Composition

Principes actifs
Alitrétinoïne.
Excipients
Toctino 10 mg:
Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (équivalant à 176,5 mg d'huile de soja), triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune, DL-α-tocophérol.
Enveloppe de la capsule:
Gélatine, glycérol, sorbitol liquide à 70% (non cristallisable) E 420 équivalant à 20,08 mg de sorbitol, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).
Toctino 30 mg
Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (correspondant à 282,40 mg d'huile de soja), triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune, DL-α-tocophérol.
Enveloppe de la capsule:
Gélatine, glycérol, sorbitol liquide à 70% (non cristallisable) E 420 correspondant à 25,66 mg de sorbitol, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).

Indications/Possibilités d’emploi

Toctino est indiqué chez les adultes présentant un eczéma chronique sévère des mains, réfractaire au traitement, qui ont reçu un traitement local intensif pendant au moins 4 semaines et qui n'y ont pas répondu. Le prétraitement implique d'éviter tout contact avec les substances nocives incriminées, d'appliquer une protection cutanée et d'utiliser de puissants corticostéroïdes topiques.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Toctino ne peut être prescrit que par un médecin ayant l'habitude des rétinoïdes systémiques et qui possède des connaissances approfondies sur les risques encourus et les contrôles nécessaires. La prescription de Toctino doit se limiter à une durée de traitement de 30 jours. En cas de poursuite du traitement, la prescription doit impérativement être renouvelée tous les 30 jours. La délivrance de Toctino doit se faire en l'espace de 7 jours après la date de l'ordonnance.
Posologie usuelle
La dose recommandée est comprise entre 10 mg et 30 mg.
Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure de la journée (voir «Pharmacocinétique»). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été évaluées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Durée du traitement
Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Il est recommandé de mettre un terme au traitement des patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
Répétition du traitement
En cas de récidive, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Toctino n'est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est requis (voir «Pharmacocinétique – Patients âgés»). Toutefois, la diminution de la fonction rénale avec l'âge doit être prise en considération.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'alitrétinoïne est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et contre-indiquée lors d'une insuffisance rénale sévère.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'alitrétinoïne est contre-indiquée lors d'insuffisance hépatique.

Contre-indications

·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
·Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées (voir «Mises en garde et précautions»).
·Allaitement
·Hypervitaminose A
·Insuffisance hépatique
·Insuffisance rénale sévère
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Hypercholestérolémie non contrôlée
·Hypertriglycéridémie non contrôlée
·Comédication avec des tétracyclines ou du méthotrexate (voir «Interactions»)
·Hypersensibilité à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des excipients, notamment en cas d'allergie aux arachides ou au soja ou de trouble héréditaire rare d'intolérance au fructose.

Mises en garde et précautions

Programme de prévention de la grossesse chez les femmes en âge de procréer
Ce médicament est TÉRATOGÈNE.
Toctino est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, à moins que la patiente comprenne le risque tératogène et s'engage à respecter toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse présentées ci-dessous:
Avant de commencer le traitement, la patiente doit
·lire la brochure d'information destinée aux patients
·lire et signer le formulaire de confirmation
Dans la période commençant 1 mois avant le début du traitement, se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se terminant 1 mois après la fin du traitement, la patiente doit
·appliquer deux méthodes de contraception fiables et complémentaires, dont une méthode mécanique de type barrière, et recevoir des conseils professionnels pour une contraception efficace (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
·immédiatement contacter le médecin si une grossesse est suspectée.
·faire chaque mois un test de grossesse sous surveillance médicale (voir «Tests de grossesse»).
Avant de prescrire Toctino, le médecin prescripteur doit
·s'assurer que la patiente utilise deux méthodes de contraception efficaces depuis au moins 1 mois (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
·soumettre la patiente à deux tests de grossesse séparés, espacés d'au moins 3 semaines, en faisant le deuxième test le jour de la prescription ou au maximum 3 jours auparavant (voir «Tests de grossesse»).
·conserver le formulaire de confirmation signé.
Au cours du traitement par l'alitrétinoïne, le médecin doit
·voir la patiente en consultation chaque mois pour s'assurer que les exigences de contraception sont respectées et soumettre la patiente à un test de grossesse avant de renouveler la prescription de Toctino.
·assurer que toutes les grossesses et leurs issues soient rapportées à «pv.swiss@gsk.com» ou à Swissmedic (www.swissmedic.ch).
Contraception chez la femme en âge de procréer
La patiente doit choisir une méthode de contraception primaire et une méthode de contraception complémentaire et appliquer les deux méthodes pendant 1 mois avant le traitement, pendant le traitement et encore 1 mois après la fin du traitement par l'alitrétinoïne. Elle doit également être conseillée de façon approfondie en matière de contraception par son médecin ou par un gynécologue. Un guide de contraception fait partie des matériels d'information inclus dans le programme de prévention de la grossesse.
Méthodes efficaces de contraception:

