OEMéd

Composition

Principe actif: Etanerceptum.

Excipients
Flacon perforable: Mannitolum, saccharum, tromethamolum.
Seringue pré-remplie: Aqua ad iniectabilia.

Solution injectable et stylo pré-rempli
Dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, arginini hydrochloridum, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia.

Enbrel Junior (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC)
Flacon perforable: Mannitolum, saccharum, tromethamolum pro vitro.
Seringue pré-remplie: Alcohol benzylicus 9,931 mg, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon perforable à 25 mg ou 50 mg d’étanercept et seringue pré-remplie à 1 ml d’eau pour préparation injectable.

Solution injectable
Seringue pré-remplie à 25 mg/0,5 ml ou 50 mg/1 ml d’étanercept.

Stylo pré-rempli
Stylo pré-rempli à 50 mg/1 ml d’étanercept.

Enbrel Junior (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC)
Flacon perforable à 25 mg d’étanercept et seringue pré-remplie avec solvant à 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Enbrel est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active (chez l’adulte) lorsqu’un traitement standard antérieur par antirhumatismaux de fond (DMARD) a été insuffisant. Enbrel peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients ne répondant pas suffisamment au méthotrexate seul.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate. On a montré par radiographie que chez ces patients, Enbrel ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active
Enbrel est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l’enfant (à partir de 4 ans), lorsqu’ un traitement standard antérieur par antirhumatismaux de fond (DMARD) a été insuffisant. Enbrel n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 4 ans. Enbrel n’a pas été étudié chez l’enfant en association avec les traitements de fond DMARD (y compris le méthotrexate). Pour l’administration chez les enfants avec un poids corporel de moins de 30 kg, il existe des récipients multidoses d’Enbrel 25 mg (voir aussi sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et progressif chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par antirhumatismaux de fond a été insuffisante. Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondylarthrite ankylosante
Enbrel est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour l’amélioration des capacités fonctionnelles chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante sévère et active, en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte.

Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent
Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’enfant et de l’adolescent à partir de 8 ans, en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance à un autre traitement systémique ou à une photothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Enbrel ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, d’arthrite juvénile idiopathique active polyarticulaire, d’arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de psoriasis en plaques ou de psoriasis en plaques de l’enfant et de l’adolescent.
Enbrel MyClic, solution injectable en stylo pré-rempli est disponible au dosage de 50 mg. D’autres formes d’Enbrel sont à disposition aux dosages de 25 mg et 50 mg.
Des remarques détaillées concernant le mode d’emploi figurent dans la notice d’emballage sous «Instructions pour l’administration d’une injection».

Adultes
La dose recommandée est de 25 mg administrés deux fois par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 heures.
Toutefois, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir «Propriétés/Effets»).
Un traitement antérieur par méthotrexate, glucocorticoïdes, salicylés, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Enbrel. Aucune étude n’a été menée sur l’association d’Enbrel à d’autres traitements de fond (DMARD) que le méthotrexate, ni sur l’emploi de plus fortes doses d’Enbrel.

Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est 25 mg d’Enbrel administrés deux fois par semaine (avec un intervalle de 3 à 4 jours) ou de 50 mg administré une fois par semaine.

Psoriasis en plaques
Dans le psoriasis en plaques, la dose recommandée d’Enbrel est de 50 mg par semaine (administrés en deux injections de 25 mg chacune, avec un intervalle de 3 à 4 jours ou en injection unique de 50 mg) jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines.
Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée chez des patients ayant répondu au traitement initial, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Enfants et adolescents: L’utilisation d’Enbrel Junior 25 mg, flacon perforable (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg de poids corporel) est recommandée chez les patients pédiatriques plus jeunes qui nécessitent une posologie d’Enbrel inférieure ou égale à 12 mg. Un flacon perforable d’Enbrel Junior 25 mg peut être utilisé pour au maximum 2 doses chez le même enfant (≤30 kg de poids corporel). Les autres patients pédiatriques doivent être traités si nécessaire par Enbrel, substance sèche pour la reconstitution d’une solution injectable, ou Enbrel, solution injectable en seringues pré-remplies.
Arthrite juvénile idiopathique (à partir de 4 ans): 0,4 mg/kg (et au maximum 25 mg par injection) deux fois par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 heures.
Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent (à partir de 8 ans): 0,8 mg/kg de poids corporel (jusqu’à au maximum 50 mg par dose) une fois par semaine pendant une période allant jusqu’à 24 semaines. Après 12 semaines, le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse au traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être appliqué. La dose doit être de 0,8 mg/kg de poids corporel (jusqu’à une dose maximale de 50 mg) une fois par semaine.
Un traitement antérieur par glucocorticoïdes, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Enbrel. Aucune étude n’a été menée chez l’enfant sur l’association d’Enbrel à d’autres traitements de fond DMARD (y compris le méthotrexate), ni sur l’emploi de plus fortes doses d’Enbrel.
Sujets âgés: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Insuffisants rénaux et hépatiques: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant des infections évolutives, y compris des infections chroniques ou localisées.
Enbrel Junior (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC) ne doit pas être administré chez les prématurés ou les nouveau-nés à terme car le solvant contient de l’alcool benzylique.

