Composition

Principes actifs
Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.
Excipients
Contenu de la capsule pour les capsules à 50/150/200 mg:
Lactose monohydraté (capsules à 50/150/200 mg: 39/117/156 mg), crospovidone, poloxamère, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la capsule pour les capsules à 50 mg et 150 mg:
Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172, rouge), oxyde de fer (E172, jaune).
Enveloppe de la capsule pour les capsules à 200 mg:
Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172, jaune).
Encre d'impression des capsules à 50 mg et 150 mg:
Gomme-laque (E904), oxyde de fer (E172, noir), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
Encre d'impression des capsules à 200 mg:
Gomme-laque (E904), oxyde de fer (E172, rouge), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement de première ligne de patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
·Traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur par imatinib.
·Traitement de patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique en cas de résistance ou d'intolérance au traitement antérieur par imatinib.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC.
Tasigna doit être pris deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'une dose.
Les capsules sont à avaler entières avec de l'eau, sans les mâcher, ni les sucer. Elles ne doivent pas être ouvertes.
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les capsules, le contenu d'une capsule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et doit ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus d'une cuillère à café de compote (purée) de pommes et aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
Il convient de se laver les mains après tout contact avec les capsules. Il faut veiller par ailleurs à ne pas inhaler la poudre contenue dans les capsules (p.ex. en cas de capsule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la zone doit être lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, rincer les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la capsule, elle doit être recueillie à l'aide de gants et d'un tissu jetable humide à éliminer dans un récipient fermé selon les règles en vigueur.
Traitement de première ligne de patients adultes atteints de LMC Ph+-PC
La dose recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
Résistance ou intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib (LMC Ph+-PC et LMC-PA) chez les patients adultes
La dose recommandée de Tasigna est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
Posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance.
Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et repose sur la surface corporelle (mg/m²). La dose de Tasigna recommandée s'élève à 230 mg/m² deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de capsules en gélatine dure de Tasigna peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
On ne dispose d'aucune connaissance sur le traitement de patients pédiatriques de moins de 2 ans.
Tableau 1: Schéma posologique de Tasigna à 230 mg/m2 deux fois par jour

Recommandations pour la surveillance
Avant d'instaurer le traitement par Tasigna, un ECG initial est recommandé. Celui-ci doit être répété au bout de 7 jours et en fonction de l'indication clinique. Toute hypokaliémie et hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de Tasigna. Les taux sanguins de potassium et de magnésium doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'anomalies de ces électrolytes (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité
Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 0,5 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 10 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,0 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 20 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Tasigna doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,5 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 75 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 230 mg/m2 une fois par jour doit être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et le patient surveillé et traité en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, ou à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC ou de LMC-PA avec résistance ou intolérance, ou à 230 mg/m2 deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, ou à raison de 230 mg/m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, ou à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-PC), ou à 400 mg (LMC Ph+-PC et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement doit être arrêté. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Augmentations de la bilirubine et des transaminases hépatiques: chez les patients adultes dont le taux de bilirubine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la bilirubine de grade ≥2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m2 une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m2 une fois par jour et que le retour au grade ≤1 prend plus de 28 jours, le traitement doit être arrêté. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir «Effets indésirables»).
Dosage chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable (RM 4,5) sous Tasigna
Un arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients éligibles atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités au moins 3 ans par Tasigna et si une réponse moléculaire profonde (RM 4,5) a pu être maintenue depuis au moins un an avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par Tasigna doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LMC (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
Les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement par Tasigna doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL et leur formule sanguine complète, avec la numération différentielle, une fois par mois durant une année, puis toutes les 6 semaines pendant une deuxième année, et enfin toutes les 12 semaines.
La surveillance du taux de transcrit BCR-ABL est effectuée à l'aide d'un test diagnostique quantitatif qui a été validé selon l'échelle internationale (EI) pour la mesure de la réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).
Chez les patients pour lesquels, au cours de la phase sans traitement, aucune RM 4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) ne peut plus être mesurée, mais qui présentent encore une RMM (RMM = BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI), les quantités de transcrit BCR-ABL doivent être déterminées toutes les 2 semaines, jusqu'à ce que le taux de BCR-ABL se situe à nouveau entre RM 4 et RM 4,5. Chez les patients pour lesquels un taux de BCR-ABL situé entre RMM et RM 4,0 a été déterminé lors d'au moins 4 mesures successives, le plan de surveillance initial peut être réutilisé.
Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Tasigna, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels il n'y a plus de réponse moléculaire majeure (RMM ou RM 3,0), doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Le traitement par Tasigna doit être réinstauré à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt du traitement.
Les patients qui ont arrêté le traitement par Tasigna après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Tasigna, après un traitement antérieur par imatinib, et chez lesquels une perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) ou la perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) est constatée, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Le traitement par Tasigna doit être repris soit à 300 mg soit à 400 mg deux fois par jour.
Les patients chez lesquels Le traitement par Tasigna est réinstauré doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL une fois par mois, jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure antérieure ou la RM 4,0 soit rétablie (voir «Mises en garde et précautions»; «Propriétés/Effets»).
Recommandations posologiques particulières
Enfants et adolescents:
La sécurité et l'efficacité de Tasigna ont été établies pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC âgés entre 2 et 18 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Aucune étude n'a été menée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans et les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PA ou de crise blastique.
Patients âgés:
Dans les études cliniques (LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et LMC Ph+-PC ou LMC-PA en cas de résistance ou d'intolérance), environ 12% et 30% des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement particulier de la posologie n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Patients présentant une insuffisance rénale:
Aucun essai clinique n'a été effectué chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients présentant une insuffisance hépatique:
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Un ajustement de la posologie n'est donc pas jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients doivent cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases de jusqu'à 2,5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1,5 fois la norme n'est pas recommandé.
Les taux sériques de lipase doivent être déterminés tous les mois ou en fonction de l'indication clinique.