* Les pilules contraceptives uniquement progestatives (micropilules) et les préservatifs féminins (Femidom) sont des méthodes de contraception insuffisantes pour une utilisation avec Toctino.
La contraception doit être poursuivie encore au moins 1 mois après la fin du traitement par Toctino, même chez les patientes aménorrhéiques.
La contraception doit être appliquée en tout cas, sauf si une infertilité permanente a été médicalement diagnostiquée ou si la patiente renonce entièrement à tout rapport hétérosexuel.
Tests de grossesse
Pour les tests de grossesse sous surveillance médicale, il est recommandé d'utiliser, en accord avec les procédés localement approuvés, des tests (sériques ou urinaires) avec une sensibilité minimale de 25 mUI/mL et d'y soumettre la patiente comme suit en l'espace de 3 jours après le début du cycle menstruel:
Avant le début du traitement
2 tests de grossesse espacés d'au moins 3 semaines doivent être faits avant le début du traitement. Le deuxième de ces tests de grossesse ne doit pas être fait avant que la patiente ait appliqué une méthode de contraception efficace pendant 1 mois. Les données et résultats des tests de grossesse doivent être documentés.
Après le début du traitement
Des examens de contrôle doivent être prévus à intervalles mensuels pour faire les tests de grossesse. Un résultat négatif du test doit être documenté chaque mois avant la prescription de Toctino.
À la fin du traitement
La patiente doit se soumettre à un test de grossesse final sous surveillance médicale un mois après la fin du traitement.
Patients masculins
De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'une influence négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la partenaire.
Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait éventuellement être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
Mesures supplémentaires de précaution
Les patients doivent s'engager à ne jamais transmettre le médicament à une tierce personne, surtout pas à des femmes, et à restituer les capsules non utilisées à la pharmacie à la fin du traitement.
Les patients n'ont pas le droit de donner leur sang pendant le traitement par Toctino et pendant le mois qui suit car il existe un risque potentiel pour le fœtus, si des femmes enceintes bénéficient de cette transfusion sanguine.
Supports pédagogiques
Afin d'aider les médecins prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter toute exposition fœtale à l'alitrétinoïne, la titulaire de l'autorisation met à leur disposition des supports pédagogiques qui insistent sur les mises en garde de Toctino en matière de tératogénicité, fournissent des précisions sur la contraception avant le début du traitement et expliquent la nécessité des tests de grossesse. Tous les patients, hommes et femmes, doivent être informés en détails sur le risque tératogène et sur les mesures strictes de contraception prévues dans ce programme de prévention de grossesse.
Troubles psychiques
Parmi les patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, des cas de dépression, d'aggravation d'une dépression existante, d'angoisse, d'agressivité, de fluctuations d'humeur, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de pensées suicidaires, de tentatives de suicide ou de suicide ont été rapportés. C'est pourquoi les patients doivent être questionnés systématiquement – avant l'instauration du traitement par Toctino et à chaque visite au cours de ce traitement – au sujet d'éventuels symptômes psychiatriques, d'états dépressifs ou de troubles de l'humeur. Les patients ayant des antécédents de dépression ou de tendances suicidaires doivent bénéficier d'un suivi ou encadrement psychologique/psychiatrique avant et pendant le traitement. L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des troubles de l'humeur, une psychose ou des agressions apparaissent. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la disparition des symptômes nouvellement apparus. L'arrêt d'administration de l'alitrétinoïne peut éventuellement ne pas suffire pour atteindre une régression des symptômes. Des investigations psychiatriques plus approfondies peuvent alors s'avérer nécessaires.
La sensibilisation de la famille ou des amis à cette thématique peut contribuer à déceler une détérioration de la santé mentale.
Dans des études cliniques menées avec l'alitrétinoïne avec exclusion de patients atteints d'affections psychiatriques actives ou ayant des antécédents d'affections psychiatriques, la survenue d'une dépression a été surveillée chez les patients à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Aucune relation n'a été trouvée entre le traitement par l'alitrétinoïne et des variations du score CES-D.
Exposition aux UV
Dans la mesure où l'effet des UV est renforcé par un traitement aux rétinoïdes, les patients ne doivent pas s'exposer trop longtemps au soleil. Si cela est nécessaire, une crème de protection solaire d'indice 15 au minimum doit être appliquée. Les patients doivent éviter toute utilisation de lampes à UV, hormis sous surveillance médicale en cas d'indication médicale.
Modifications de la peau
Les patients souffrant d'une déshydratation de la peau et des lèvres doivent être encouragés à utiliser une pommade/crème hydratante ou un baume à lèvres.
Pathologies musculaires, des tissus conjonctifs et osseuses
