OEMéd

Composition

Principe actif: Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.
Excipents: Natrii carbonas anhydricus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon contient 500 mg ou 1 g de poudre méropénème pour solution injectable ou perfusion.
Natrii carbonas anhydricus: 104 mg ou 208 mg, correspondant à 45,1 mg (1,96 mval) ou 90,2 mg (3,92 mval) de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Meropenem OrPha est indiqué chez l’adulte et l’enfant pour le traitement des infections sévères, provoquées par un ou plusieurs germes sensibles au méropénème, à titre de traitement empirique avant l’identification des germes en cause dans:
les infections des voies respiratoires inférieures;
les infections des voies urinaires, y compris les infections compliquées;
les infections intra-abdominales;
les infections gynécologiques, y compris les infections du postpartum;
les infections cutanées et des tissus mous;
les méningites chez l’enfant (l’expérience chez l’adulte est très limitée);
les septicémies;
à titre de traitement empirique, y compris en monothérapie dans les suspicions d’infection bactérienne chez les patients immunosupprimés neutropéniques;
Meropenem OrPha est indiqué pour le traitement des infections mixtes, provoquées par des souches sensibles des germes aérobies et anaérobies;
monothérapie ou en thérapie combinée lors d’exacerbations infectieuses aiguës (bronchite, pneumonie) chez les patients présentant une fibrose cystique.
Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d’utilisation destinées, afin d’éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie chez l’adulte est comprise entre 1,5 g et 6 g par jour, répartis en 3 doses. On administre habituellement 500 mg ou 1 g de Meropenem OrPha toutes les 8 heures par voie intraveineuse, en fonction de la nature et de la sévérité de l’affection, de la sensibilité connue ou attendue du germe et de l’état général du patient.
Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez des patients neutropéniques, la dose devra être de 1 g de Meropenem OrPha toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 2 g de Meropenem OrPha toutes les 8 heures (l’expérience chez l’adulte est très limitée, n’est pas le médicament de choix en cas de méningite).
Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 2 g de Meropenem OrPha toutes les 8 heures, pour les patients <50 kg: 40 mg/kg de poids corporel.
Meropenem OrPha est administré en injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes (voir également «Préparation de la solution intraveineuse»).
Tout comme pour les autres antibiotiques, il convient d’être prudent chez les patients qui présentent un état critique avec une infection connue ou suspectée des voies respiratoires inférieures, due à Pseudomonas aeruginosa. Pendant le traitement d’une telle infection, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité (voir également «Propriétés/Effets: Développement d’une résistance»).

Posologie de Meropenem OrPha chez les patients qui présentent une insuffisance rénale
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, il convient de procéder à une réduction posologique en conformité avec le tableau suivant:

Clairance de   Posologie (basée sur une   Intervalle
la créatinine  dose unitaire de 500 mg    (heures)  
(ml/min)       à 2 g toutes les 8 heures)           
-----------------------------------------------------
26–50          1 unité                    Toutes les
                                          12 heures 
10–25          0,5 unité                  Toutes les
                                          12 heures 
<10            0,5 unité                  Toutes les
                                          24 heures 

Posologie de Meropenem OrPha chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique
Aucune réduction posologique n’est nécessaire.

Posologie de Meropenem OrPha chez les patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés qui présentent une clairance de la créatinine >50 ml/min.

Posologie de Meropenem OrPha chez l’enfant
L’efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n’ont pas été examinées.
La posologie intraveineuse pour les nourrissons âgés de plus de 3 mois et les enfants d’un âge allant jusqu’à 12 ans est de 10 à 40 mg/kg de poids toutes les 8 heures en fonction de la sévérité et du type de l’infection, de la nature des germes pathogènes connus ou suspectés et de l’état général de l’enfant. On choisit pour les enfants d’un poids supérieur à 50 kg la dose de l’adulte. Meropenem OrPha est administré par injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes.
Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez les enfants neutropéniques, la dose devra être de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 40 mg/kg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 40 mg/kg de Meropenem OrPha toutes les 8 heures (dose maximale: 2 g toutes les 8 h).
On ne dispose pas de données cliniques sur la posologie de Meropenem OrPha chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale.

