Composition

Principe actif: Temsirolimusum.
Excipients
Flacon avec 1.2 ml de solution à diluer
Ethanolum anhydricum 473.52 mg, Acidum citricum anhydricum, Propylenglycolum, Conserv.: α-Tocopherolum (E307) 0.9 mg.
Flacon avec 2.2 ml de solvant
Polysorbatum 80, Ethanolum anhydricum 438 mg, Macrogolum 400.

Indications/Possibilités d’emploi

Torisel est indiqué en traitement «de première intention» du carcinome rénal avancé (CRA) chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique défavorables:
·Moins d'un an entre le diagnostic initial du CRA et le début du traitement.
·Indice de Karnofsky égal à 60 ou 70.
·Hémoglobinémie au-dessous de la limite inférieure de la normale.
·Calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl.
·Lactate déshydrogénase >1.5 fois la limite supérieure de la normale.
·Plus d'un site métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Torisel doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents anticancéreux.
LE FLACON DE TORISEL SOLUTION À DILUER DOIT TOUT D'ABORD ÊTRE DILUÉ AVEC 1.8 ML DE SOLVANT PRÉLEVÉ DU FLACON FOURNI POUR ATTEINDRE LA CONCENTRATION DE TEMSIROLIMUS DE 10 MG/ML. PRÉLEVER LA QUANTITÉ NÉCESSAIRE DE MÉLANGE DE TEMSIROLIMUS-SOLVANT ET L'INJECTER ENSUITE RAPIDEMENT DANS UNE SOLUTION INJECTABLE DE CHLORURE DE SODIUM À 9 MG/ML (0.9%) (Pour des instructions détaillées quant à la dilution, voir «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation»).
Dans le carcinome rénal avancé, la posologie recommandée de temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine (Instructions pour la dilution, l'application et l'évacuation voir «Remarques particulières»).
Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphenhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être administrée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus.
Le traitement par Torisel doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans les populations étudiées (p.ex. sexe, patients âgés).
La prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine.
Enfants et adolescents
On ne dispose que d'expériences limitées sur l'utilisation du temsirolimus chez les patients pédiatriques. Les bénéfices du temsirolimus chez les patients pédiatriques présentant des tumeurs solides, récurrentes ou réfractaires à un stade avancé ne sont pas démontrés, l'utilisation chez les enfants n'est donc pas recommandée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets - Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique».
Patients âgés
Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez l'insuffisant rénal.
Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le temsirolimus est contre-indiqué chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1.5 fois la limite supérieure de la normale (voir «Contre-indications»). L'utilisation du temsirolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est déconseillée.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients du Torisel (voir «Composition»).
Taux de bilirubine totale >1.5 fois la limite supérieure de la normale.

Mises en garde et précautions

Patients âgés
Les résultats d'une étude de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus susceptibles de développer certains effets secondaires, y compris des œdèmes de la face, des diarrhées ou des pneumonies.
Patients avec insuffisance hépatique
Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une augmentation des concentrations du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, a été démontrée chez les patients présentant une augmentation des transaminases et de la bilirubine totale. Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine totale avant le début du traitement avec temsirolimus, puis à intervalles réguliers.
Saignements intracérébraux
Les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu'ils reçoivent en même temps du temsirolimus.
Défaillance rénale
Des cas de défaillance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par temsirolimus pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (voir «Effets indésirables»).
Cataractes
Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron alfa (IFNα).
Réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion
Des réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans de rares cas), notamment bouffées congestives, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et réaction anaphylactique, ont été liées à l'administration de temsirolimus (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent survenir très tôt, pendant la première perfusion, mais aussi lors d'injections ultérieures. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et des mesures de soutien adaptées doivent être disponibles. Les perfusions de temsirolimus doivent être interrompues pour tous les patients qui présentent une réaction grave à la perfusion et un traitement médical adapté doit être mis en œuvre. Avant de poursuivre le traitement par le temsirolimus, le rapport bénéfice-risque doit être évalué pour tous les patients ayant présenté une réaction grave ou potentiellement mortelle.
En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de temsirolimus en dépit de la prémédication, la perfusion doit être interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (la diphenhydramine ou un antihistaminique comparable), si non encore administré dans le cadre de la prémédication, et/ou d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de temsirolimus. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes). Celle-ci doit être achevée dans les six heures après le premier rajout de temsirolimus dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%). La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité aux antihistaminiques ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.
Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioœdèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus.
Hyperglycémie/Intolérance au glucose/Diabète
Les patients doivent être prévenus que le traitement avec le temsirolimus peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans le cadre d'un essai clinique, une hyperglycémie a été rapportée chez 26% des patients comme événement indésirable. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive et toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
Infections
Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients traités par temsirolimus, des cas de pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPJ) dont certains à issue fatale ont été observés. Une grande partie de ces patients étaient aussi traités simultanément par des corticoïdes ou d'autres immunosuppresseurs. Une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée chez les patients nécessitant un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale en de rares occasions, ont été rapportés sous traitement par temsirolimus en perfusion IV une fois par semaine.
Certains de ces patients, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique, étaient asymptomatiques ou ne présentaient que des symptômes minimes. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt du temsirolimus ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention.
Il est recommandé d'effectuer une radiographie (évent. un CT-scan) thoracique avant le début du traitement par temsirolimus.
Les patients doivent être étroitement suivis afin de détecter la survenue de symptômes cliniques respiratoires. Des examens radiologiques périodiques de suivi sont recommandés, même en l'absence de symptômes cliniques respiratoires. En cas d'apparition de symptômes cliniquement significatifs ou d'anomalies radiologiques, le traitement par temsirolimus doit être interrompu jusqu'à la guérison de ces symptômes et l'amélioration des signes radiologiques. Des infections opportunistes telles que les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être prises en considération lors du diagnostic différentiel. Un traitement empirique par des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques peut alors être envisagé. Chez les patients nécessitant un traitement par corticostéroïdes, une prophylaxie contre les PPJ peut être envisagée.
Hyperlipidémie
L'utilisation de temsirolimus chez des patients présentant un carcinome rénal a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Au cours d'un essai clinique, des événements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27% des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par temsirolimus.
Perforation de l'intestin
Chez les patients traités par temsirolimus, des cas de perforation de l'intestin (y compris des cas d'évolution fatale) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
Complications de la cicatrisation
L'utilisation de temsirolimus a été associée à une mauvaise cicatrisation. Le temsirolimus doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.
Traitement d'association
Un traitement d'association avec l'interféron n'apporte aucun bénéfice; il n'y a pas de données disponibles concernant d'autres traitements d'association ni le traitement de «deuxième ligne».
Administration concomitante du temsirolimus et du sunitinib
L'association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité sévère et n'est pas recommandée.
Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)
Des réactions à type d'angioœdème ont été observées chez quelques patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (y compris des réactions ralenties survenant 2 mois après le début du traitement; voir «Interactions»).
Inducteurs du CYP3A
Les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, l'administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée.
Inhibiteurs du CYP3A
Les agents tels que les antiprotéases (indinavir, nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, ketoconazole, voriconazole), les inhibiteurs calciques (par exemple diltiazem, verapamil), les antibiotiques de la famille des macrolides (par exemple clarithromycine, erythromycine), le jus de pamplemousse, l'aprépitant et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des agents possédant un potentiel d'inhibition modérée du CYP3A4 doit être réalisé avec prudence (voir «Interactions»). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés.
Vaccinations
En tant qu'immunosuppresseur, le temsirolimus peut modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par temsirolimus, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant toute la durée d'un traitement par temsirolimus.
Exemples de vaccins vivants: Rougeole, oreillons, rubéole, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle et typhoïde TY21a.
Excipients
Ce médicament (mélange solution à diluer-solvant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin par dose.
Il existe des risques pour la santé des patients souffrant notamment de maladies du foie, d'alcoolisme, d'épilepsie ou de maladies organiques du cerveau, ainsi que pour les femmes enceintes, celles qui allaitent, et les enfants.

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Inducteurs du CYP3A
L'administration intraveineuse concomitante de temsirolimus et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus; toutefois, par rapport au temsirolimus en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65% et 56%. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de temsirolimus 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus; il a toutefois été constaté, une augmentation d'un facteur 3.1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2.3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport au temsirolimus en monothérapie.
L'effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n'a pas été déterminé, mais il est attendu qu'il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg.
Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple les antiprotéases, les antifongiques, les antibiotiques de la famille des macrolides et la néfazodone), entraînent une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de Torisel avec des agents possédant un puissant potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Un traitement concomitant entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 doit être réalisé uniquement avec prudence.
Inhibiteurs du CYP3A après administration de sirolimus (voie orale)
Voriconazole: La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 j, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 j) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de voriconazole n'a pas été étudié.
Vérapamil: L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative la vitesse et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2.3, 1.1, et 2.2. Les Cmax et ASC du S-(-) vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1.5, et le tmax a diminué de 24%. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de vérapamil n'a pas été étudié.
Erythromycine: L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative la vitesse et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4.4, 1.4 et 4.2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine base dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1.6, 1.3 et 1.7. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et d'érythromycine n'a pas été étudié.
Interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP3A4/5
Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de temsirolimus et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs.
L'effet du temsirolimus sur les substrats du CYP3A4/5 n'a pas été étudié chez les patients atteints de CRA. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et une simulation avec un modèle PC à base physiologique indiquent que les concentrations sanguines qui sont atteintes après une dose de 25 mg de temsirolimus augmentent l'ASC et la Cmax du midazolam, un substrat du CYP3A4/5, de 28% et 9%. Un effet cliniquement significatif ne peut être exclu si une dose de 25 mg de temsirolimus est administrée en même temps que des agents métabolisés par le CYP3A4/5, car il n'existe pas d'études in vivo.
Administration de sirolimus (voie orale) avec des substrats du CYP3A4
Ciclosporine (CsA):L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la CsA (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 h avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'influence pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle est prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. L'effet de l'administration concomitante de Torisel et de ciclosporine n'a pas été étudié.
Glycoprotéine-P
Au cours d'une étude in vitro, on a observé une inhibition du transport de substrats de la glycoprotéine P avec une CI50 de 2 µM; la pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Agents amphiphiles
Le temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n'a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu'il n'ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pour les patients recevant du temsirolimus, il est possible que l'administration combinée de temsirolimus avec d'autres agents amphiphiles, tels que l'amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile.
Autres interactions pharmacodynamiques
Un risque accru d'angioœdème est possible chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) et le ramipril et/ou l'amlodipine. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de temsirolimus et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril; voir «Mises en garde et précautions») ou d'inhibiteurs de canaux calciques (p.ex. amlodipine).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte.
Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'embryo/fœtotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids fœtal (associé à un retard pour l'ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin. Torisel ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf s'il s'avère absolument nécessaire (voir «Données précliniques»).
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Étant donné que le risque d'exposition éventuelle en début de grossesse est inconnu, il convient d'aviser les femmes en âge de procréer qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant leur traitement par Torisel.
Les hommes dont la partenaire sexuelle est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant leur traitement par Torisel (voir «Données précliniques»).
Allaitement
On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l'allaitement doit être arrêté durant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de Torisel sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines n'a été effectuée. En raison de l'utilisation d'une prémédication par un antihistaminique, il faut veiller à l'influence de ce dernier sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Au total, 626 patients ont été randomisés dans une étude de phase 3, randomisée en ouvert à trois bras, comparant l'IFNα en monothérapie, le temsirolimus en monothérapie et l'association temsirolimus plus IFNα. Au total, 616 patients ont été traités. 200 patients ont reçu l'IFNα une fois par semaine, 208 le temsirolimus 25 mg une fois par semaine et 208 autres l'association IFN-α plus temsirolimus une fois par semaine.
Les résultats de cette étude de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus susceptibles de développer certains effets secondaires, notamment des œdèmes de la face et des pneumonies.
Les réactions les plus graves observés sous temsirolimus sont: réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (incluant des réactions potentiellement mortelles et effectivement mortelles dans des cas rares), hyperglycémie/intolérance au glucose, infections, pneumopathies interstitielles, hyperlipidémie, hémorragie intracrânienne, insuffisance rénale, perforation intestinale, retard de cicatrisation.
Les effets indésirables (de tous grades) les plus fréquemment observés (≥30%) sous temsirolimus sont: anémie, nausée, rash (notamment rash, rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash pustulaire), appétit diminué, œdème (notamment œdème de la face et œdème périphérique) et asthénie.
Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'IFNα.
Voir «Mises en garde et précautions» pour des informations supplémentaires concernant les effets indésirables graves, ainsi que les mesures à prendre en cas de réactions spécifiques.
Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours d'un essai clinique (étude 1). Ne figurent dans cette liste que les effets indésirables pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par temsirolimus en perfusion intraveineuse.
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et pondérés selon le degré de fréquence et les critères suivants: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «de fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
«Expérience de post-commercialisation»: les données issues de l'expérience de post-commercialisation décrivent les effets indésirables, signalés spontanément, décrits dans la littérature et rapportés par les autorités dans le monde entier. Ils sont identifiés dans la liste suivante par un (*).
Infections et infestations
Très fréquents: Infections bactériennes et virales (19%; notamment infection, infection virale, cellulite, zona, herpès buccal, grippe, herpès simplex, infection bactérienne, bronchite, abcès, infection de la plaie, infection de plaie post-opératoire), infection des voies urinaires (10%; y compris cystite).
Fréquents: Pneumonie (un cas d'issue fatale annoncé), infection des voies aériennes supérieures, candidose (y compris candidose orale et anale) et infection fongique/infection cutanée fongique, pharyngite, rhinite, sinusite, folliculite.
Occasionnels: Laryngite, sepsis.
Rares: Pneumonie à Pneumocystis jirovecii* (avec issue fatale dans certains cas, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Anémie (39%), thrombopénie (12%).
Fréquents: Neutropénie, leucopénie, lymphopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: Réaction d'hypersensibilité/hypersensibilité médicamenteuse.
Cas isolés: Réactions similaires à un angioœdème* (chez quelques patients ayant reçu de manière concomitante du temsirolimus et un inhibiteur de l'ECA).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Appétit diminué (32%), hyperglycémie** (23%), hypercholestérolémie (20%), hypertriglycéridémie (20%).
Fréquents: Hypokaliémie, hypophosphatémie, déshydratation, hypocalcémie, diabète**, hyperlipidémie.
** Les patients doivent être informés que le traitement par Torisel peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques.
Affections psychiatriques
Très fréquents: Insomnie (13%).
Fréquents: Anxiété, dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Dysgueusie (19%), céphalée (15%).
Fréquents: Sensation vertigineuse, paresthésie, somnolence, agueusie, convulsion.
Occasionnels: Hémorragie intracrânienne.
Affections oculaires
Fréquents: Conjonctivite (y compris conjonctivite, trouble lacrymal).
Affections cardiaques
Fréquents: Épanchement péricardique.
Affections vasculaires
Fréquents: Hypertension, thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde), thrombophlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Toux (26%), dyspnée (26%) (un cas d'issue fatale annoncé), épistaxis (13%).
Fréquents: Épanchement pleural, pneumopathie interstitielle diffuse pas plus étroitement définie, pneumopathie inflammatoire (un cas d'issue fatale annoncé, voir «Mises en garde et précautions»), alvéolite, embolie pulmonaire (un cas d'issue fatale annoncé).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausée (38%), diarrhée (29%), stomatite (21%), constipation (21%), vomissement (20%), douleur abdominale (15%).
Fréquents: Distension abdominale, stomatite aphteuse, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie rectal, hémorroïdale, labiale et buccale), dysphagie, gastrite, douleur buccale, gingivite.
Occasionnels: Perforation intestinale (un cas d'issue fatale annoncé).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, alanine aminotransférase (ALAT) augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Rash (44%, y compris rash, rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash généralisé, rash maculeux, rash papuleux), prurit (19%; y compris prurit généralisé), sécheresse cutanée (10%).
Fréquents: Trouble unguéal, acné, rash avec exfoliation, dermatite.
Cas isolés: Syndrome de Stevens-Johnson*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Dorsalgie (18%), arthralgie (17%).
Fréquents: Myalgie.
Cas isolés: Rhabdomyolyse*.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: Créatinine sanguine augmentée (13%).
Fréquents: Insuffisance rénale (un cas d'issue fatale annoncé, voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Œdème (41%; y compris œdème généralisé, œdème de la face, œdème périphérique), fatigue (39%), fièvre (23%), asthénie (20%; un cas d'issue fatale annoncé), inflammation muqueuse (18%), douleur thoracique (12%).
Fréquents: Douleur, frissons, retard de cicatrisation.