Contre-indications

Hypersensibilité au nilotinib ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Le traitement par Tasigna est souvent associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (NCI CTC de grade 3/4), plus souvent chez les patients en phase accélérée que chez ceux en phase chronique. On effectuera une numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si indiqué cliniquement. La myélosuppression peut être maîtrisée en interrompant le traitement.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna. Il convient de veiller au maintien d'un apport hydrique suffisant et de contrôler le taux d'acide urique avant le traitement.
Foie et pancréas
Les taux de transaminases hépatiques, bilirubine, lipase sérique et amylase doivent être déterminés tous les mois ou plus fréquemment en cas d'indication clinique.
Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si des symptômes abdominaux accompagnent les élévations de la lipase sérique, il convient d'interrompre le traitement et d'envisager des mesures diagnostiques appropriées pour exclure une pancréatite.
Cardiopathies
Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie cliniquement significative ou infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne doivent donc être traités par le nilotinib qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Des événements cardiovasculaires ont été observés dans une étude randomisée de phase III sur le nilotinib chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique avec une durée médiane de traitement de 60 mois, des événements cardiovasculaires de grade 3/4 incluant une artériopathie oblitérante périphérique (1,4% et 1,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), une cardiopathie ischémique (2,2% et 6,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1% et 2,2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) sont survenus.
Les patients doivent être informés qu'en cas de signes aigus ou de symptômes d'événements cardiovasculaires, ils doivent consulter immédiatement un médecin. L'état cardiovasculaire des patients doit être évalué pendant le traitement par Tasigna et le facteur de risque cardiovasculaire doit être surveillé et contrôlé de manière active selon les directives standards (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Toxicité non hématologique»).
Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les sujets sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état d'équilibre par rapport à la valeur initiale. Dans l'étude de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de > 500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir lorsque Tasigna est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée.
La survenue d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie entraîne pour les patients un risque de développer un allongement de l'intervalle QT.
Une éventuelle hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Tasigna.
Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant déjà un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'un tel allongement. Il s'agit notamment des patients présentant un syndrome du QT long, des cardiopathies non contrôlées ou sévères y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie sévère. L'utilisation simultanée de médicaments antiarythmiques (tels qu'amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, etc.) et d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, moxifloxacine, méthadone, bépridil, pimozide, etc.) doit être évitée.
Mort subite d'origine cardiaque
Des cas occasionnels (0,1–1%) de mort subite ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients présentant des affections cardiologiques antérieures ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l'affection maligne proprement dite et des médicaments supplémentaires étaient aussi souvent présents. Des anomalies de la repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite d'origine cardiaque n'a été rapporté lors de l'essai de phase III portant sur la LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée. Sur la base de l'expérience post-commercialisation, on peut estimer la fréquence des morts subites d'origine cardiaque à 0,02% par patient-année.
Rétention hydrique
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention hydrique telles qu'un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et un épanchement péricardique ont occasionnellement (0,1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement clarifiée. En cas d'apparition de signes de rétention hydrique sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité»).
Réactivation du virus de l'hépatite B
Chez des patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, une réactivation de ce virus est survenue après la prise d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent faire l'objet d'un examen avant le début du traitement par nilotinib pour dépister une infection par le virus de l'hépatite B. Les patients actuellement en cours de traitement par nilotinib doivent passer un test initial de dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B afin d'identifier les porteurs chroniques du virus. Des médecins spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients ayant une sérologie de l'hépatite B positive (y compris ceux atteints de la maladie active). Ceci s'applique aussi aux patients ayant eu des résultats positifs à l'infection par le virus de l'hépatite B en cours de traitement. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par nilotinib doivent être étroitement surveillés pour rechercher tous les signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B au cours du traitement ainsi que durant plusieurs mois après la fin du traitement.
Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
Qualification pour un arrêt du traitement
Chez les patients éligibles, chez lesquels l'expression des transcrits BCR-ABL caractéristiques e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 a été confirmée, un arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification des taux de BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une perte possible de rémission moléculaire à la suite de l'arrêt du traitement par Tasigna.
Suivi des patients qualifiés qui se trouvent en rémission sans traitement
Les taux de transcrit BCR-ABL chez les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement doivent être suivis au moyen d'un test diagnostique quantitatif qui a été validé avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 concernant la mesure du degré de la réponse moléculaire. Les taux de transcrit BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant la période sans traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»).
La perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Un suivi fréquent des taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec numération différentielle, est nécessaire afin de détecter une perte de rémission éventuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»; «Propriétés/Effets»). Chez les patients pour lesquels aucune RMM n'est atteinte trois mois après la reprise du traitement, un test de mutation du domaine kinase BCR-ABL doit être effectué.
Glycémie
Des taux de glycémie élevés (grade 3/4) ont été observés lors du traitement par nilotinib. Il est recommandé de vérifier la glycémie avant l'instauration du traitement ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué.
Lipides sériques
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux sérique moyen de cholestérol a augmenté de 4,6 mmol/l au début de l'étude à 5,8 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 300 mg de Tasigna deux fois par jour. Le taux sérique de cholestérol a augmenté de 4,5 mmol/l au début de l'étude à 5,7 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 400 mg de Tasigna deux fois par jour. Environ 40% des patients ont présenté des taux de cholestérol > 6,46 mmol/l (correspondant à > 250 mg/dl) pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, indépendamment de la posologie du nilotinib.
Des taux sériques de cholestérol allant jusqu'à 11 mmol/l ont été observés chez certains patients.
Le profil lipidique doit être déterminé avant le début du traitement, puis surveillé au cours du traitement (en particulier pendant les premiers mois). Le cas échéant, les patients doivent être traités selon les directives thérapeutiques en vigueur relatives à l'hypercholestérolémie. Si un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un hypolipidémiant) s'avère nécessaire, il convient de lire la rubrique «Interactions» avant de débuter le traitement, car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont métabolisés par le CYP3A4.
Gastrectomie totale
La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale (voir «Pharmacocinétique»). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.
Lactose
Comme les capsules contiennent du lactose, Tasigna n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
Populations spécifiques
Patients pédiatriques
On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement prolongé par Tasigna chez les patients pédiatriques. Des retards de croissance ont été observés chez des patients pédiatriques traités par Tasigna (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller de près la croissance des patients pédiatriques traités par Tasigna.