Contre-indications

Le méropénème est contre-indiqué chez les patients qui présentent une réaction d’hypersensibilité à ce produit.

Mises en garde et précautions

Les patients avec une réaction d’hypersensibilité connue aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques de la classe des bêtalactames pourraient également présenter une réaction excessive au méropénème.
Comme pour tous les antibiotiques du type bêtalactame, on a rarement rapporté des réactions d’hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer une prolifération excessive de germes non sensibles, d’où la nécessité d’une surveillance régulière chez tous les patients. S’il apparaît une diarrhée pendant le traitement, il convient d’envisager au point de vue diagnostique la possibilité d’une colite pseudomembraneuse, provoquée par les antibiotiques.
Pour les données sur le potentiel des crises convulsives voir «Effets indésirables».
Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique préexistante, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement pendant la thérapie sous Meropenem OrPha.
L’efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n’ont pas été examinées.
Meropenem OrPha peut baisser le taux sérique de l’acide valproïque. Certains patients peuvent donc présenter des taux sous-thérapeutiques.

Interactions

Le probénécide est soumis à une sécrétion tubulaire active comme le méropénème. Cette propriété donne lieu à une inhibition de l’excrétion rénale du méropénème et donc à un accroissement de la demi-vie plasmatique et des concentrations plasmatiques. Etant donné que l’efficacité et la durée d’action du méropénème seul sont appropriées, l’administration simultanée de probénécide n’est pas recommandée.
Les effets du méropénème sur la liaison aux protéines d’autres médicaments ou métabolites n’a pas fait l’objet d’études. Comme la liaison du méropénème aux protéines est toutefois faible (2%), on ne devra pas s’attendre à observer des interactions avec d’autres médicaments.
Le méropénème a été administré en association avec divers médicaments. Les interactions n’ont pas été étudiées systématiquement, à l’exception du probénécide.
Meropenem OrPha peut baisser le taux sérique de l’acide valproïque. Certains patients peuvent donc présenter des taux sous-thérapeutiques.

Grossesse/Allaitement

Les études de la reproduction animale n’ont montré aucun risque pour le foetus, mais il n’a pas été procédé à des études contrôlées chez les femmes enceintes.
Dans les études animales, on a retrouvé des concentrations très faibles de méropénème dans le lait des femelles. Le méropénème ne devra être administré pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Il est invraisemblable que les patients en raison de leur maladie sont encore capable de conduire une voiture ou d’utiliser de machines, c’est aptitude soit affectée.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies de la manière suivante:
Très fréquents (>10%), fréquents (>1% – <10%), occasionnels (>0,1% – <1%), rares (>0,01% – <0,1%), très rares (<0,01%).

Circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: thrombocytémie.
Occasionnels: éosinophilie, thrombocytopénie.
Rares: neutropénie, agranulocytose, leucopénie; le test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif (voir également «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic»).
Très rares: Anémie hémolytique.

Système immunitaire
Très rares: oedème de Quincke, signes d’anaphylaxie.

Système nerveux
Occasionnels: céphalées, paresthésies.
On a rapporté dans les études cliniques des crises convulsives chez 0,5% des patients (20 cas de 3911); 2 de ces crises convulsives ont été considérées comme étant possiblement liées au médicament (0,05%).
Une relation de causalité avec le méropénème n’a pas pu être démontrée.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.
Très rares: colite pseudomembraneuse.

Troubles hépato-biliaires
Fréquents: élévation des transaminases sériques (6,4%), chez les patients qui présentent une mucoviscidose (13,0%), en cas de méningite (12,5%) et/ou de la bilirubine (15,4%) et/ou des phosphatases alcalines (0,5%) et/ou de la lactico-déshydrogénase (voir également «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic).

Troubles cutanés
Occasionnels: érythèmes, prurit, urticaire.
Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse toxique épidermale.