Enfants et adolescents
Dans une étude de phase I/II, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) présentant des tumeurs solides, récurrentes ou réfractaires ont reçu du temsirolimus à des doses comprises entre 10 mg/m² et 150 mg/m² (voir «Efficacité clinique»).
Les effets indésirables associés au temsirolimus étaient similaires à ceux observés chez les adultes. Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) chez les patients pédiatriques ayant reçu la dose de 75 mg/m2 (non approuvée) comprenaient thrombopénie, infections, asthénie/fatigue, fièvre, douleurs, leucopénie, rash, anémie, hyperlipidémie, augmentation de la toux, stomatite, anorexie, augmentation des taux plasmatiques des ALAT et des ASAT, hypercholestérolémie, hyperglycémie, douleur abdominale, céphalée, arthralgie, infections des voies respiratoires supérieures, nausées et vomissements, neutropénie, hypokaliémie et hypophosphatémie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de temsirolimus par injection intraveineuse.
Torisel a été administré en toute sécurité à des patients atteints d'un cancer du rein à raison de doses intraveineuses répétées de temsirolimus pouvant atteindre 220 mg/m².

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE09
Pharmacodynamie
Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit par l'arrêt de la croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, cmyc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux «en aval» de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins.
Efficacité clinique
La tolérance et l'efficacité de Torisel dans le traitement du carcinome rénal avancé (CRA) ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants:
Étude 1
L'étude 1 était un essai de phase 3, multicentrique, «en ouvert», randomisé et à trois bras, mené auprès de patients porteurs d'un carcinome rénal avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CRA et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au-dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase >1.5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le principal critère de jugement de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des trois zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1:1:1) soit l'IFNα en monothérapie (n=207), soit le temsirolimus en monothérapie (25 mg par semaine; n=209), ou l'association IFNα plus temsirolimus (n=210).
Dans l'étude 1, le temsirolimus 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFNα au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n=446 événements, p=0.0078). Le bras temsirolimus a montré un allongement de la SG médiane de 49% comparativement au bras IFNα. Quant aux critères secondaires «SSP», «TET» et «taux de bénéfice clinique», le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFNα.
L'association de temsirolimus 15 mg plus IFNα n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'«IFNα en monothérapie», ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif»=0.96, p=0.6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif» = 0.93, p=0.4902). Le traitement avec l'association de temsirolimus plus IFNα a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains événements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux événements indésirables observés dans les bras «IFNα» seul et «temsirolimus seul».

Dans l'étude 1, 31% des patients ayant reçu le temsiroliumus étaient âgés de 65 ans et plus. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95%: 9.9-14.2) avec un risque relatif de 0.67 (IC 95%: 0.52-0.87) par rapport à ceux traités par l'IFN-α. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8.6 mois (IC 95%: 6.4-11.5) avec un risque relatif de 1.15 (IC 95%: 0.78-1.68) par rapport à ceux traités par l'IFN-α.
Étude 2
L'étude 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de temsirolimus administrés à des patients porteurs d'un CRA déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO). La SG était aussi évaluée. 111 patients ont été randomisés, dans la proportion de 1:1:1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus par perfusion intraveineuse une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n=36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique, 4 (11%) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47%) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42%) au moins 2 traitements pour le CRA. 27 (75%) des patients avaient subi une néphrectomie. 24 (67%) présentaient un «indice de performance» ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group)=1 et 12 autres (33%) un indice ECOG=0.
Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13.8 mois (IC 95%: 9.0-18.7 mois), et la réponse objective (RO) de 5.6% (IC 95%: 0.7-18.7%).
Enfants et adolescents
Le temsirolimus a fait l'objet d'une étude de phase I/II au cours de laquelle sa sécurité et son efficacité (potentielle) ont été examinées chez 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) présentant des tumeurs solides, récurrentes ou réfractaires.
Au cours de la phase 1, 19 patients présentant des tumeurs solides, récurrentes ou réfractaires à un stade avancé ont reçu du temsirolimus à des doses comprises entre 10 mg/m² et 150 mg/m² administrées en perfusion intraveineuse de 60 minutes, une fois par semaine, sur des cycles de 3 semaines. Au cours de la phase 2, 52 patients atteints de neuroblastomes récurrents, rhabdomyosarcomes ou de gliomes sévères ont reçu du temsirolimus à une dose hebdomadaire de 75 mg/m² (dose non approuvée).
