le plasma ou dans le sérum. Les concentrations tissulaires élevées peuvent avoir leur importance pour l'efficacité clinique. L'effet antibiotique de l'azithromycine dépend du pH et semble être réduit lorsque le pH est bas. Par conséquent, la concentration tissulaire ne devrait pas être quantitativement corrélée à l'efficacité clinique.
Métabolisme
La majeure partie de l'azithromycine systémique est excrétée, sous forme inchangée, par la bile (67% des substances en relation avec l'azithromycine sont éliminées par la bile). En outre, 10 métabolites ont été retrouvés dans la bile chez l'homme, résultant d'une N-déméthylation (18.6% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), d'une O-déméthylation, d'une hydroxylation de la désosamine et du noyau aglycone, ainsi que d'une scission des liaisons cladinose (13% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile). Les comparaisons entre les analyses microbiologiques et les analyses par HPLC des tissus indiquent que les métabolites de l'azithromycine sont microbiologiquement inactifs. Aucune étude, tant in vitro qu'in vivo, n'a été réalisée pour déterminer le métabolisme de Zithromax Uno.
Elimination
Après une dose de 2.0 g d'azithromycine en granulés à libération retardée, les concentrations sériques d'azithromycine ont diminué de manière polyphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale de 59 heures. On estime que cette demi-vie d'élimination terminale prolongée est due à l'important volume de distribution.
L'azithromycine est essentiellemnet éliminée sous forme inchangée par la bile. Au cours d'une semaine, env. 6% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique était inchangée après une prise orale unique de 1 g d'azithromycine sous forme non retard chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (TFG 10 - 80 ml/min). Des différences statistiquement significatives ont été observées pour les paramètres AUC0-120 (8.8 µg × h/ml contre 11.7 µg × h/ml), Cmax (1.0 µg/ml contre 1.6 µg/ml) et CLr (2.3 ml/min/kg contre 0.2 ml/min/kg) entre le groupe avec insuffisance rénale sévère (TFG <10 ml/min) et le groupe avec fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh) à modérée (classe B de Child Pugh), la pharmacocinétique sérique de l'azithromycine ne présentait aucune différence nette avec celle mesurée lorsque la fonction hépatique est normale. Il semble que, pour ces patients, l'élimination rénale d'azithromycine soit augmentée, vraisemblablement pour compenser la diminution de son élimination hépatique. Toutefois, comme le foie est la principale voie d'élimination de l'azithromycine, l'azithromycine ne devra être administrée qu'avec prudence aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
Patients âgés
La pharmacocinétique de l'azithromycine après administration de Zithromax Uno (libération retardée du principe actif) n'a pas été étudiée chez les patients gériatriques. Après 5 jours de prise d'azithromycine à libération immédiate (500 mg le premier jour, 250 mg lors des 4 jours suivants) par des volontaires âgés (>65 ans), l'AUC était augmentée de 29% en moyenne et la Tmax de 37.5% en moyenne par rapport à des volontaires plus jeunes (<40 ans). Ces différences étant considérées comme cliniquement non pertinentes, un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.