Troubles généraux et réactions liées au site d’administration
Fréquent: inflammation, thrombophlébite, douleurs.
Rares: candidose orale ou vaginale.
Une induction de bêtalactamases est possible (voir aussi «Propriétés/Effets: Synergies/antagonisme»).
Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer lors des traitements prolongés une prolifération de germes et de champignons non sensibles. S’il survient une telle surinfection, il convient immédiatement de mettre en oeuvre un traitement approprié.

Surdosage

Un surdosage volontaire par le méropénème est improbable bien qu’un surdosage accidentel puisse se voir au cadre d’une thérapie, avant tout chez les insuffisants rénaux.
Des expériences limitées après la mise sur le marché indiquent que les effets indésirables qui apparaissent après un surdosage correspondent aux effets indésirables décrits (voir section «Effets indésirables»). Si de tels symptômes apparaissent, ils peuvent en général être remédiés par arrêt du traitement ou réduction de la dose.
Un traitement symptomatique peut être pris en considération.
Chez des sujets saints, le méropénème est normalement rapidement éliminé par voie rénale. Méropénème et son métabolite peuvent être épurés par une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DH02
Le méropénème est un antibiotique de la classe des carbapénèmes, devant être utilisé par voie parentérale; il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-I (DHP-I) d’origine humaine.
Le méropénème inhibe la synthèse bactérienne des parois cellulaires. La bonne pénétration du méropénème à travers la paroi cellulaire, sa stabilité vis-à-vis de la plupart des bêtalactamases du type sérine et son affinité marquée pour les protéines liées à la pénicilline (PLP) donnent lieu à une activité bactéricide puissante vis-à-vis d’un large spectre de germes pathogènes aérobies et anaérobies, gram-positifs et gram-négatifs. Les concentrations bactéricides du principe actif (CMB) ne sont en principe pas plus élevées qu’un degré de CMI que les concentrations minimales inhibitrices.

Spectre d’activité in vitro
Les tableaux suivants énumèrent les germes les plus importants, sensibles in vitro au méropénème (CMI ≤4 mg/l):

                       Concentrations minimales     
                       inhibitrices (CMI) mg/l      
                       Nombre de Gammes        CMI90
                       souches   des CMI            
                       isolées                      
-----------------------------------------------------
Germes aérobies gram-positifs                       
Bacillus ssp.          52        0,03–2        0,5  
Corynebacterium        24        0,008–8       0,5  
 diphtheriae                                        
Enterococcus avium     32        0,008–64      4    
Listeria monocytogenes 154       0,06–4        0,25 
Staphylococcus aureus  2607      0,008–32      0,25 
 (pénicillinase-posi-                               
 tifs et -négatifs)                                 
Staphylococcus         1029      0,008–64      4    
 epidermidis                                        
Staphylococcus hominis 79        0,03–32       2    
Staphylococcus         173       0,06–32       0,5  
 saprophyticus                                      
Staphylococcus warneri 90        0,008–16      2    
Streptococcus          376       ≤0,008–4      0,06 
 agalactiae                                         
Streptococcus bovis    21        0,016–4       0,25 
Streptococcus equi     64        ≤0,008–0,13   0,03 
Streptococcus du                                    
 groupe G              63        ≤0,008–0,06   0,03 
Streptococcus milleri  27        0,008–0,13    0,06 
Streptococcus mitis    33        0,008–4       1    
Streptococcus mitior   11        0,008–0,13    0,03 
Streptococcus          452       ≤0,008–2      0,06 
 pneumoniae                                         
Streptococcus pneu-    97        0,03–2        1    
 moniae (pénicillino-                               
 résistant                                          
Streptococcus pyogenes 302       ≤0,008–0,13   <0,06
Streptococcus sanguis  65        0,008–4       1    
Streptococcus          90        ≤0,008–4      2    
 viridans                                           