L'un des 19 patients atteints d'un neuroblastome a obtenu une réponse partielle. Aucune réponse objective n'a été observée chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcomes récurrents ou de gliomes sévères. Par conséquent, aucune efficacité n'a pu être démontrée chez les enfants et les adolescents dans les entités tumorales étudiées.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus chez des patients cancéreux, la Cmax moyenne dans le sang total a été de 585 ng/ml (coefficient de variation CV=14%) et l'ASC moyenne de 1627 ng•h/ml (CV=26%).
Distribution
Une décroissance polyexponentielle des concentrations de temsirolimus est observée dans le sang total et sa distribution est la résultante de sa liaison préférentielle à la protéine FKBP-12 dans les cellules sanguines. La constante de dissociation (Kd) moyenne de la liaison est de 5.1 ng/ml (écart type, ET: 3.0), soit la concentration à laquelle 50% des sites de liaison dans le sang sont occupés. La distribution du temsirolimus est dose-dépendante avec une liaison spécifique maximale moyenne dans les cellules sanguines de 1.4 mg (10e, 90e percentiles: 0.47 à 2.5 mg). Après une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus, le volume de distribution à «l'équilibre moyen» dans le sang total de patients cancéreux est de 172 litres.
Métabolisme
Le sirolimus, métabolite équipotent du temsirolimus, s'est avéré être le principal métabolite chez l'homme après injection intraveineuse. Les études in vitro du métabolisme du temsirolimus ont révélé la présence de sirolimus, séco-temsirolimus et séco-sirolimus, avec hydroxylation, réduction et déméthylation comme voies métaboliques supplémentaires. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 25 mg chez des patients cancéreux, l'ASC du sirolimus s'est avérée 2.7 fois supérieure à celle du temsirolimus, la cause principale en étant la demi-vie plus longue du sirolimus.
Élimination
Après administration intraveineuse unique d'une dose de 25 mg de temsirolimus, la clairance systémique moyenne (CV) du temsirolimus était de 11.4 l/h ± ET 2.4. Les demi-vies moyennes du temsirolimus et du sirolimus étaient respectivement de 17.7 h et 73.3 h. Après administration de temsirolimus marqué au 14C, l'excrétion était principalement dans les fèces (78%), l'élimination rénale de la substance active et de ses métabolites représentant 4.6% de la dose administrée.
Il a été montré que le temsirolimus et le sirolimus sont des substrats pour la glycoprotéine-P in vitro. Les effets potentiels de l'inhibition de la glycoprotéine-P sur l'élimination du temsirolimus et du sirolimus in vivo n'ont pas été étudiés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du temsirolimus et du sirolimus a été étudiée chez 112 patients présentant des tumeurs malignes avancées et une fonction hépatique normale ou diminuée. Chez 7 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère qui avaient reçu une dose de 10 mg de temsirolimus, l'AUC moyenne du temsirolimus a été env. 1.7 fois plus élevée que chez 7 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
Sexe, poids, origine ethnique, âge
Les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ne sont pas affectées significativement par le sexe ou le poids des patients. Aucune différence n'a été constatée en comparant les données obtenues sur la population Caucasienne avec celles obtenues sur les populations Japonaise et Noire.
Des données pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus sont disponibles pour des patients âgés jusqu'à 79 ans. L'âge ne semble pas modifier significativement les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus.
Enfants et adolescents
Au cours de la phase 1 de l'étude pédiatrique (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»), l'exposition systémique totale (AUC) après l'administration d'une dose unique et après l'administration de doses multiples de temsirolimus et de sirolimus à des niveaux d'exposition de 10-150 mg/m2 était inférieure à la proportionnalité de la dose.
Au cours de la phase 2, la pharmacocinétique a été caractérisée après l'administration de plusieurs doses (jour 1, cycle 2) de 75 mg/m2 de temsirolimus chez 35 autres patients âgés de 28 jours à 21 ans (âge médian: 8 ans). La clairance du temsirolimus et du sirolimus obtenue géométriquement, ajustée en fonction de la surface corporelle, était respectivement de 9.45 l/h/m2 et de 9.26 l/h/m2. La demi-vie d'élimination moyenne du temsirolimus et du sirolimus était respectivement de 31 h et 44 h.