Mises en garde et précautions

Avant, pendant et après un traitement par Enbrel, les patients devraient être examinés quant à l’apparition d’une infection, en tenant compte de la demi-vie d’élimination moyenne de l’étanercept de 70 heures environ (de 7 à 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été rapportées avec Enbrel (voir section «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons ou à des virus. Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une nouvelle infection. Le traitement par Enbrel sera interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Il ne faut pas instaurer de traitement par Enbrel chez les patients présentant une infection évolutive y compris les infections chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Enbrel que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux, et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en oeuvre avant d’initier Enbrel. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.

Réactivation du virus de l’hépatite B
Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients porteurs chroniques de ce virus qui ont reçu un antagoniste du TNF y compris Enbrel. Les patients à risque d’infection par le VHB devront faire l’objet d’un dépistage d’infection préalable à VHB avant l’initiation d’un traitement par Enbrel. Des précautions devront être prises lors de l’administration d’Enbrel à des patients identifiés comme porteurs du VHB. Si Enbrel est utilisé chez des porteurs du VHB, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.

Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel.

Administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir section «Effets indésirables» et «Interactions»).

Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous Enbrel. Deux importantes études cliniques ayant pour objectif d’étudier l’efficacité de l’étanercept dans le traitement de l’ICC, ont été interrompues de façon prématurée pour cause de manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’une de ces études montrent une tendance possible à la dégradation de l’ICC chez les patients ayant été assignés au groupe d’Enbrel.
Par ailleurs, une étude clinique avec Infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF alpha) en tant que traitement de l’insuffisance cardiaque a été prématurément interrompue, car on a constaté une hausse de la mortalité chez les patients traités. C’est la raison pour laquelle il convient d’utiliser l’étanercept avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Réactions allergiques
Le protège-aiguille de la seringue pré-remplie et du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque Enbrel est administré à des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou possible.
Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l’administration d’Enbrel. L’expérience montre que depuis l’introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, dont oedème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.

Immunosuppression
Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur de l’inflammation et qu’il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, aucune diminution d’hypersensibilité retardée ou des taux d’immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n’ont été observés. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d’une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d’études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients-contrôles. Cependant, l’apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l’évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d’un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d’arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d’autre maladie maligne chez les patients traités aux antagonistes du TNF.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés ou atteints d’infections chroniques n’ont pas été évaluées.

Maladies lymphoprolifératives malignes
Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (Enbrel inclus). Lors des phases contrôlées d’études cliniques avec Enbrel, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4’509 patients sous Enbrel, alors qu’aucun cas n’était décelé chez les 2’040 patients de contrôle (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d’études cliniques avec Enbrel, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5’723 patients totalisant 11’201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu’au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie,
Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l’étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.
Dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible d’exclure un risque de développement de lymphomes ou d’autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, tumeurs malignes»).

Cancer cutané non mélanomateux
Des cas de cancer cutané non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont Enbrel. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés Enbrel versus placebo et comparateur actif, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant Enbrel par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis. Un examen périodique de la peau est recommandé chez tous les patients présentant un risque élevé de cancer cutané non mélanomateux (y compris les patients atteints de psoriasis ou ayant reçu une puvathérapie).

Vaccins
Les vaccins vivants ne devraient pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par Enbrel.
Dans la mesure du possible avant de commencer le traitement par Enbrel, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d’une méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus varicella doivent interrompre provisoirement le traitement par Enbrel; dans ces cas, un traitement prophylactique par l’immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.

Formation d’auto-anticorps/maladies auto-immunes
Enbrel est susceptible d’entraîner la formation d’anticorps auto-immuns (pour plus de détails voir section «Effets indésirables»).
Chez certains patients, notamment les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d’apparition d’auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.

Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d’anémie aplasique, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. C’est pourquoi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’anomalie hématologique. Tous les patients et parents/entourage traités par Enbrel doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par Enbrel doit être arrêté.

Leucémie
Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l’utilisation d’inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d’autres indications. Même en absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.

Troubles du SNC
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients adultes traités par Enbrel. La relation de cause à effet avec le traitement par Enbrel demeure toutefois incertaine. Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres antagonistes du TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie.
Il est de ce fait recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique, avant de prescrire Enbrel chez des patients ayant des antécédents ou la survenue récente d’une pathologie de démyélinisation du SNC, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par Enbrel ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser Enbrel avec précaution chez les patients souffrant également d’hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener
Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par Enbrel en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée de 25 mois, Enbrel ne s’est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que chez les patients du groupe contrôle. Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés suite à l’initiation d’Enbrel chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Administration concomitante des TNF-α-inhibiteurs et de l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des événements indésirables graves, des infections graves incluses. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent cette association n’est pas recommandée.