                       Concentrations minimales     
                       inhibitrices (CMI) mg/l      
                       Nombre de Gammes        CMI90
                       souches   des CMI            
                       isolées                      
-----------------------------------------------------
Germes aérobies gram-négatifs                       
Coques gram-négatifs:                               
Acinetobacter          461       0,03–>128     2    
 calcoaceticus var                                  
 anitratus                                          
Acinetobacter          48        0,016–4       0,05 
 calcoaceticus var                                  
 lwoffii                                            
Gardnerella vaginalis  35        ≤0,008–0,13   0,06 
Moraxella              212       ≤0,008–0,25   0,008
 (= Branhamella)                                    
 catarrhalis                                        
Neisseria gonorrhoeae  567       ≤0,008–0,5    0,03 
 (sensibles et                                      
 résistants à                                       
 la pénicilline)                                    
Neisseria              98        ≤0,008–0,03   0,16 
 meningitidis                                       
-----------------------------------------------------
Enterobacteriaceae:                                 
Citrobacter diversus   235       ≤0,008–>8     ≤0,06
Citrobacter freundii   656       ≤0,008–32     0,13 
Enterobacter aerogenes 427       ≤0,008–8      0,13 
Enterobacter agglo-    97        ≤0,008–1      0,13 
 merans (= Pantoea                                  
 agglomerans)                                       
Enterobacter cloacae   1201      ≤0,008–16     0,25 
Escherichia coli       3683      ≤0,008–4      <0,06
Hafnia alvei           97        ≤0,008–0,5    0,06 
Klebsiella aerogenes   35        ≤0,008–0,06   0,03 
Klebsiella oxytoca     518       ≤0,008–4      0,06 
Klebsiella pneumoniae  1241      ≤0,008–4      0,06 
Morganella morganii    567       0,016–>8      0,25 
Proteus mirabilis      1398      ≤0,008–4      0,13 
Proteus penneri        17        0,016–0,5     0,5  
Proteus vulgaris       377       ≤0,008–4      0,25 
Providencia rettgeri   203       0,016–2       0,25 
Providencia stuartii   361       ≤0,008–8      ≤0,5 
Salmonella spp.        308       ≤0,008–0,13   ≤0,06
Salmonella typhi       79        ≤0,008–0,06   <0,06
Serratia liquefaciens  68        ≤0,008–2      0,13 
Serratia marcescens    764       ≤0,008–32     0,25 
Shigella flexneri      28        0,016–0,06    0,03 
Shigella sonnei        46        0,016–0,06    0,06 
Yersinia               105       0,016–0,06    0,06 
 enterocolitica                                     
-----------------------------------------------------
Diverses bactéries gram-négatifs:                   
Achromobacter          30        ≤0,06–>128    4    
 xylosoxidans                                       
Aeromonas caviae       61        ≤0,016–0,25   <0,06
Aeromonas hydrophila   109       0,008–>128    0,5  
Alcaligenes odorans    15        0,03–0,25     0,25 
 (= A. faecalis)                                    
Bordetella spp.        11        0,03–2        2    
Campylobacter jejuni   65        ≤0,008–0,06   0,03 
Campylobacter pylori   11        0,06–0,13     0,13 
 (= Helico bacter                                   
 pylori)                                            
Haemophilus ducreyi    111       0,016–0,13    0,13 
Haemophilus influenzae 1163      ≤0,008–1      0,13 
Haemophilus            11        0,016–0,25    0,25 
 parainfluenzae                                     
Legionella pneumophila 24        ≤0,008–0,13   0,06 
Pasteurella multocida  19        0,008–0,13    0,13 
Pseudomonas aeruginosa 3018      0,008–>128    4    
Pseudomonas acido-     22        0,03–0,25     0,25 
 vorans (= Comamonas                                
 acidovorans)                                       
Vibrio cholerae        20        ≤0,06–0,5     0,25 
Vibrio vulnificus      20        ≤0,06–0,06    ≤0,06