L'exposition (AUCss) au temsirolimus et au sirolimus était environ 6 fois et 2 fois plus élevée que celle des patients adultes qui ont reçu 25 mg en perfusion intraveineuse.

Données précliniques

Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques mais constatés chez l'animal à des niveaux d'expositions comparables à l'exposition clinique voire plus faibles, et susceptibles d'être cliniquement pertinents, ont été les suivants: vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques (rat), dégénérescence tubulaire testiculaire (souris, rat et singe), atrophie lymphoïde (souris, rat et singe), inflammation des cellules mixtes du cæcum/côlon (singe), phospholipidose pulmonaire (rat).
Des singes ont présenté une diarrhée avec inflammation de cellules mixtes du cæcum ou du côlon qui a été associée à une réponse inflammatoire et peut avoir pour origine une rupture de la flore intestinale normale.
Des réponses inflammatoires généralisées, révélées par l'augmentation des taux de fibrinogène et de neutrophiles et/ou des variations de la protidémie, ont été observées chez la souris, le rat et le singe. Bien que dans certains cas, ces modifications pathologiques cliniques aient été imputées à une inflammation cutanée ou intestinale telle que décrite ci-dessus, chez certains animaux, aucune observation clinique ni aucun remaniement histologique spécifiques n'évoquaient une inflammation.
Mutagenèse et carcinogénèse
Une batterie de tests tant in vitro (mutation bactérienne inverse sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, mutation directe sur cellules lymphomateuses de souris et aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois) qu'in vivo (micronucleus chez la souris) a démontré l'absence de génotoxicité du temsirolimus.
Le temsirolimus n'a fait l'objet d'aucune étude de carcinogénèse. Cependant le sirolimus, principal métabolite du temsirolimus chez l'être humain, a été carcinogène chez la souris et le rat. Les effets suivants ont été rapportés chez la souris et/ou le rat dans les études de carcinogénèse conduites: leucémie granulocytique, lymphome, adénome hépatocellulaire et carcinome, et adénome testiculaire.
Des réductions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophies tubulaires et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez la souris, le rat et le singe. Chez le rat, ces changements étaient accompagnés d'une réduction du poids des organes sexuels accessoires (épididymes, prostate, vésicules séminales).
Les études de toxicité de la reproduction chez l'animal ont montré une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes chez le rat mâle. Les expositions chez l'animal étaient plus faibles que celles observées chez l'homme recevant des doses cliniquement pertinentes de temsirolimus.
Au cours d'études portant sur la toxicité pour le développement fœtal chez le rat et le lapin, une augmentation de la mortalité embryo-fœtale a été observée, ainsi qu'un ralentissement de la croissance fœtale (poids fœtal diminué et un retard pour l'ossification du squelette). Chez le lapin à été constaté une augmentation de l'incidence de l'omphalocèle (hernie ombilicale).

Remarques particulières

Incompatibilités
La Torisel solution à diluer ne doit pas être ajouté directement à des solutions pour perfusion aqueuses. L'adjonction directe de la solution à diluer à des solutions aqueuses entraîne la précipitation de la substance active.
Veiller à toujours diluer la Torisel solution à diluer avec 1.8 ml de solvant fourni avant toute adjonction à la solution pour perfusion. Le mélange solution à diluer-solvant doit être uniquement injecté dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
La stabilité du temsirolimus dans d'autres solutions pour perfusion n'a pas été étudiée. L'adjonction d'autres médicaments ou nutriments au mélange de temsirolimus et de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) n'a pas été étudiée et devrait être évitée. Les acides comme les bases décomposent le temsirolimus. Il faut par conséquent éviter d'associer le temsirolimus à des substances pouvant modifier le pH de la solution.
Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2éthylhexyl)phthalate (DEPH) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient de tenir compte de cette incompatibilité pendant la préparation et l'administration de Torisel. Le respect des recommandations figurant ci-dessous concernant la manipulation est impératif.
Les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour l'administration de préparations contenant du polysorbate 80, car le polysorbate 80 libère du DEHP à partir du PVC.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de la portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Ne pas congeler.
Après la première dilution de la solution à diluer avec 1.8 ml de solvant prélevé, la solution est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h si conservé à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
Après dilution supplémentaire du mélange la solution à diluer-solvant dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), la solution pour perfusion est stable pendant 6 h si conservé à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Pendant la manipulation et la préparation des solutions, Torisel doit être tenu à l'abri d'une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.