Alcool benzylique
Enbrel Junior 25 mg (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC) contient de l’alcool benzylique, qui peut entraîner des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans et ne doit pas être administré chez les prématurés ou les nouveau-nés.

Interactions

Le méthotrexate n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’étanercept. On ne peut pas exclure un effet d’Enbrel sur la pharmacocinétique et la sécurité d’emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable. Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque Enbrel était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.
Les interactions entre Enbrel et d’autres principes actifs n’ont pas fait l’objet d’études cliniques particulières.

Administration concomitante d’Enbrel et de sulfasalazine
La leucopénie a été rapportée lors du traitement associé d’Enbrel et de sulfasalazine.
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par Enbrel ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Interactions avec la digoxine et la warfarine
On a constaté lors d’une étude de pharmacocinétique (PK) que l’administration concomitante d’étanercept et de digoxine réduisait l’exposition à ces deux substances de façon minimale. Lors d’une étude de PK avec des doses uniques de warfarine et d’étanercept, il a été démontré qu’il n’y avait aucune influence réciproque de l’exposition à ces substances.

Administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves par rapport aux patients traités soit par Enbrel seul, soit par l’anakinra seul (données historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par Enbrel seul (voir section «Mises en garde et précautions»). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude avec Enbrel n’a été conduite chez la femme enceinte. Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à Enbrel. Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’étanercept, ni sur les effets de l’étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice en général. Ainsi, l’utilisation d’Enbrel chez la femme enceinte n’est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu’il faut éviter une grossesse pendant le traitement par Enbrel.
On ne sait pas si Enbrel est excrété dans le lait maternel. Du fait que de nombreux médicaments et d’immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel, il faut envisager soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Enbrel a été étudié chez 2’680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d’essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous Enbrel et 152 patients sous placebo), un essai contrôlé contre traitement actif comparant Enbrel au méthotrexate (415 patients sous Enbrel et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant Enbrel (223 patients), méthotrexate (228 patients) et Enbrel associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d’essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par Enbrel et par le placebo; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d’abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe Enbrel (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d’arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, Enbrel (16%), méthotrexate (21%) et Enbrel associé au méthotrexate (17%). De plus, Enbrel a été étudié chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo suivies d’une étude d’extension en ouvert.
Cinq cent huit (508) patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par Enbrel dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle.
L’utilisation d’Enbrel a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 4 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1’180 patients atteints de psoriasis en plaques.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l’adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes:
Très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1% et <10%; occasionnel: ≥0,1% et <1%; rare: ≥0,01% et <0,1%; très rare: <0,01%; fréquence indéterminée: n’a pas pu être estimé précisément au cours des études cliniques.

Infections
Très fréquent: Infections (29%) (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, cystite, infections cutanées)*.
Occasionnel: Infections graves (y compris pneumonie, cellulite phlegmoneuse, arthrite septique, septicémie)*.
Rare: Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes et mycobactériennes atypiques)*.

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Occasionnel: Cancer cutané non mélanomateux* (voir «Mises en garde et précautions»).

Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: Thrombocytopénie.
Rare: Anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*.
Très rare: Aplasie médullaire*.
Certains cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Système immunitaire
Fréquent: Réactions allergiques (voir «Troubles de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d’auto-anticorps*.
Rare: Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angioedème, bronchospasme).
Fréquence indéterminée: Syndrome d’activation macrophagique*, vascularite positive aux anticorps anticytoplasmiques de neutrophiles.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée: Hypoglycémie chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Système nerveux
Rare: Convulsions; épisodes de démyélinisation du SNC pouvant évoquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu’une névrite optique ou une myélite transverse (voir «Mises en garde et précautions»).

Yeux
Occasionnel: Uvéite.

Organes respiratoires
Occasionnel: Maladie pulmonaire interstitielle (incluant la fibrose pulmonaire et la pneumopathie)*.

Troubles hépato-biliaires
Rare: Elévation des enzymes hépatiques.

Troubles cutanés
Fréquent: Prurit.
Occasionnel: Angioedème, urticaire, éruption cutanée, éruption psoriasiforme, psoriasis (y compris une première poussée ou aggravation et de type pustuleux, principalement palmo-plantaires).
Rare: Vascularite cutanée (y compris vascularite leucocytoclastique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Très rare: Syndrome de Lyell.

Troubles de l’appareil musculo-squelettique:
Rare: Lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux discoïde, syndrome lupique.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Très fréquent: Réactions au site d’injection (37%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*.
Fréquent: Fièvre*.

Troubles cardiaques
Des cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
* Voir «Informations complémentaires» ci-dessous.

Informations complémentaires
L’incidence des réactions au site d’injection a été significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d’injection (érythème et/ou démangeaisons, douleur ou tuméfaction) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes. Leur durée moyenne était de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement correcteur. La majorité des patients ayant reçu un traitement correcteur ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 14,5% des patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection au cours des 12 premières semaines de traitement, comparé à 5,2% des patients traités par placebo.

