Composition

Principes actifs
Valaciclovir sous forme de chlorhydrate de valaciclovir.
Excipients
Noyau du comprimé: amidon de maïs, croscarmellose sodique (E468), fumarate de stéaryle sodique, cellulose en poudre.
Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.
Un comprimé pelliculé à 500 mg contient au maximum 3.05 mg de sodium.
Un comprimé pelliculé à 1000 mg contient au maximum 6.09 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Valacivir-Mepha est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
Valacivir-Mepha est indiqué pour le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d'herpès génital, ainsi que pour la prévention des récidives d'infection herpétique, y compris celles d'herpès génital, quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.
Valacivir-Mepha est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque (donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
Traitement du zona (y compris ophtalmique)
1000 mg de Valacivir-Mepha 3 fois par jour pendant 7 jours.
Traitement de l'herpès
500 mg de Valacivir-Mepha 2 fois par jour. Durée du traitement: 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d'être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
Il faut instaurer le traitement aussi précocement que possible, c'est-à-dire, dans les récidives herpétiques, si possible au stade des prodromes ou dès l'apparition des premiers symptômes.
Prévention des récidives herpétiques
·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valacivir-Mepha une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières de 250 mg (un demi comprimé pelliculé à 500 mg) chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
·Chez les patients immunodéprimés, administrer Valacivir-Mepha à raison de 500 mg 2 fois par jour.
Prévention des maladies à CMV
Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions posologiques particulières»).
La durée du traitement est en général de 90 jours, mais elle peut être prolongée, si besoin.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La prudence est de rigueur lors de l'administration de valaciclovir chez des patients insuffisants rénaux. Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
En cas d'insuffisance rénale grave, ajuster la posologie de Valacivir-Mepha comme suit:
Traitement du zona (zona ophtalmique inclus)

Traitement de l'herpès

Prévention des récidives herpétiques

* Correspondant à un demi comprimé pelliculé de Valacivir-Mepha 500 mg.
Prévention des maladies à CMV

Chez les patients traités par hémodialyse intermittente, l'administration de Valacivir-Mepha doit avoir lieu après l'hémodialyse.
Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et ajuster la posologie de Valacivir-Mepha en conséquence.
Patients âgés
Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
Enfants et adolescents
Comme il n'existe pas encore de données à ce propos, l'emploi de Valacivir-Mepha chez l'enfant ne peut pas être recommandé.

Contre-indications

L'usage de Valacivir-Mepha est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients entrant dans la composition.

Mises en garde et précautions

Utilisation en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés:
L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valacivir-Mepha doit donc être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent, surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
État d'hydratation
Chez les patients exposés au risque de déshydratation, notamment chez les patients âgés, il faut veiller à assurer un apport liquidien adéquat.
Administration de fortes doses en cas d'insuffisance hépatique et après transplantation hépatique
À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de Valacivir-Mepha (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valacivir-Mepha est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec Valacivir-Mepha chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune interaction cliniquement significative entre Valacivir-Mepha et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valacivir-Mepha et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
Après l'administration de 1 g de Valacivir-Mepha, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
Chez les patients recevant des doses élevées de Valacivir-Mepha (de 4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valacivir-Mepha (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
On ne dispose pas encore de données sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données concernant l'utilisation de Valacivir-Mepha pendant la grossesse sont limitées.
Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1'246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir «Pharmacocinétique»).
Pour les effets tératogènes observés chez l'animal, voir la section «Données précliniques».
Valacivir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
Allaitement
L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé dans le sérum de la mère, dans le lait maternel ou dans l'urine du nourrisson.
La prudence s'impose lorsque Valacivir-Mepha est administré aux femmes qui allaitent.
Fertilité
Le valaciclovir n'a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d'aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien (voir «Données précliniques»).
Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n'a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d'aciclovir par voie orale jusqu'à 6 mois n'ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de Valacivir-Mepha sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
Données des études cliniques
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Données recueillies après la mise sur le marché
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, thrombopénie.
La leucopénie se présente principalement chez les immunodéprimés.
Dans de très rares cas, on a signalé une anémie, mais le lien de causalité avec l'administration de Valacivir-Mepha n'est pas établi.
Affections du système immunitaire
Très rares: anaphylaxie.
Affections psychiatriques
Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses de Valacivir-Mepha (8 g par jour) en vue de la prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
Affections oculaires
Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
Affections hépato-biliaires
Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.
Rares: prurit.
Très rares: urticaire, angio-œdème.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: troubles de la fonction rénale.
Très rares: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.
Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et de symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
Traitement
Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère significativement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage causant des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AB11
Mécanisme d'action
Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir, un analogue de nucléoside purique (guaninique).
Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).
Dès qu'il a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et de l'EBV, il s'agit de la thymidine-kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale; l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
Des modifications de la thymidine-kinase ou de l'ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.
La douleur zostérienne aiguë est abrégée, notamment chez les patients âgés.
Pharmacodynamique
Sans objet.
Efficacité clinique
Utilisé en prévention de l'infection à CMV, Valacivir-Mepha réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+R-).
Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients ayant reçu une transplantation rénale et exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une transplantation rénale et encourant un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).

Pharmacocinétique

Absorption
Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg.
Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle de l'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
Distribution
Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%).
Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG) (cf. «Pharmacocinétique – Métabolisme» et «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Métabolisme
Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthyl-guanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG à contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Si la fonction rénale est normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir, après l'administration d'une dose unique ou multiple de valaciclovir, est d'environ 3 heures. On retrouve moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose décelable) et d'un métabolite de l'aciclovir (environ 10%), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).
Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45% de la dose dans les urines et 47% dans les selles sous forme d'aciclovir.
L'élimination extra-rénale de l'aciclovir est de 10% (Q0 = 0,1) et la clairance rénale de 260 ± 69 ml/min/1,73 m².
Ni le zona ni l'herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de Valacivir-Mepha.
Cinétique pour certains groupes de patients
Grossesse
Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1200 mg d'aciclovir par jour (voir «Grossesse, Allaitement»).
Infection par le VIH
Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
Greffe d'organe
Chez des patients greffés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.
Troubles de la fonction hépatique
Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
Patients âgés:
L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).

Données précliniques

Mutagénicité
À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
Carcinogénicité
Les études menées in vivo chez la souris et le rat n'ont pas montré d'effet cancérogène du valaciclovir.
Toxicité sur la reproduction
Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fœtales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
De hautes doses parentérales d'aciclovir ont causé une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse chez le rat et le chien.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58658 (Swissmedic).

Présentation

Valacivir-Mepha, comprimés pelliculés à 500 mg (sécables) en emballage-blister 10, 30, 42 et 90 (A)
Valacivir-Mepha, comprimés pelliculés à 1000 mg (sécables) en emballage-blister 10, 21 et 30 (A)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.
Numéro de version interne: 7.3