Données précliniques

Toxicité aiguë
La toxicité aiguë de l'azithromycine est faible. Chez la souris et le rat, la LD50 est de plus de 2 g de base libre/kg de poids corporel après administration orale, et, après administration parentérale (i.p.), de plus de 400 mg/kg chez la souris mâle et de plus de 500 mg/kg chez le rat.
Toxicité chronique
Au cours des études d'une durée allant jusqu'à 6 mois chez le rat et le chien, les taux tissulaires de l'azithromycine étaient dépendants de la dose et de la durée de traitement. Après administration multiple de doses de plus de 10 mg/kg de poids corporel, les concentrations ont augmenté d'une manière disproportionelle chez ces deux espèces d'animaux. Après administration discontinue (10 jours sous azithromycine, 10 jours sans, puis à nouveau 10 jours avec azithromycine, etc.) de 30 mg/kg de poids corporel, les concentrations d'azithromycine après prise de 100 doses n'atteignaient que ¼ ou ½ des valeurs mesurées après traitement continu pendant la même période (182 doses).
Des modifications histopathologiques appelées phospholipidose ont été observées. Il s'agit d'une accumulation intracellulaire d'azithromycine dans les lysosomes tissulaires, se présentant sous la forme de vacuoles cytoplasmiques en microscopie optique. Au microscope électronique, ces vacuoles de grande taille contiennent des structures lamellaires de corpuscules de myéline. La phospholipidose a été retrouvée dans tous les tissus étudiés, à l'exception du cerveau et des poumons. Son importance était dose-dépendante et elle était réversible après l'arrêt de l'azithromycine.
Après administration continue, à raison de 20 mg/kg de poids corporel par jour, ou discontinue (selon le schéma décrit ci-dessus) à raison de 40 mg/kg de poids corporel par jour, la phospholipidose a persisté plus de 6 mois chez les rats, sans conséquences pour leurs organes.
Chez les chiens, l'espèce sensible, l'organotoxicité se limitait aux reins (glomérulonéphrose), au foie (nécroses focales des hépatocytes et des voies biliaires) et à la vésicule biliaire (hyperplasie et nécrose focale). C'est dans ces tissus qu'ont été mesurées les concentrations en azithromycine les plus élevées (jusqu'à plus de 5000 μg/g de tissu) après 61 jours de prises consécutives de 100 mg/kg de poids corporel par jour. Après administration discontinue (schéma décrit précédemment, pour un total de 100 doses) de la même dose, aucune altération pathologique n'a pu être mise en évidence dans ces tissus. Après traitement par des doses de plus de 20 mg/kg de poids corporel par jour, les modifications réversibles des paramètres de laboratoire suivantes ont été observées chez le chien: augmentation des transaminases, diminution des paramètres concernant les globules rouges (nombre d'érythrocytes, hématocrite, concentration d'hémoglobine), apparition de granulocytes éosinophiles atypiques et de lymphocytes vacuolés, protéinurie.
Cancérogénicité
Aucune étude sur la cancérogénicité de l'azithromycine n'a été menée car seule l'utilisation de courte durée est prévue et qu'il n'existe aucun indice suggérant des effets mutagènes ou cancérogènes.
Toxicité pour la reproduction
Les études précliniques destinées à déterminer le taux de gestation chez les rats ayant été traités par l'azithromycine ont permis de conclure qu'un traitement par azithromycine (doses de 20 ou 30 mg/kg/jour mais non de 10 mg/kg/jour) pourrait provoquer une très faible diminution de la fertilité. Pour induire un effet sur le taux de gestation, les rats mâles et femelles ont dû être traités simultanément. Cet effet minimal n'a pas été renforcé par une augmentation de la dose de 20 à 30 mg/kg/jour. Le traitement par azithromycine n'a pas eu d'effet sur d'autres paramètres de reproduction.
L'expérimentation animale sur l'embryotoxicité n'a pas mis d'effets tératogènes en évidence chez la souris et chez le rat. Chez le rat, des doses de 100 et 200 mg/kg de poids corporel par jour ont entraîné un léger retard de la prise de poids par les femelles gestantes ainsi que de l'ossification fœtale. Au cours des études péri- et postnatales, de légers retards (retard du développement physique et des comportements réflexes) ont été observés à partir de doses de 50 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat.
Dans les études néonatales, les rats et les chiens n'ont pas fait preuve d'une sensibilité plus élevée à l'azithromycine que les animaux adultes de ces deux espèces.
On ne sait pas si l'azithromycine passe dans le lait maternel.
Mutagénicité
Les études menées in vivo et in vitro pour mettre en évidence des mutations des gènes et des chromosomes n'ont livré aucun indice suggérant un potentiel mutagène.

Remarques particulières

Stabilité
Zithromax Uno ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à une température inférieure à 30 °C, dans l'emballage d'origine, hermétiquement fermé et hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au réfrigérateur ou ne pas congeler.
Suspension reconstituée
La suspension reconstituée reste stable pendant 12 heures et doit être conservée à moins de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur ou ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la suspension Zithromax Uno:
1.Tapoter légèrement sur le flacon pour désagréger les amas de granulés.
2.Remplir le flacon jusqu'au repère figurant sur l'étiquette (= 60 ml d'eau).
3.Remettre le couvercle en place.
4.Bien agiter.
5.Bien agiter juste avant l'utilisation.
6.Boire tout le contenu du flacon.
La suspension reconstituée doit être utilisée dans les 12 heures qui suivent.

Numéro d’autorisation

57524 (Swissmedic).

Présentation

1 boîte de Zithromax Uno contient des granulés pour suspension buvable à libération retardée du principe actif, correspondant à 2.0 g de dihydrate d'azithromycine. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2019.
LLD V018