Interactions

Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations sériques du nilotinib
Le nilotinib est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A4. Il est également un substrat de la pompe d'efflux «multidrug efflux» glycoprotéine P (P-gp).
Lorsque le nilotinib a été administré en association avec un substrat et inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4, l'AUC du nilotinib a augmenté de 18 à 40%.
L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase) doit donc être évité. On considèrera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
Médicaments susceptibles d'abaisser les concentrations sériques du nilotinib
L'administration concomitante de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) au nilotinib a diminué d'un facteur 4,84 et la Cmax d'un facteur 2,86. Chez les patients recevant Tasigna et chez qui un traitement par des inducteurs du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
Antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons
La solubilité du nilotinib est pH-dépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) a été réduite de 34%. Tasigna peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Aucune modification significative de la pharmacocinétique du nilotinib n'a été observée lorsque Tasigna a été administré 2 heures avant ou 10 heures après de la famotidine et 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide (hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméthicone).
Médicaments dont la concentration sérique peut être modifiée par le nilotinib
In vitro, le nilotinib a été identifié comme étant un inhibiteur compétitif du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 ayant la constante d'inhibition Ki la plus faible pour le CYP2C9, (Ki = 0,13 µM). Chez des sujets sains, aucun indice n'a suggéré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, le nilotinib modifiait la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine, un substrat sensible du CYP2C9. Il n'existe pas d'études portant sur la phénprocoumone ou l'acénocoumarol. En cas de traitement par des coumarines (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4), il convient de contrôler plus fréquemment l'INR.
Chez les patients atteints de LMC, l'exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) a été augmentée de 2,6 fois après l'administration de 400 mg de nilotinib deux fois par jour pendant 12 jours. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l'exposition systémique à d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) peut être augmentée en cas d'administration concomitante de nilotinib. Une surveillance et un ajustement de la posologie adaptés peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (notamment, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus), lorsqu'ils sont administrés en même temps que le nilotinib.
Les éventuelles interactions avec d'autres substrats des enzymes CYP (p.ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) n'ont pas été étudiées.
Interactions avec les aliments
Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et au moins 1 heure après la prise d'une dose.
La prise de Tasigna avec du jus de pamplemousse et des aliments similaires inhibant le CYP3A4 est à éviter.