Les poches et conditionnements venant au contact de Torisel doivent être fabriqués en verre, en polyoléfine ou en polyéthylène.
Les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour l'administration de préparations contenant du polysorbate 80, car le polysorbate 80 libère du DEHP à partir du PVC.
La solution à diluer de Torisel pour injection et le solvant doivent tous deux être inspectés visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration.
NE PAS UTILISER SI DES PARTICULES SONT PRÉSENTES. DANS CE CAS, UTILISER UN NOUVEAU FLACON.
Dilution
LA SOLUTION À DILUER DOIT ÊTRE DILUÉ AVEC LE SOLVANT FOURNI AVANT TOUTE ADJONCTION À UNE PERFUSION DE CHLORURE DE SODIUM.
La solution diluée (solution à diluer et solvant) doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration.
La préparation de la solution Torisel implique le respect du processus suivant en deux étapes, en conditions d'asepsie:
Étape 1: DILUTION DE LA SOLUTION À DILUER AVEC LE SOLVANT FOURNI:
·Prélever 1.8 ml du solvant fourni.
·Injecter 1.8 ml du solvant dans le flacon avec la solution à diluer, contenant 30 mg de temsirolimus (1.2 ml de solution à diluer).
·Mélanger le solvant et la solution à diluer soigneusement en renversant le flacon. Un temps de repos suffisant doit permettre l'élimination de toute bulle d'air. La solution obtenue est transparente à légèrement trouble, incolore à jaune pâle, et pour l'essentiel exempte de particules visibles.
Un flacon de Torisel solution à diluer 1.2 ml contient 30 mg de temsirolimus. En mélangeant 1.2 ml de la solution à diluer avec 1.8 ml de solvant, on obtient un volume total de 3 ml, et une concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Le mélange solution à diluer -solvant est stable à une température inférieure à 25 °C pendant un maximum de 24 h, si conservé à l'abri de la lumière.
Étape 2: ADJONCTION DU MÉLANGE SOLUTION À DILUER - SOLVANT À UNE SOLUTION POUR PERFUSION DE CHLORURE DE SODIUM:
·Prélever la quantité nécessaire du mélange solution à diluer-solvant du flacon (p.ex. 2.5 ml pour une dose de 25 mg de temsirolimus).
·Injecter rapidement le volume prélevé dans 250 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) afin de bien mélanger.
La totalité de la solution diluée doit être mélangée par renversement de la poche ou du flacon pour perfusion afin d'éviter des secousses excessives et éviter la formation de mousse.
La solution obtenue dans une poche ou un flacon doit être inspectée visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration. Le mélange de Torisel et la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) doit être conservée à l'abri d'une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.
Administration
·L'administration de la solution diluée finale doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de Torisel dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
·Administrer la perfusion de Torisel sur une période de 30 à 60 minutes, une fois par semaine. Il est recommandé d'utiliser une pompe à perfusion pour assurer une délivrance précise du médicament.
·Le matériel recommandé pour l'administration doit être constitué de verre, de polyoléfine ou de polyéthylène afin d'éviter une déperdition excessive de médicament et de réduire le taux d'extraction de DEHP. Le matériel pour perfusion doit se composer de tubulures exemptes de DEHP et de PVC, munies d'un filtre adéquat. Pour l'administration, il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne (en polyéthersulfone) doté d'une taille de pores ne dépassant pas 5 microns afin de prévenir la possibilité de la perfusion de particules d'une taille supérieure à 5 microns. Si le kit de perfusion disponible ne comporte pas de filtre en ligne, il convient de placer un filtre (filtre terminal) à l'extrémité du kit avant d'administrer le mélange dans la veine du patient. Différents filtres terminaux peuvent être recommandés (d'une taille de pores de 0.2 à 5 microns). L'utilisation conjointe d'un filtre en ligne et d'un filtre terminal n'est pas recommandée.
Indications sur la teneur en alcool
Ce médicament (le mélange solution à diluer – solvant) contient 35% d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 693.5 mg par dose, soit l'équivalent de 17.6 ml de bière ou de 7.3 ml de vin.

Numéro d’autorisation

58100 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de solution à diluer et flacon de solvant: 1+1. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2020.
LLD V020