Infections
Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par Enbrel comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies respiratoires supérieures («rhumes») et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l’incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe Enbrel. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, ceci correspondait à 0,68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0,82 dans le groupe Enbrel, en prenant en considération la durée d’observation plus longue avec Enbrel. Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l’incidence des infections graves n’a été observée avec Enbrel (1,3% pour le placebo, 0,9% pour Enbrel). Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par Enbrel seul, soit par le méthotrexate seul, soit par Enbrel associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans le psoriasis en plaques, il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection entre les patients traités avec Enbrel et ceux traités avec le placebo.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite psoriasique, et le psoriasis en plaques, il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection entre les patients traités avec Enbrel et ceux traités avec le placebo. Aucune infection grave n’a été rapportée chez les patients traités par Enbrel au cours de ces essais.
Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, un cas d’infection grave (pneumonie) a été rapporté.
Au cours des essais réalisés dans le psoriasis en plaques en double-aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois, des infections graves ont été rapportées chez les patients traités par Enbrel, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholecystite, ostéomyélite et abcès.
Des effets secondaires graves, dont septicémies et décès, ont aussi été rapportés depuis la commercialisation d’Enbrel. Certains sont apparus quelques semaines après le début du traitement par Enbrel chez des patients présentant des maladies sous-jacentes (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infectieux aigus ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»). Des données provenant d’un essai clinique réalisé dans la septicémie chez des patients tout venant, indiquent qu’Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel y compris des infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09% chez les 15’402 sujets ayant reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année.
Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées étaient dues à Pneumocystis et Aspergillus. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir section «Mises en garde et précautions»).
Réactivation de l’hépatite B: comme c’est le cas avec d’autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) a été signalée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs à l’antigène de surface) et traités par des substances anti-TNF (y compris Enbrel). Une relation directe de cause à effet avec Enbrel n’a pas été constatée. Les patients avec suspicion d’infection au VHB doivent être évalués pour détecter d’éventuels signes d’infection au VHB dans leurs antécédents avant de commencer un traitement anti-TNF. Les patients identifiés comme porteurs chroniques (p.ex. positifs à l’antigène de surface) devraient être surveillés quant aux signes et symptômes d’une infection évolutive au VHB durant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin de la thérapie.

Tumeurs malignes
L’apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4’114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ.
Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 1’261 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée 15 mois dans les études en double-aveugle et en ouvert, 23 tumeurs malignes ont été rapportées.
Dans un groupe de 5’966 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 15 lymphomes ont été rapportés. La fréquence des lymphomes est environ 3 fois plus grande que celle de la population en général. Les patients avec PR ou psoriasis présentent, en particulier dans la phase active de leur maladie, un risque accru (jusqu’au multiple) de formation de lymphome. L’influence potentielle des antagonistes du TNF sur la formation de tumeurs malignes n’est pas connue.
Divers cas de tumeurs malignes, en particulier des lymphomes, ont été rapportés après commercialisation (voir section «Mises en garde et précautions»).

Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d’anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN positifs (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Il a aussi été constaté un pourcentage plus élevé de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif, par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par Enbrel contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par Enbrel contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire dans les deux groupes.
L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Chez certains patients, notamment les patients atteints de PR positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d’apparition d’auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.

Anticorps dirigés contre Enbrel
Des anticorps ont été détectés dans le sérum de quelques patients traités par étanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et ont généralement été transitoires. Il semble qu’il n’y ait aucune corrélation entre le développement d’anticorps et l’effet clinique ou des effets indésirables.
Chez les patients traités par des doses autorisées d’Enbrel dans des études cliniques d’une durée jusqu’à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-étanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante de 7% chez les patients atteints de psoriasis, (9,7% chez les enfants et les adolescents), et de 3% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développés des anticorps contre étanercept dans des essais à long terme (d’une durée jusqu’à 3,5 ans) a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg d’étanercept deux fois par semaine pendant un laps de temps plus long, c’est-à-dire de 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque contrôle a été jusqu’à environ 9% des patients.

Maladie pulmonaire interstitielle
Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Surveillance biologique
Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n’est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.
Parmi les patients atteints de PR traités dans les essais cliniques contrôlés, des effets indésirables graves sont apparus chez 4% des 349 patients traités par Enbrel, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans l’essai contrôlé contre traitement actif, les effets indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par Enbrel, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d’arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, Enbrel (16%), méthotrexate (15%) et Enbrel associé au méthotrexate (17%).
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables était de 1% chez les 933 patients traités par Enbrel, contre 1% chez les 414 patients sous placebo.
Chez les patients atteints de PR, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de psoriasis inclus dans les essais cliniques avec Enbrel contrôlés (par placebo ou traitement actif) et en ouvert, les effets indésirables graves les plus fréquents étaient: tumeurs malignes, infections, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, douleur thoracique, syncope, ischémie cérébrale, hypertension, hypotension, cholécystite, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, bursite, dépression, dyspnée, cicatrisation anormale, insuf­fisance rénale, lithiase rénale, thrombose veineuse profonde,­ embolie pulmonaire, pneumothorax, glomérulopathie membraneuse, polymyosite, thrombophlébite, fracture osseuse, lymphadénopathie, colite ul­céreuse et occlusion intestinale. D’après les résultats de ces études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, aucune analyse biologique particulière n’est normalement nécessaire en plus de la prise en charge médicale soigneuse et de la surveillance des patients.

Administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel seul; 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1’000/mm³). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir section «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez l’enfant atteint d’arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d’autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.
Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelle (voir aussi «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané et oesophagite/gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I, infection d’une plaie post-opératoire et infection du tissu mou.
43 sur 69 enfants (62%) atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont présenté une infection sous Enbrel pendant les 3 mois de l’étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d’Enbrel chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Plusieurs effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s’agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événements par année-patient), nausée (9%, 1,0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année-patient), et vomissements (13%, 0,74 événement par année-patient).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Effets indésirables chez l’enfant et l’adolescent atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Surdosage

L’étanercept n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat, à la dose de 2’000 mg/kg en administration unique en s.c. ou à la dose de 1’000 mg/kg en i.v. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ni aucune toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d’une dose de 15 mg/kg deux fois par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l’aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l’homme de 25 mg. Aucune dose limite toxique n’a été observée non plus durant les essais cliniques chez les patients atteints de PR. La posologie la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque i.v. de 32 mg/m², suivie de doses s.c. de 16 mg/m² administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de PR s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel en s.c. deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets indésirables inattendus. Il n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA11
L’étanercept est une protéine (humaine) de fusion du récepteur p75 Fc du facteur nécrosant des tumeurs (TNF); il est produit par la méthode des recombinants d’ADN (génie génétique) et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L’étanercept est un dimère d’une protéine chimère qui a été obtenue génétiquement en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) au domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CHet CH, mais non la région CHde l’IgG1. L’étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité de l’étanercept est déterminée en mesurant sa capacité à neutraliser l’inhibition de la croissance des cellules A375 médiée par le TNFα. L’activité spécifique de l’étanercept est de 1,7× 10unités/mg.
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Dans le psoriasis en plaques, la migration des cellules de l’inflammation, entre autres les lymphocytes T, induit une concentration accrue du taux de TNF dans les lésions psoriasiques en comparaison avec les régions de la peau non touchées.
L’étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface, inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l’étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont ainsi des inhibiteurs compétitifs considérablement plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie sérique plus longue.
L’étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval (par ex. cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNF.

Essais cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert (V et VI) chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude dans l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, de quatre études chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques et de quatre études en ouvert chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques.

Polyarthrite rhumatoïde de l’adulte
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées chez 2’680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (PR).
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et deux études supplémentaires (V et VI).
L’étude I a évalué 234 patients, âgés de ≥18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, qui ne répondaient pas au moins à un, et au plus à quatre traitements de fond (DMARD, p.ex.: hydroxychloroquine, sels d’or injectables ou per os, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine). Ces patients avaient une polyarthrite rhumatoïde active définie par ≥12 articulations douloureuses, ≥10 articulations gonflées, et l’un des critères suivants: VS ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl, ou raideur matinale ≥45 minutes. Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs.
Les résultats des études contrôlées ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d’évaluation de l’étude I était l’obtention d’une réponse ACR 20 à 3 mois. Dans l’étude II, le critère principal était l’obtention d’une réponse ACR 20 à 6 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d’articulations gonflées et du nombre d’articulations douloureuses, associée à ≥20% d’amélioration d’au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) marqueurs de l’inflammation (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%.
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: Enbrel 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: Enbrel 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p <0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.
Parmi les patients recevant Enbrel, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l’initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a entrainé la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 48 mois dans les études en ouvert (phase d’extension des études thérapeutiques); une expérience à plus long terme n’est pas disponible.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Les patients devaient avoir >12 articulations sensibles à la pression, >10 articulations gonflées, et soit une vitesse de sédimentation (VS) >28 mm/h soit une concentration sérique de CRP >2,0 mg/dl, soit une raideur matinale >45 minutes. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. Le temps de latence a été plus court avec la dose de 25 mg d’etanercept qu’avec le méthotrexate. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

Progression radiographique: comparaison d’Enbrel vs Méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d’ancienneté inférieure à 3 ans
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparé à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Résultats d’efficacité clinique a 12 mois: comparaison d’Enbrel vs Méthotrexate vs Enbrel associé au Méthotrexate chez des patients ayant une PR d’ancienneté de 6 mois à 20 ans