Grossesse, allaitement

Grossesse
En cas d'administration à des femmes enceintes, Tasigna peut nuire au fœtus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de Tasigna chez les femmes enceintes. Des études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin ont montré que le nilotinib induit une embryotoxicité et/ou une fœtotoxicité (après exposition prénatale au nilotinib) à une exposition qui correspond à l'exposition humaine avec la dose la plus élevée admise de 800 mg/jour (administrée sous forme de deux prises de 400 mg par jour) (voir «Données précliniques»). Tasigna ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un tel traitement est indispensable pendant la grossesse, la patiente devra être informée des risques possibles pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer et les patients doivent utiliser un moyen de contraception fiable durant le traitement par Tasigna ainsi que pendant les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
Si une femme traitée par Tasigna envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une «rémission sans traitement» (RST) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de RST, la patiente doit être informée que le traitement par Tasigna devra éventuellement être réinitié pendant la grossesse (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
Les expérimentations animales ont montré une excrétion dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les femmes traitées par Tasigna ne doivent pas allaiter et ne doivent pas commencer à allaiter au cours des deux semaines qui suivent la dernière dose de Tasigna, car on ne peut exclure un risque pour l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement par nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées et vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (18%), neutropénie (15%) et anémie (7%).
Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient un rash cutané, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi de sévérité légère à modérée, ils ont bien répondu à un traitement et n'ont généralement pas nécessité de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques sont survenus chez < 1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez < 1%. Des hémorragies gastro-intestinales sont survenues chez 3% des patients.
Le traitement a été arrêté chez 10,4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
LMC Ph+-PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance chez les patients adultes
La sécurité de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n = 321) et LMC-PA (n = 137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients en PC et 10% des patients en PA ont nécessité un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (31%), neutropénie (17%) et anémie (14%).
Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient un rash cutané, un prurit, des nausées, des céphalées, une fatigue, une constipation, des diarrhées, des vomissements et des myalgies. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée.
Une alopécie, des crampes musculaires, une anorexie, des arthralgies, des douleurs osseuses, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%) et étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Des épanchements pleuraux et péricardiques ainsi que des complications d'une rétention hydrique, indépendamment du rapport de causalité, sont respectivement survenus chez < 1% des patients traités par Tasigna. Une insuffisance cardiaque congestive est survenue chez < 1% des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales sont survenues chez respectivement 1% et < 1% des patients, indépendamment du rapport de causalité.
Patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de réponse moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 log sous traitement par imatinib et qui sont passés à un traitement par Tasigna
Les effets indésirables médicamenteux, qui ont été rapportés chez au moins 20% des patients dans le groupe Tasigna et qui ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe imatinib, étaient des céphalées, un rash et un prurit. Comparé aux patients du groupe imatinib, une plus grande proportion de patients du groupe Tasigna a rapporté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement, et des effets indésirables qui ont nécessité un ajustement de la dose/une interruption du traitement. Des augmentations du taux de bilirubine et des transaminases ont été rapportées fréquemment après un traitement par Tasigna.
Jusqu'à la date de fin d'étude après 48 mois, trois cas de décès ont été observés sous traitement (deux dans le bras Tasigna et un dans le bras imatinib). Trois patients sont décédés plus de 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude (un dans le bras Tasigna et deux dans le bras imatinib).
Des intervalles QTc > 450 msec ont été observés au 8e jour chez 4 patients qui ont reçu un traitement par Tasigna. Aucun patient n'avait un intervalle QTc > 480 msec. Des augmentations de l'intervalle QTc > 30 msec par rapport au début de l'étude ont été rapportées chez 8 patients (7,9%). Aucun patient n'a présenté un allongement de l'intervalle QTc > 60 msec dans le groupe Tasigna.
Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des études cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000 et cas isolés)).
* non observés dans les études cliniques
Infections et infestations
Fréquents: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
Occasionnels: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
Très rares: sepsis, abcès sous-cutanés, abcès anal, infections des voies respiratoires, rhinopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.
Fréquence inconnue: réactivation de l'hépatite B
Néoplasies, bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquents: papillomes cutanés.
Très rares: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
Troubles du système hématologique et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, phosphatase alcaline augmentée et bilirubine sanguine augmentée.
Très rares: thrombocytémie, leucocytose.
Troubles du système immunitaire
Très rares: hypersensibilité.
Troubles endocriniens
Fréquents: poids corporel diminué ou augmenté, insuline augmentée.
Occasionnels: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
Très rares: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, troponine augmentée, insulinémie diminuée, peptide C de l'insuline diminué, parathormone augmentée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie (11,8%, y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), lipoprotéine augmentée (y compris very low density et high density), taux de cholestérol total augmenté, hypertriglycéridémie.
Fréquents: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, appétit diminué, créatine-phosphokinase augmentée, glycémie augmentée.
Occasionnels: déshydratation, appétit augmenté, dyslipidémie, goutte, glycémie diminuée.
Très rares: hyperuricémie, hypoglycémie.
Troubles psychiatriques
Fréquents: dépression, insomnie, anxiété.
Très rares: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées (16%).
Fréquents: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie.
Occasionnels: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremblement, troubles de l'attention, hyperesthésie, paralysie faciale.
Très rares: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
Affections oculaires
Fréquents: hémorragie oculaire, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
Occasionnels: troubles visuels, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
Très rares: œdème papillaire, diplopie, photophobie, gonflement oculaire, blépharite, douleur oculaire, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
Troubles fonctionnels de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges.
Très rares: ouïe diminuée, otalgies, acouphènes.
Troubles fonctionnels du cœur
Fréquents: angor, arythmie (y compris bloc AV, flutter cardiaque, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
Occasionnels: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladies coronariennes, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
Très rares: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
Troubles fonctionnels des vaisseaux
Fréquents: hypertension artérielle, bouffées congestives.
Occasionnels: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématome, artériosclérose.
Très rares: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
Organes respiratoires
Fréquents: dyspnée, dyspnée d'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
Occasionnels: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleurs du pharynx et de la gorge, irritation de la gorge.
Très rares: hypertension pulmonaire, halètement.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), lipase augmentée (11%), diarrhées (12%).
Fréquents: pancréatite, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, dysgueusie, flatulences.
Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, méléna, troubles liés à un reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, bouche sèche, gastrite, sensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
Très rares: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, œsophagite ulcérative, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
Troubles fonctionnels du foie et de la bile
Très fréquents: hyperbilirubinémie (16%), alanine aminotransférase augmentée (24%), aspartate aminotransférase augmentée (12%).
Fréquents: troubles de la fonction hépatique, gamma-glutamyl-transférase augmentée.
Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, globulines diminuées.
Très rares: cholestase, hépatomégalie, bilirubine non conjuguée augmentée.
Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash cutané (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
Fréquents: sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite (y compris les dermites allergiques, exfoliatives et acnéiformes).
Occasionnels: rash avec exfoliation, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
Très rares: érythème polymorphe, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilisation, vésication, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, dyschromie cutanée, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
Système musculo-squelettique
Très fréquents: myalgies (10%).
Fréquents: douleur thoracique musculo-squelettique, dorsalgies, cervicalgies, douleur musculo-squelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleur osseuse, douleurs au flanc, faiblesse musculaire.
Occasionnels: raideur musculo-squelettique, tuméfaction articulaire.
Très rares: arthrite.
Troubles fonctionnels du rein et des voies urinaires
Fréquents: pollakiurie.
Occasionnels: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
Très rares: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
Troubles fonctionnels du système de reproduction et du sein
Occasionnels: douleur mammaire, gynécomastie, dysfonction érectile.
Très rares: induration mammaire, ménorragie, gonflement des mamelons.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (20%).
Fréquents: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleur (y compris dorsalgie et cervicalgie), gênes thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
Occasionnels: œdème facial, œdème des extrémités, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
Très rares: œdèmes localisés.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
Après l'arrêt du traitement par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple une myalgie, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
Dans une étude clinique de phase II menée sur des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
Dans une étude clinique de phase II menée sur des patients atteints de LMC Ph+-PC sous Tasigna qui ont été traités antérieurement par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 42,1% des patients sous traitement par Tasigna dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, contre 14,3% au cours de l'année qui a précédé.
Réactivation de l'hépatite B
Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
La sécurité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été étudiée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ASAT de grade 3/4: 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Retard de croissance chez les patients pédiatriques
Dans une étude pédiatrique de phase II (n = 58) avec une exposition médiane de 51,9 mois chez des patients nouvellement diagnostiqués et de 59,9 mois chez des patients présentant une LMC Ph+-PC résistants à l'imatinib ou au dasatinib ou intolérants à l'imatinib, une diminution de la croissance (dépassement d'au moins deux lignes de percentile principales par rapport au début du traitement) a été observée chez 8 patients (13,8%): 5 patients (8,6%) ont dépassé 2 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement et 3 patients (5,2%) ont dépassé 3 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement (centiles principaux: 95e, 90e, 75e, 50e, 10e et 5e centiles). Chez 3 patients (5,2%), des effets indésirables médicamenteux légers (grade 1) et modérés (grade 2) en rapport avec la croissance et un ralentissement de croissance en termes de taille ont été rapportés, notamment un retard de croissance chez 2 patients adolescents et un déficit en hormone de croissance avec une taille inférieure à la normale chez les autres patients (catégorie d'âge: enfant). Aucune incidence négative n'a été observée sur l'âge osseux ou les biomarqueurs osseux et aucun retard pubertaire n'a été observé. Une surveillance étroite de la croissance des patients pédiatriques sous traitement par Tasigna est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage du nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué précisément de capsules de Tasigna avait été pris en association avec de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l'ECG et aucune hépatotoxicité n'ont été rapportées. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient doit être mis sous observation et un traitement de soutien approprié doit être assuré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE08
Mécanisme d'action
Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité au site de liaison de l'ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules leucémiques LMC Ph+ primaires, et prolonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC.
Pharmacodynamique
Le nilotinib est actif contre les formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Le nilotinib inhibe aussi aux doses thérapeutiques les récepteurs à activité kinase PDGFR, ckit, CSF-1R et DDR.
Efficacité clinique
LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée
Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée de phase III a été menée afin de déterminer l'efficacité de Tasigna par rapport à l'imatinib chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et confirmée par examen cytogénétique. Une stratification des patients a été réalisée au moment du diagnostic sur la base du score de risque de Sokal. 846 patients au total ont été stratifiés dans trois groupes de traitement: 283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour, 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour et 281 patients dans le groupe traité par 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Les assertions concernant l'efficacité se basent sur les données de 565 patients au total (283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour et 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour).
L'analyse primaire des données a été réalisée une fois que tous les patients avaient été traités durant 12 mois ou avaient terminé le traitement prématurément. Les analyses suivantes reflètent les données des patients ayant accompli 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou ayant arrêté le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement dans les deux groupes de traitement était d'environ 60 mois. Le dosage médian effectivement administré était de 400 mg/jour dans le groupe sous imatinib une fois par jour et de 593 mg/jour dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour.
Le critère primaire d'efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) 12 mois après le début du traitement. La RMM a été définie comme ≤0,1% BCR-ABL/ABL% sur l'échelle internationale, mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction ≥3 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées. Le taux de RMM à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour (44,3% vs 22,3%, p < 0,0001).
Une analyse réalisée après 48 et 60 mois de traitement a confirmé les résultats positifs du traitement par Tasigna (tableau 2). La proportion des patients parvenus après 12 mois à une valeur BCR-ABL de 0,01% (réduction de 4 log) et de 0,0032% (réduction de 4,5 log) était plus élevée sous nilotinib 300 mg deux fois par jour (resp. 11,7% et 4,3%) que sous 400 mg d'imatinib une fois par jour (resp. 3,9% et 0,4%). La proportion des patients ayant atteint ces taux de réponse après 60 mois était plus élevée dans les deux groupes nilotinib (réduction de 4/4,5 log: 47,9%/32,3% et 43,4%/29,5%) que dans le groupe imatinib (31,1%/19,8%).
Par ailleurs, les différents taux de RMM (y compris ceux des patients ayant atteint une RMM avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 2 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulée de la réponse moléculaire ≤0,01% et ≤0,0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 2. L'incidence cumulée de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4,5 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
Tableau 2: Efficacité (RMM et RCyC**) de Tasigna par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiqués

* Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p < 0,0001.
** La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0% de métaphases Ph-positives dans la moelle osseuse sur la base d'un minimum de 20 métaphases évaluées.
*** Y compris les patients ayant obtenu une RMM en tant que répondeurs à ce moment ou précédemment.
**** Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p < 0,0018.
1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la RMM. Parmi tous les patients, 199 (35,2%) n'étaient pas évaluables pour la RMM après 36 mois en raison de l'absence de tests PCR (n = 17), de transcripts atypiques au temps zéro (n = 7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n = 175).
Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse RMM était plus élevé dans le groupe sous nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui sous imatinib (400 mg une fois par jour).
Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas obtenu cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p = 0,0116)).
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, la proportion des patients ayant obtenu une RMM et dont la réponse était maintenue à 60 mois était de 93,4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89,1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) chez 2 patients (0,7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4,2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers PA ou CB n'a été rapportée depuis l'analyse à 2 ans. Le temps jusqu'à la progression vers PA ou CB était significativement plus long dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les taux estimés de patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois étaient respectivement de 98,7% et de 93,2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et sous imatinib 400 mg une fois par jour. (HR = 0,1626 et p = 0,0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR = 0,2848 et p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
Passage au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de réponse moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 log sous traitement par imatinib
Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib depuis au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de Tasigna deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée de l'utilisation antérieure de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le bras Tasigna et de respectivement 37,0 et 26,7 mois dans les cohortes de dosage à 400 mg et 600 mg du bras imatinib.
L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement par Tasigna et de respectivement 400 mg/jour et 600 mg/jour dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement par imatinib.
Le critère d'évaluation principal, le taux de meilleure réponse moléculaire complète cumulée confirmée (réponse moléculaire complète, RMC) durant les 12 premiers mois était de 12,5% dans le bras Tasigna et de 5,8% dans le bras imatinib. Le critère d'évaluation principal n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif au moment de l'échéance précoce à 12 mois.
Sur les 101 patients traités par Tasigna et les 100 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RMC au début de l'étude, 44,6% des patients recevant Tasigna et 20,0% des patients recevant imatinib ont obtenu une RMC après 48 mois. Sur les 98 patients traités par Tasigna et les 96 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RM 4,5 au début de l'étude, 52,0% resp. 28,1% ont obtenu une RM 4,5 jusqu'au 48e mois.
LMC Ph+-PC et LMC-PA après une résistance ou une intolérance
Les expériences faites à ce jour se réfèrent à une étude de phase II en ouvert, non contrôlée, qui a examiné l'efficacité de Tasigna dans la LMC et en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib chez des patients adultes (dans des bras séparés pour les phases chronique et accélérée).
Tasigna a été pris sur de longues durées, soit 561 (PC), soit 264 (PA) jours en valeur médiane. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la dose à 600 mg deux fois par jour était permise. La population de patients avait les caractéristiques suivantes:

* Une résistance à l'imatinib était présente lorsqu'il n'y avait pas de réponse hématologique complète (RHC) (après 3 mois), pas de réponse cytogénétique (après 6 mois) et pas de réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou en cas de progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure, ou en raison de l'apparition d'une mutation résistante de la kinase BCR-ABL.
** Une intolérance à l'imatinib était présente chez des patients ayant dû arrêter le traitement par imatinib en raison d'effets indésirables et qui ne présentaient pas de réponse cytogénétique majeure au moment de l'inclusion dans l'étude.
*** Pour l'un des patients, on ne dispose pas d'information concernant la résistance ou l'intolérance à l'imatinib.
La majorité de ces patients présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib présentait déjà des antécédents de longue date de LMC. La médiane de la plus forte dose d'imatinib antérieure était de 600 mg/j chez les patients en PC et en PA. La plus forte dose d'imatinib antérieure a dépassé les 600 mg/j chez 74% des patients, 40% des patients ayant reçu plus de 800 mg/j.
Réponse au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC-PC:
Le critère d'évaluation principal chez les patients en PC était la réponse cytogénétique majeure (RcyM), définie comme étant l'élimination (RCyC: réponse cytogénétique complète) ou une réduction significative des métaphases Ph-positives > 35% (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph-positives. La réponse hématologique complète (RHC) chez les patients en PC a été considérée comme un critère d'évaluation secondaire.
Le taux de RCyM était de 59% chez les 321 patients en PC, et il a été atteint par la plupart des patients répondants en l'espace de 3 mois (médiane: 2,8 mois) après l'instauration du traitement par Tasigna. Chez 77% des patients ayant obtenu une RCyM, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la RCyM n'a pas encore été atteinte.
44% des patients ont atteint une RCyC et 84% des patients ont maintenu leur réponse à 24 mois. La durée médiane pour atteindre la RCyC était légèrement supérieure à 3 mois (médiane: 3,3 mois). La durée médiane de la RCyC n'a pas encore été atteinte.
Les patients présentant une RHC (réponse hématologique complète) ont atteint plus rapidement une RCyM (1,4 mois versus 2,8 mois). Le taux de survie globale estimé à 24 mois chez les patients atteints de LMC-PC était de 87%.
Réponse au traitement par Tasigna chez les patients atteints de LMC-PA
Le critère d'évaluation principal chez les patients en PA était la réponse hématologique globale confirmée (RH: réponse hématologique), définie comme étant soit une réponse hématologique complète, soit l'absence de signes de leucémie, soit le retour en phase chronique. La proportion des patients avec RH globale confirmée est de 55% chez les patients en PA. La majorité de ces patients a atteint la RH sous Tasigna rapidement (médiane: 1,0 mois) et durablement (la médiane de la RH confirmée était de 21,5 mois).
La RCyM était de 32% et parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 66% répondaient toujours après 24 mois. La durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.
Le taux de survie globale estimée à 24 mois était de 70% chez les patients atteints de LMC-PA.
Tasigna s'est avéré efficace aussi bien chez les patients porteurs de mutations BCR-ABL, à l'exception de la T315I, que chez les patients présentant d'autres mécanismes de résistance indépendamment des mutations BCR-ABL.
Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance
La sécurité et l'efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m2 deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane réelle s'élevait à 435,5 mg/m2/jour (plage: de 149 à 517 mg/m2/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (plage: 32 à 112%). 40 patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée médiane de traitement par nilotinib était de 13,8 mois (plage: de 0,7 à 30,9 mois).
Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une réponse moléculaire majeure (RMM, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3; 56,8) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une RMM. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de RMM s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une RMM. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulé de RMM jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulé de RMM jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
Chez les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants ayant obtenu une RMM à n'importe quel moment du traitement, la durée médiane jusqu'à la première RMM était de 2,76 mois (IC à 95%; 0,03; 5,55). Chez les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée obtenant une RMM, la durée médiane jusqu'à la première RMM était de 5,55 mois (IC à 95%; 5,52; 5,75).
Parmi les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le pourcentage de patients ayant obtenu un BCR-ABL/ABL ≤0,01 sur l'échelle internationale (EI) (RM 4,0) à la date d'échéance était de 11,4%, alors que 4,5% des patients ont obtenu un BCR-ABL/ABL ≤0,0032% sur l'échelle internationale (EI) (RM 4,5). Parmi les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le pourcentage des patients ayant obtenu une RM 4,0 était de 32%, tandis que 28% ont obtenu une RM 4,5.
Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une RMM durant le traitement, aucune perte de RMM n'a été confirmée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec RMM, un patient a subi une perte de RMM (patient avec perte de RHC en raison d'une augmentation du nombre de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou CB.
Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou CB a été observée après 10 mois de traitement.
Pendant le traitement, aucun décès n'a été signalé dans le cadre des deux études. Au total, quatre patients sont décédés pendant la phase de suivi de l'étude concernant la survie. Dans la cohorte LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance à l'imatinib ou au dasatinib, un patient est décédé en raison de l'indication de l'étude. Dans la cohorte LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée, trois patients sont décédés (un en raison de l'indication de l'étude, un en raison d'une insuffisance respiratoire et un en raison d'une affection lymphoproliférative associée à une greffe).
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités pendant 2 ans ou plus par Tasigna en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Parmi les 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de «rémission sans traitement» (RST) après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
·les 4 dernières évaluations trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) ont fait apparaître au moins une RM 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'échelle internationale [EI]) et ont été maintenues durant 1 année;
·la dernière évaluation était RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% sur l'EI);
·deux évaluations au plus se sont situées entre RM 4 et RM 4,5 (0,0032% sur l'EI < BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'EI).
Les taux de BCR-ABL ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 48 premières semaines de la phase de RST. La fréquence du suivi a été augmentée à une fois toutes les 2 semaines après la perte de RM 4,0. La surveillance une fois toutes les deux semaines s'est terminée à l'un des moments suivants:
·perte de RMM avec nécessité de reprendre le traitement par Tasigna;
·lorsque le taux de BCR-ABL est revenu à une valeur située entre RM 4,0 et RM 4,5;
·lorsque le taux de BCR-ABL s'est maintenu en dessous de la RMM lors de 4 mesures successives (8 semaines à partir de la perte initiale de RM 4,0).
Chaque patient ayant une perte de RMM durant la phase de RST a repris le traitement par Tasigna à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de RMM. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par Tasigna ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines en ce qui concerne le taux de BCR-ABL, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une RMM.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients qui ont présenté une RMM 48 semaines après le début de la phase de RST (en tenant compte de chaque patient non-répondeur qui a eu besoin d'une reprise du traitement). Sur les 190 patients qui ont été admis en phase de RST, 98 patients (51,6% [IC à 95%: 44,2; 58,9]) ont présenté une RMM après 48 semaines de RST.
88 patients (46,3%) ont arrêté la phase de RST en raison de la perte de RMM, ainsi que 1 (0,5%), 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison respectivement d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin et d'une décision du participant lui-même. Sur les 88 patients qui ont arrêté la phase de RST en raison de la perte de RMM, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont arrêté définitivement l'étude.
Sur les 86 patients qui ont repris le traitement en raison de la perte de RMM durant la phase de RST, 85 patients (98,8%) ont de nouveau obtenu une RMM (un patient a arrêté l'étude définitivement de son propre chef) et 76 patients (88,4%) ont de nouveau obtenu une RM 4,5 au moment de la date de fin d'étude.
La durée médiane pour obtenir de nouveau une RMM ou une RM 4,5 sous Tasigna, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meier (KM), était respectivement de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de RMM 24 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
Sur les 190 patients en phase de RST, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (survie sans traitement, SST). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière évaluation avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la phase de SST. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de réponse moléculaire majeure (RMM), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de RST. L'estimation selon KM de la SST médiane n'a pas encore été atteinte.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Tasigna après un traitement antérieur par imatinib
Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis 3 ans ou plus (imatinib en tant que traitement initial par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage à Tasigna, et qui sont passés à Tasigna depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par Tasigna (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx™ de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par Tasigna durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation de Tasigna). Sur les 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de RST après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
·Les 4 dernières évaluations trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% selon l'EI) durant 1 année.
Chez les patients qui ont été admis en phase de RST mais qui ont présenté deux mesures consécutives avec BCR-ABL/ABL > 0,01% selon l'EI, cela a été considéré comme une perte confirmée de RM 4,0, ce qui a entraîné une reprise du traitement par Tasigna. Les patients ayant une perte de RMM durant la phase de RST ont recommencé le traitement par Tasigna immédiatement et sans attendre confirmation. Chez tous les patients qui ont recommencé le traitement par Tasigna, le taux de transcrits BCR-ABL a été surveillé toutes les 4 semaines dans les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines.
Le critère d'évaluation principal a été défini comme la proportion de patients sans perte de RM 4,0 ou perte de RMM durant les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement par Tasigna. Sur les 126 patients qui ont été admis en phase de RST, 73 patients (57,9% [IC à 95%: 48,8; 66,7]) n'ont pas présenté de perte de RMM, pas présenté de perte confirmée de RM 4,0 et n'ont pas repris le traitement par Tasigna durant les 48 semaines suivant le début de la phase de RST.
Sur les 53 patients qui ont arrêté la phase de RST en raison de la perte confirmée de RM 4,0, ou de la perte de RMM, 51 patients ont de nouveau commencé un traitement par Tasigna et 2 patients ont arrêté définitivement l'étude. Sur les 51 patients qui ont recommencé un traitement par Tasigna en raison d'une perte confirmée de RM 4,0 ou d'une perte de RMM durant la phase de RST, 48 patients (94,1%) ont de nouveau obtenu une RM 4,0. 3 patients (5,9%) n'ont pas obtenu de nouveau une RM 4,0. 47 patients (92,2%) ont obtenu de nouveau une RM 4,5; 4 patients (7,8%) n'ont pas obtenu une RM 4,5 à la date de fin d'étude.
La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0 ou une RM 4,5 sous Tasigna, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meier (KM), était respectivement de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non estimé). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
Sur les 126 patients en phase de RST, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (SST). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière évaluation avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement est survenu durant la phase de SST (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de RMM). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de réponse moléculaire majeure (RMM) ou qui ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de RST. L'estimation selon KM de la SST médiane n'a pas encore été atteinte.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au 14C à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1,2–1,3), la biodisponibilité relative des capsules de nilotinib est d'environ 50%. La Tmax est de 3 heures. L'administration de Tasigna avec un repas augmente la Cmax et l'AUC de 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise de nourriture a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29% et 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle pourrait être réduite d'environ 48% et 22% respectivement. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux capsules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux capsules à 200 mg intactes.
Distribution
La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'environ 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0,68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
Métabolisme
Le nilotinib est métabolisé dans le foie. Les principales voies de métabolisation sont la déméthylation et l'hydroxylation par le CYP3A4. Le nilotinib est avec 87,5% le principal constituant en circulation dans le sérum. Aucun métabolite ne contribue significativement à l'activité pharmacologique du nilotinib.
Élimination
Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marqué par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, principalement par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68,5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21,4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4,5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination, dérivée de la pharmacocinétique à des doses quotidiennes multiples, est d'environ 17 heures.
Non-linéarité
La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état d'équilibre (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'augmentation de l'exposition sérique au nilotinib entre la première dose et l'état d'équilibre est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3,8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) au nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13,4% plus élevée lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient respectivement environ 15,7% et 14,8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'administration d'une dose unique de 200 mg de nilotinib a entraîné une augmentation de respectivement 35%, 35% et 19% de l'AUC par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. La Cmax estimée du nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de respectivement 29%, 18% et 22%.
Population pédiatrique
Après administration d'une dose de 230 mg/m2 de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état d'équilibre et la clairance normalisée du nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib paraît semblable chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 10 ans et de ≥10 à < 18 ans.