Le traitement par des rétinoïdes systémiques est associé à des altérations de la minéralisation osseuse, des hyperostoses, une fermeture épiphysaire prématurée et des calcifications extraosseuses. Dans les études cliniques avec l'alitrétinoïne, des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant le début du traitement ont souvent enregistré des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires, une petite partie d'entre eux présentant une faible progression durant le traitement. Ces observations ont coïncidé avec des dégénérescences liées à l'âge. Les mesures de densité osseuse n'ont indiqué aucune influence dose-dépendante sur la minéralisation osseuse.
On a observé des myalgies, arthralgies et augmentations des taux de créatine phosphokinase sériques chez les patients traités par l'alitrétinoïne.
Pathologies oculaires
Le traitement par l'alitrétinoïne s'accompagne d'une sécheresse oculaire. Ces symptômes disparaissent en principe d'eux-mêmes à la fin du traitement. Cette sécheresse peut être traitée avec une pommade ophtalmique qui assure une certaine humidité de l'œil ou bien des larmes artificielles. Des intolérances aux lentilles de contact peuvent survenir, imposant le port de lunettes pendant le traitement.
Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques et une opacité de la cornée, voire une inflammation de la cornée. On a en outre observé une diminution de la vision nocturne chez les patients traités par l'alitrétinoïne. Tous ces effets disparaissent généralement une fois le traitement terminé.
Les patients constatant un trouble de la vision doivent être adressés à un ophtalmologue. Une suspension de Toctino peut éventuellement s'avérer nécessaire.
Hypertension intracrânienne bénigne
Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, et une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale), mais certains de ces cas sont survenus avec une administration concomitante de tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes d'une hypertension intracrânienne bénigne sont entre autres des maux de tête, des nausées et des vomissements, des troubles de la vision et un œdème papillaire. En cas d'hypertension intracrânienne bénigne, interrompre immédiatement le traitement par l'alitrétinoïne.
Métabolisme lipidique
Des cas d'augmentation du taux plasmatique de cholestérol et de triglycérides ont été observés sous traitement par l'alitrétinoïne. Le cholestérol et les triglycérides doivent être surveillés.
Lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable, l'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée.
Pancréatite
L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des symptômes de pancréatite apparaissent. Les taux de triglycérides dépassant 800 mg/dL (9 mmol/L) sont occasionnellement associés à une pancréatite aiguë éventuellement létale.
Fonction thyroïdienne
Des altérations de la fonction thyroïdienne ont été observées lors de tests, sous traitement par l'alitrétinoïne, le plus souvent sous la forme d'une diminution réversible de la TSH et de la T4 libre.
Pathologies hépatiques et vésiculaires
Sous traitement par d'autres rétinoïdes systémiques, des cas d'augmentation passagère et réversible des transaminases hépatiques ont été observés. Lorsqu'une augmentation durable et cliniquement significative des transaminases survient, une réduction de la dose ou bien une interruption du traitement doivent être envisagées.
Pathologies digestives
Les rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, ont été associés à des pathologies intestinales inflammatoires (dont l'iléite régionale) chez des patients sans pathologie intestinale, lors de l'anamnèse. L'apparition d'une diarrhée sévère ou d'hémorragies rectales doit faire envisager le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique intestinale et conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
Réactions allergiques
De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés en relation avec des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, dans certains cas après l'application topique antérieure de rétinoïdes. Des réactions allergiques cutanées ont également été rares.
Des cas graves d'angéite allergique ont été rapportés, souvent associés à un purpura (hématomes et taches rouges) aux extrémités, avec une implication extracutanée. Toute réaction allergique grave nécessite une interruption du traitement et une surveillance étroite.
Patients présentant des facteurs de risque
Chez les patients atteints de diabète sucré, de surpoids important, de facteurs de risque cardiovasculaire ou de troubles du métabolisme, des contrôles plus fréquents des taux de lipides sériques et/ou de la glycémie peuvent s'avérer nécessaires pendant le traitement par Toctino.
Ce médicament contient 20,08 mg de sorbitol par capsule molle à 10 mg et 25,66 mg par capsule molle à 30 mg, le sorbitol étant une source de fructose. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et subit une isomérisation.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne
L'utilisation en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de la PgP (par exemple le kétoconazole) entraîne une augmentation des taux d'alitrétinoïne. Si des effets indésirables apparaissent, on envisagera une réduction de la dose d'alitrétinoïne à 10 mg. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.
Lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (p.ex. diosmine, fluconazole, miconazole ou acide valproïque) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil), une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée.
Les substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine ou la simvastatine n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
Influence de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique d'autres substances
L'alitrétinoïne peut accroître l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, son administration en même temps que l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. La prudence est recommandée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec d'autres substrats du CYP2C8 (p.ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide).
Une réduction de <25 % des taux plasmatiques de simvastatine et d'acide simvastatine a été observée lors d'une administration concomitante d'alitrétinoïne et de simvastatine. Les éventuels effets sur d'autres médicaments du même type n'ont pas été étudiés.
L'alitrétinoïne n'a pas influencé la pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine.
Interactions en rapport avec la contraception hormonale
Étant donné qu'une contraception fiable est indispensable lors d'un traitement par l'alitrétinoïne chez les femmes en âge de procréer, il faut que les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux renoncent à toute co-administration de médicaments connus pour être des inducteurs efficaces du métabolisme (p.ex. millepertuis, certains antiépileptiques et inhibiteurs de protéase), car leur utilisation pourrait compromettre l'efficacité de la contraception. Il est conseillé au médecin prescripteur de consulter les informations professionnelles de tous les médicaments utilisés en même temps qu'un contraceptif hormonal. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'administration concomitante d'alitrétinoïne et d'un contraceptif oral contenant de l'éthinyloestradiol et du norgestimate.
Interactions pharmacodynamiques
En raison du risque d'une hypervitaminose A, l'alitrétinoïne ne doit pas être prise en même temps que de la vitamine A ou que d'autres rétinoïdes.
Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été rapportés lors de l'administration simultanée de rétinoïdes et de tétracyclines. Il faut donc éviter l'utilisation concomitante de tétracyclines.
En cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité a été signalée (voir «Contre-indications» et «Mises en gardes et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Toctino ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Si malgré les mesures de contraception prises pendant le traitement et au cours du mois qui suit la fin du traitement par Toctino, une grossesse survient, il existe un risque élevé de malformations sérieuses et importantes du fœtus.
L'alitrétinoïne est un rétinoïde et exerce de ce fait un puissant effet tératogène. Parmi les malformations fœtales provoquées par une exposition aux rétinoïdes, citons les anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations/anomalies du cervelet, microcéphalie), des dysmorphies du visage, des fentes palatines, des malformations du conduit auditif externe (absence du pavillon, conduit auditif externe réduit ou manquant), des malformations oculaires (microphtalmie), des malformations cardiovasculaires (des malformations conotronculaires telles que la tétralogie de Fallot, la transposition de gros vaisseaux, des défauts au niveau du septum), des malformations du thymus et de la glande parathyroïde. L'incidence des avortements spontanés est également plus élevée.
Si une femme traitée par Toctino tombe enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie afin de recevoir des explications et des conseils.
Allaitement
Dans la mesure où l'alitrétinoïne est fortement lipophile, une transmission de l'alitrétinoïne dans le lait maternel est très probable. En raison des risques éventuels encourus par l'enfant allaité, l'utilisation d'alitrétinoïne par les femmes qui allaitent est contre-indiquée.
Patients masculins
De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Il ne semble donc pas que ces faibles quantités puissent poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte.
Fertilité
Selon les données précliniques, la fertilité masculine pourrait être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On a observé une diminution de la vision nocturne lors du traitement par l'alitrétinoïne et d'autres rétinoïdes. Les patients doivent être informés de ce problème potentiel et être invités à la plus grande prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir «Propriétés/Effets»).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient une augmentation du taux de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), une augmentation du taux sérique de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) et une diminution des paramètres thyroïdiens (30 mg: 11%; voir «Mises en garde et précautions»).
Ces effets indésirables sont dose-dépendants et pouvaient être minimisés grâce à une réduction de la posologie.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée avec précision sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).

Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement par d'autres rétinoïdes: diabète sucré, achromasie (vision limitée des couleurs), intolérance aux lentilles de contact.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
L'alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Dans des études cliniques portant sur des indications oncologiques, l'alitrétinoïne a été administrée à des doses de plus de 10 fois supérieures à la dose thérapeutique pour l'eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés correspondaient à la toxicité connue des rétinoïdes et consistaient en de forts maux de tête, diarrhée, bouffées vasomotrices et hypertriglycéridémie. Ces symptômes étaient réversibles.
Traitement
Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'alitrétinoïne. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire.
La marche à suivre par la suite dépendra de la situation clinique ou des recommandations de Tox Info Suisse.

Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH04
Mécanisme d'action
L'effet pharmacologique des rétinoïdes s'explique par leur action sur la multiplication cellulaire, la différenciation cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et la modulation immunitaire. Contrairement à d'autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques soit des récepteurs RAR soit des récepteurs RXR, l'alitrétinoïne se fixe aux récepteurs des deux familles. Le mécanisme d'action de l'alitrétinoïne dans l'eczéma chronique des mains n'est pas entièrement connu.
Pharmacodynamique
L'alitrétinoïne exerce un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire qui est important pour les inflammations cutanées. Les ligands CXCR3 et les chémokines CCL20 exprimés dans les lésions eczémateuses de la peau sont régulés à la baisse par l'alitrétinoïne dans des kératinocytes stimulés par des cytokines et dans des cellules endothéliales de la peau. L'alitrétinoïne inhibe par ailleurs l'expansion de sous-populations de leucocytes activées par des cytokines et de cellules présentatrices d'antigène.
L'alitrétinoïne n'a exercé qu'une influence minime chez l'homme sur la sécrétion de sébum.
Efficacité clinique
L'innocuité et l'efficacité de Toctino chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère et réfractaire des mains ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les patients qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de l'affection malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants ont été inclus dans ces études.
Le critère principal de ces études a été le pourcentage de patients dont les mains étaient asymptomatiques ou presque asymptomatiques à la fin du traitement selon le score du Physician's Global Assessment (PGA) (voir le Tableau 1). La durée du traitement allait de 12 à 24 semaines.
L'étude BAP00089 (BACH) a été menée auprès de 1032 patients souffrant d'eczéma chronique sévère et réfractaire des mains en Europe et au Canada. Tous les types d'eczéma chronique des mains étaient inclus: ~30% des patients avaient un eczéma chronique des mains de type purement hyperkératosique, tandis que la majorité des patients présentaient un eczéma de phénotype mixte, p.ex. avec eczéma des bouts des doigts, pompholyx et autres. Quasiment tous les patients présentaient une inflammation cutanée, sous la forme d'un érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a permis d'obtenir un pourcentage significativement plus élevé de patients, comparé au placebo, dont les mains étaient asymptomatiques/presque asymptomatiques. La réponse a été dose-dépendante (voir tableau 1).
La deuxième étude, BAP001346 (HANDEL), a été réalisée aux États-Unis auprès de 596 patients atteints d'un eczéma chronique sévère et réfractaire des mains. Les patients étaient considérés comme réfractaires au traitement s'ils présentaient encore un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un corticostéroïde topique puissant dans le cadre d'une phase de run-in de 16 semaines. Tous les phénotypes d'eczéma chronique des mains ont été inclus.
Tableau 1: Résultats: critères primaires