Critère         Méthotrexate  Enbrel    Enbrel +    
                                        Méthotrexate
                (n= 228)      (n= 223)  (n= 231)    
------------------------------------------------------
Réponses ACR¹                                       
ACR 20          58,8%         65,5%     74,5%*#     
ACR 50          36,4%         43,0%     63,2%*#     
ACR 70          16,7%         22,0%     39,8%*#     
------------------------------------------------------
DAS                                                 
Score à         5,5           5,7       5,5         
 l’inclusion²                                       
Score           3,0           3,0       2,3*#       
 semaine 52                                         
Rémission³      14%           18%       37%*#       
------------------------------------------------------
HAQ                                                 
Inclusion       1,7           1,7       1,8         
Semaine 52      1,1           1,0       0,8*#       

Evolution radiographique: comparaison d’Enbrel vs Méthotrexate vs Enbrel associé au Méthotrexate chez des patients ayant une PR d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux: * = p <0,05 pour les comparaisons d’Enbrel vs méthotrexate, ** = p <0,05 pour les comparaisons d’Enbrel + méthotrexate vs méthotrexate et # = p <0,05 pour les comparaisons d’Enbrel + méthotrexate vs Enbrel.
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement à Enbrel seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p <0,05). La différence entre Enbrel seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p <0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
La tolérance et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques d’Enbrel ont été similaires à la 8semaine sur les signes et symptômes de la PR.
A la 16semaine cependant, les deux schémas posologiques n’étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l’administration plus fréquente d’Enbrel.
La biodisponibilité d’une injection unique de 50 mg d’Enbrel s’est avérée semblable à celle de 2 injections simultanées de 25 mg.
L’étude V a évalué 89 patients présentant des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude I, en dehors du fait que les patients de l’étude II avaient reçu, en plus, du méthotrexate pendant au moins 6 mois à une dose stable (12,5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines, et avaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients de l’étude II ont reçu en plus de leur dose stable de méthotrexate, une dose de 25 mg d’Enbrel ou un placebo, par voie sous-cutanée, deux fois par semaine pendant 6 mois.
L’étude VI enfin, a évalué 559 patients remplissant des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude I. Les patients ont été traités par Enbrel pendant une période allant jusqu’à 6 mois, selon un des quatre schémas thérapeutiques suivants: 10 mg une fois par semaine, 10 mg deux fois par semaine, 25 mg une fois par semaine ou 25 mg deux fois par semaine.
Les résultats des études contrôlées ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d’évaluation de l’étude V était l’obtention d’une réponse ACR 20 à 6 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d’articulations douloureuses et du nombre d’articulations gonflées, associée à ≥20% d’amélioration d’au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) marqueurs de l’inflammation (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%. Dans l’étude VI, le critère principal était le pourcentage d’amélioration des articulations douloureuses et gonflées à 3 mois.
Dans les études V et VI, les réponses ont été supérieures chez les patients traités par Enbrel, à 3 et à 6 mois.
Dans l’étude V; environ 15% des patients recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les réponses cliniques ont généralement début 1 à 2 semaines après l’initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.

Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ayant présenté différentes formes de début de la maladie. Les patients inclus dans l’étude étaient âgés de 4 à 17 ans, présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire d’intensité modérée à sévère et étaient réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d’un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (<0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l’étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d’Enbrel administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients présentant une réponse clinique au 90jour, ont été randomisés soit pour rester sous Enbrel, soit pour recevoir le placebo pendant 4 mois et ont été surveillés pour détecter toute flambée de la maladie. Les réponses ont été mesurées en utilisant la définition de l’amélioration de l’ACJ, à savoir une amélioration ≥30% d’au moins trois des six critères-clés de l’ACJ et une aggravation ≥30% d’au plus 1 des 6 critères. Ces critères incluent le nombre d’articulations atteintes, la limitation des mouvements, l’évaluation globale de la maladie par le médecin et le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (VS). Une flambée de la maladie était définie comme une aggravation ≥30% de trois des six critères-clés de l’ACJ et une amélioration ≥30% d’au plus un des six critères, ainsi qu’un minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l’étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d’une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l’étude. Dans la deuxième phase de l’étude, 6 patients sur 25 (24%) maintenus sous Enbrel ont eu une flambée de la maladie, en comparaison à 20 patients sur 26 (77%) sous placebo (p= 0,007). A partir du début de la deuxième phase de l’étude, la médiane du délai d’apparition de la flambée a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et de 26 jours pour les patients sous placebo. Chaque item des critères de l’ACJ s’est aggravé dans le groupe placebo et est resté stable ou s’est même amélioré dans le groupe Enbrel. Les données suggèrent la possibilité d’un taux plus élevé de flambée chez les patients présentant une VS plus accélérée. Parmi les patients qui ont bénéficié d’une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l’étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont continué à s’améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.
A ce jour, aucune étude n’a été réalisée chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l’initiation du traitement par Enbrel, ni pour évaluer l’association de Enbrel au méthotrexate.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthropathie destructrice; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également un psoriasis en plaques avec une lésion caractéristique présentant un diamètre de ≥2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients également traités par méthotrexate MTX (stable depuis ≥2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante ≤25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d’Enbrel (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou du placebo étaient administrées par voie s.c. deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’ à 2 ans.
La réponse clinique a été exprimée en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages de patients avec une amélioration des critères de réponse du rhumatisme psoriasique (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

Reponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans l’essai controle contre placebo

                         Pourcentage de patients    
Réponse du rhumatisme    Placebo       Enbrel¹      
psoriasique              n= 104        n= 101       
------------------------------------------------------
ACR 20                                              
Mois 3                   15            59²          
Mois 6                   13            50²          
------------------------------------------------------
ACR 50                                              
Mois 3                   4             38²          
Mois 6                   4             37²          
------------------------------------------------------
ACR 70                                              
Mois 3                   0             11²          
Mois 6                   1             9³           
------------------------------------------------------
PsARC                                               
Mois 3                   31            72²          
Mois 6                   23            70²          

Différence moyenne annualisée du score total de Sharp comparé à l’inclusion

                         Placebo       Etanercept   
                         (n= 104)      (n= 101)     
----------------------------------------------------
Mois 12                  1,00 (0,29)   –0,03 (0,09)¹

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études contrôlées, randomisées, en double aveugle, comparant l’administration à deux fois par semaine d’Enbrel 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante de ces études (n= 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active. Celle-ci était définie par des scores d’échelle visuelle analogique (VAS) ≥30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS ≥30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale par le patient; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale; moyenne des 10 questions de l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ou BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg d’Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
Le critère principal d’efficacité était une amélioration du critère de réponse ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ou évaluation de la spondylarthrite ankylosante) de 20% (ASAS 20). Comparativement au placebo, le traitement avec Enbrel a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement (voir tableau ci-après).

Reponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé contre placebo

                         Pourcentage de patients    
Réponse de la spondyl-   Placebo       Enbrel       
arthrite ankylosante     n= 139        n= 138       
-----------------------------------------------------
ASAS 20                                             
2 semaines               22            46¹          
3 mois                   27            60¹          
6 mois                   23            58¹          
-----------------------------------------------------
ASAS 50                                             
2 semaines               7             24¹          
3 mois                   13            45¹          
6 mois                   10            42¹          
-----------------------------------------------------
ASAS 70                                             
2 semaines               2             12²          
3 mois                   7             29²          
6 mois                   5             28²          

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle par placebo.
Les patients «en échec» dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la tolérance d’Enbrel ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n= 57) ou du placebo (n= 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥10 au moment du screening. Enbrel a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine); les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d’Enbrel, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

Reponses des patients atteints de psoriasis dans les etudes 2, 3 et 4

            Placebo  Enbrel                         
                     25 mg            50 mg         
                     2 fois/sem       2 fois/sem    
            n= 166   n= 162  n= 162   n= 164  n= 164
Réponse     sem      sem     sem      sem     sem   
            12       12      24¹      12      24¹   
------------------------------------------------------
PASI 50, %  14       58*     70       74*     77    
------------------------------------------------------
PASI 75, %  4        34*     44       49*     59    
------------------------------------------------------
DSGA², pas  5        34*     39       49*     55    
de lésions                                          
apparentes                                          
ou                                                  
presque pas                                         
de lésions                                          
apparentes                                          

Etude 3

             Placebo      Enbrel                    
                          25 mg          50 mg      
                          2 fois/sem     2 fois/sem 
             n= 193       n= 196         n= 196     
Réponse      sem 12       sem 12         sem 12     
-----------------------------------------------------
PASI 50, %   9            64*            77*        
-----------------------------------------------------
PASI 75, %   3            34*            49*        
-----------------------------------------------------
DSGA², pas   4            39*            57*        
de lésions                                          
apparentes                                          
ou                                                  
presque pas                                         
de lésions                                          
apparentes                                          

Etude 4

             Placebo      Enbrel                    
                          50 mg          50 mg      
                          1 fois/sem     1 fois/sem 
             n= 46        n= 96          n= 90      
Réponse      sem 12       sem 12         sem 12     
-----------------------------------------------------
PASI 50, %   9            69*            83*        
-----------------------------------------------------
PASI 75, %   2            38*            71         
-----------------------------------------------------
DSGA², pas   4            39*            64*        
de lésions                                          
apparentes                                          
ou                                                  
presque pas                                         
de lésions                                          
apparentes                                          

Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 211 enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥3, une surface cutanée atteinte ≥10% (BSA) et un PASI ≥12). Les patients inclus avaient déjà reçu une photothérapie ou un traitement systémique ou avaient présenté une réponse insuffisante à un traitement topique.
Pendant 12 semaines, les patients ont reçu soit 0,8 mg d’Enbrel/kg de poids corporel une fois par semaine (jusqu’à 50 mg) soit un placebo. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs en ce qui concerne l’efficacité (p.ex. PASI 75) dans le groupe Enbrel que dans le groupe placebo.