Données précliniques

Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC, ni sur la fonction respiratoire. Les études in vitro réalisées avec des cœurs de lapin isolés pour évaluer la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0,13 µM ou 68,8 ng/ml, correspondant à 0,03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces études, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng/ml. Hormis une prolongation de la durée du potentiel d'action et des modifications de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi qu'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations ≥3 µM (1588 ng/ml, correspondant à 0,8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé d'autres modifications significatives des paramètres électrophysiologiques. La dose sans effet observé (no observed effect level) a été déterminée comme étant de 0,3 µM (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0,5 µM (264,75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de 1 à 10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1–10 µM (529,5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
La signification clinique des modifications observées durant les études in vitro n'est pas claire.
On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines, ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets sur l'électrophysiologie cardiaque dans une étude spécifique de télémétrie effectuée sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des administrations de doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens ou de singes n'a par ailleurs été observée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
Chez des souris et des rats traités pendant 13 à 26 semaines, on a observé des modifications minimes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des administrations de doses répétées chez des chiens (sur une durée allant jusqu'à 4 semaines) et chez des singes (sur une durée allant jusqu'à 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) ont présenté une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des administrations répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
Les études de génotoxicité avec des systèmes bactériens in vitro et des systèmes de mammifères, in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n'ont pas révélé d'indices en faveur d'un potentiel mutagène du nilotinib.
Dans l'étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un ou deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6,6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90,6 μg/ml*h).
Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité réalisée sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état d'équilibre) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition au nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (no observed effect level) pour les lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état d'équilibre. Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition au nilotinib pour laquelle des effets indésirables n'ont pas été observés était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des administrations répétées de 800 mg/jour.
Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications de plusieurs paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir «Grossesse, Allaitement»).
Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été relevé ni chez les femelles, ni chez leur descendance, sous une dose de 20 mg/kg. L'exposition systémique sous la dose de 20 mg/kg correspond à peu près à celle atteinte chez des patients ayant reçu une dose journalière de 800 mg de nilotinib.
Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un retard de séparation prépuciale chez les mâles pouvant être associé à une diminution du poids, on a évalué la dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) chez les jeunes rats à 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles = 7,3 μg/ml*h et femelles = 18,3 μg/ml*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux n'ont pas présenté une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg de [14C]nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif de base et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d'exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l'aide de la valeur de l'AUC0-24h et de l'AUC0-∞, était d'environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n'a pu être déterminé. Si l'on transpose les données du rat à l'homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites à laquelle un nourrisson allaité pourrait être exposé par la prise d'un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose de 400 mg pour les adultes.
Il a été démontré que le nilotinib absorbe la lumière UVB et UVA, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a toutefois pu être mis en évidence.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lors de l'utilisation de Tasigna et de son élimination, il convient de respecter les prescriptions qui s'appliquent aux cytostatiques (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

58007 (Swissmedic)

Présentation

Tasigna 50 mg capsules: 120. [A]
Tasigna 150 mg capsules: 112. [A]
Tasigna 200 mg capsules: 28 et 112. [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Novembre 2021