Répétition du traitement
Une autre étude de phase III (BAP00091 – cohorte A) a évalué l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients qui avaient tout d'abord répondu au traitement lors de de l'étude BAP00089, mais avaient subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
Durée du traitement
Une analyse longitudinale dose-effet des études de phase 3 BAP00089 et BAP001346 ainsi que la cohorte A de l'étude de suivi BAP00091 (voir ci-dessus) a montré qu'il n'existe aucun rapport entre la durée de traitement et la probabilité de subir une récidive après la disparition complète ou presque complète des symptômes. Par conséquent, il est recommandé de mettre un terme au traitement chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées.
Efficacité chez les patients âgés
Un modèle longitudinal du rapport dose-effet, reposant sur les données des études d'efficacité clinique, a montré que les patients âgés (n = 126) répondaient au traitement de façon plus rapide et prononcée et présentaient une plus faible probabilité de récidive. Dans le même temps, la probabilité d'avoir des taux accrus de triglycérides dans les semaines 12 à 16 du traitement était plus élevée chez ce groupe de patients.

Pharmacocinétique

Absorption
L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition systémique est plus que doublée si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
Pour atteindre une exposition maximale, l'alitrétinoïne devrait par conséquent être administrée une fois par jour avec un repas principal, de préférence toujours à la même heure.
Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0-τ)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
Distribution
L'alitrétinoïne se lie aux protéines plasmatiques à 99,1%. On estime que le volume de distribution de l'alitrétinoïne est supérieur au volume extracellulaire (>14 litres), mais inférieur au volume d'eau corporelle totale.
Métabolisme
L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à <12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée.
Aucune modification (induction ou accumulation) régulière n'a été observée en fonction du temps pour la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.
L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent aux concentrations endogènes en l'espace de 2 à 3 jours après la fin du traitement.
Élimination
Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% environ de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans les urines et les selles est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
Sexe
L'AUC et la Cmax de l'alitrétinoïne ou de la 4-oxo-alitrétinoïne n'ont pas présenté de différences spécifiques au sexe.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne. L'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données suffisantes à ce sujet.
Poids corporel et IMC
Un poids ou un indice de masse corporel (IMC) accru n'a entraîné aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxo-alitrétinoïne.

Données précliniques

Toxicité
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë de l'alitrétinoïne a été déterminée sur des souris et des rats. La DL50 après administration intrapéritonéale était >4000 mg/kg après 24 heures et de 1400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale était de 3000 mg/kg chez le rat.
Toxicité chronique
L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants, caractéristiques des rétinoïdes (concordant avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
Toxicité sur la reproduction
Tératogénicité
Comme d'autres rétinoïdes, l'alitrétinoïne s'est avérée tératogène in vitro et in vivo.
Du fait du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures strictes de contraception 1 mois avant, pendant le traitement par l'alitrétinoïne et 1 mois après celui-ci (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse / allaitement»).
Fertilité
L'alitrétinoïne a été testée dans une étude pour évaluer ses effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat. Même avec la plus forte dose testée, de 10 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les mâles ou les femelles. Les concentrations plasmatiques atteintes étaient similaires à celles obtenues chez l'homme.
Chez le chien et la souris, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles (perturbation de la spermatogenèse et lésions associées des testicules) ont été observés après l'administration de doses élevées et/ou après une longue durée d'administration. Chez le chien, le facteur de sécurité (basé sur l'AUC) pour la dose sans effet toxique observable sur les organes reproducteurs mâles (NOAEL, no observable adverse effect level) était de 1,6 pour une dose correspondante de 30 mg chez l'homme.
Génotoxicité
L'alitrétinoïne ne s'est avérée mutagène ni dans les études in vitro ni dans celles in vivo.
Carcinogénicité
L'alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité de 2 ans menées sur le rat et la souris. A des doses élevées, une toxicité dose-dépendante et spécifique aux rétinoïdes a été observée, mais aucun potentiel carcinogène n'a été constaté.
Autres données - Phototoxicité
L'alitrétinoïne s'est avérée phototoxique in vitro et in vivo.

Remarques particulières

Stabilité
Toctino ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25°C). Conserver le médicament dans son emballage d'origine. Conserver les blisters à l'abri de la lumière dans leur boîte.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58711 (Swissmedic).

Présentation

Toctino 10 mg: 30 capsules molles (A)
Toctino 30 mg: 30 capsules molles (A).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Janvier 2023