Résultats à 12 semaines chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

                        Enbrel              Placebo 
                        0,8 mg/kg une fois          
                        par semaine                 
                        (n= 106)            (n= 105)
----------------------------------------------------
PASI 75, n (%)          60 (57%)¹           12 (11%)
PASI 50, n (%)          79 (75%)¹           24 (23%)
sPGA «pas de lésions    56 (53%)¹           14 (13%)
apparentes» ou                                      
«minimal», n (%)                                    

Pharmacocinétique

L’étanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après l’administration unique en s.c. de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 ± 0,66 µg/ml, l’aire sous la courbe étant de 235 ± 96,6 µg × h/ml. La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des posologies proposées.

Distribution
La courbe de concentration d’étanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d’étanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 10,4 l.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cde 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cde 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (AUC) de 297 mg × h/l vs 316 mg × h/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n= 21) vs 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n= 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’étanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les AUC de l’étanercept à l’équilibre ont été de 466 µg × h/ml et de 474 µg × h/ml respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n= 154) et Enbrel 25 mg deux fois par semaine (n= 148).
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d’étanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie. Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Elimination
L’étanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h).
La pharmacocinétique d’Enbrel chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante, ou de psoriasis en plaques, est similaire.

Cinétique dans certaines situations particulières
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d’étanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie. Il n’a pas été observé de différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Association avec le méthotrexate
Le méthotrexate n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’étanercept. On ne peut pas exclure un effet d’Enbrel sur la pharmacocinétique et la sécurité d’emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable.

Patients âgés
L’impact du grand âge sur les concentrations sériques d’étanercept a été étudié dans le cadre d’une étude pharmacocinétique de populations. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai clinique sur Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, 69 patients âgés de 4 à 17 ans ont reçu 0,4 mg/kg d’Enbrel deux fois par semaine pendant trois mois. Les concentrations sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes atteints de PR.

Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques
Des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg d’étanercept/kg de poids corporel (jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) une fois par semaine pendant une période allant jusqu’à 48 semaines. A l’état d’équilibre, les taux sériques en vallée moyens ont été compris entre 1,6 et 2,1 µg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants et des adolescents atteints de psoriasis en plaques étaient comparables à celles observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (ayant reçu 0,4 mg d’étanercept/kg de poids corporel deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations ont également été comparables à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques ayant reçu 25 mg d’étanercept deux fois par semaine.

Données précliniques

Les études de toxicologie sur Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-à-vis d’un organe cible. Sur la base des résultats d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, Enbrel est considéré comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standards de fertilité et de toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2’000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1’000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ni aucune toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d’une dose de 15 mg/kg deux fois par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l’aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l’homme de 25 mg.

Remarques particulières

En l’absence d’études d’incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Stabilité
Enbrel ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.

Solution injectable
Conserver le médicament dans son emballage original afin de protéger son contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation
Enbrel est reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables avant utilisation et administration de l’injection sous-cutanée. Il faut noter que le temps de dissolution d’Enbrel 50 mg et plus long que celui d’Enbrel 25 mg (jusqu’à 10 min pour Enbrel 50 mg comparées à 2 min pour Enbrel 25 mg) et que leur aspect est aussi légèrement différent (la solution peut être légèrement jaunâtre ou opalescente). La solution devrait être limpide à opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, et sans traînées, amas, flocons ou particules visibles à l’oeil nu. Si ce n’est pas le cas, il ne faut pas l’utiliser.

«Enbrel Junior avec agent conservateur (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC)»
Enbrel Junior 25 mg flacon perforable (récipient multidoses pour enfants de moins de 30 kg PC) est reconstitué avant utilisation avec tout le contenu de la seringue préremplie correspondante contenant de l’eau pour préparations injectables et un agent conservateur (alcool benzylique), et administré par injection sous-cutanée. La solution est limpide et incolore ou jaune pâle.
La solution reconstituée peut être conservée debout au réfrigérateur (+2 – +8 °C) jusqu’à 14 jours. Si le produit reconstitué n’est pas utilisé dans les 14 jours la solution restante doit être jetée.

Solution injectable en seringue pré-remplie
La seringue pré-remplie devrait atteindre la température ambiante avant l’injection; c’est pourquoi il faut la sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant. Ne pas retirer le capuchon de l’aiguille pendant ce temps.
La solution devrait être limpide à opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, et sans particules visibles à l’oeil nu. Si ce n’est pas le cas, il ne faut pas l’utiliser.

Solution injectable en stylo pré-rempli
Avant de faire l’injection, le stylo pré-rempli MyClic à usage unique d’Enbrel doit atteindre la température ambiante, c’est pourquoi il faut le sortir du réfrigérateur au moins 15 minutes avant l’utilisation. Ne pas retirer le protège-aiguille pendant ce temps. Le stylo ne devrait pas être conservé plus que 12 heures à température ambiante. Contrôlez la solution à travers la fenêtre d’inspection, elle doit être limpide et incolore à légèrement jaunâtre, et sans particules visibles à l’oeil nu. Si ce n’est pas le cas, il ne faut pas l’utiliser.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

55365, 57711, 58432, 60025 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2010.