                       Concentrations minimales     
                       inhibitrices (CMI) mg/l      
                       Nombre de Gammes        CMI90
                       souches   des CMI            
                       isolées                      
-----------------------------------------------------
Germes anaérobies                                   
Germes anaérobies gram-négatifs:                    
Bacteroides fragilis   1067      ≤0,008–>128   0,5  
Bacteroides distasonis 131       0,03–16       1    
Bacteroides ovatus     79        ≤0,06–16      0,5  
Bacteroides                                         
 thetaiotaomicron      244       0,008–8       0,5  
Bacteroides uniformis  57        ≤0,03–16      0,5  
Bacteroides vulgatus   109       0,03–4        0,5  
Bacteroides melanino-  118       0,008–8       0,5  
 genicus ss mel et ss                               
 intermedius (= Prevo-                              
 tella melaninogenica                               
 et intermedia)                                     
Bacteroides bivius     159       0,008–4       0,5  
 (= Prevotella bivia)                               
Bacteroides oralis     65        ≤0,008–0,5    0,25 
 (= Prevotella oralis)                              
Bacteroides            39        ≤0,008–0,25   0,13 
 ureolyticus                                        
Fusobacterium          27        0,008–8       2    
 mortiferum                                         
Fusobacterium          24        ≤0,008–>128   0,03 
 necrophorum                                        
Fusobacterium          71        ≤0,008–1      0,13 
 nucleatum                                          
Veillonella parvula    30        ≤0,008–2      0,13 
-----------------------------------------------------
Gérmes anaérobies                                   
Germes anaérobies gram-positifs:                    
Actinomyces            20        0,03–2        0,25 
 odontolyticus                                      
Coques anaérobies      49        ≤0,008–0,13   0,06 
Bifidobacterium spp.   19        ≤0,008–2      1    
Clostridium butyricum  20        0,03–1        0,5  
Clostridium difficile  212       0,008–4       2    
Clostridium            336       ≤0,008–1      ≤0,06
 perfringens                                        
Clostridium sporogenes 28        0,03–1        0,25 
Eubacterium lentum     17        0,016–0,25    0,13 
Peptococcus magnus     52        ≤0,008–0,5    0,13 
 (= Peptostrepto-                                   
 coccus magnus)                                     
Peptococcus saccharo-  15        ≤0,008–0,25   0,25 
 lyticus (= Staphylo-                               
 coccus sacch.)                                     
Peptostreptococcus     79        ≤0,008–4      2    
 anaerobius                                         
Propionibacterium      37        ≤0,008–0,25   0,25 
 acnes                                              
Mobiluncus spp.        20        ≤0,008–0,06   0,06 

Méthode de détermination des CMI
Des disques de diffusion contenant 10 µg de méropénème sont disponibles. Ils présentent sur gélose de Müller-Hinton ou Iso-Sensitest-Agar une bonne corrélation entre le diamètre inhibiteur et les CMI (calculés en conformité avec les directives du CLSI, 1992).

                              Diamètre     CMI      
                              inhibiteur            
-----------------------------------------------------
Germes sensibles              ≥14 mm       ≤4 mg/l  
Germes de sensibilité                               
 intermédiaire                12–13 mm     8 mg/l   
Germes résistants             ≤11 mm       ≥16 mg/l 

Synergies/Antagonisme
Les associations de méropénème avec des glucopeptides, des aminoglycosides, la ciprofloxacine, la ceftriaxone, l’ampicilline, le chloramphénicol, la clindamycine ou le métronidazole étaient in vitro indifférentes/additives ou synergiques. L’administration simultanée d’un antibiotique instable vis-à-vis des bêtalactamases n’est pas recommandée, étant donné que son activité pourrait être atténuée par l’induction de bêtalactamases.

Effet post-antibiotique (EPA)
L’EPA est variable pour chaque couple antibiotique/organisme et dépend des concentrations du médicament et de la durée de l’exposition. On utilise pour la détermination de l’EPA in vitro des méthodes variables; c’est pourquoi les résultats de ces études ne sont pas toujours comparables. Néanmoins, on peut conclure à partir des données disponibles que le méropénème exerce sur la plupart des germes un effet post-antibiotique d’une durée allant jusqu’à six heures. On a mis en évidence chez des souris immunodéprimées un EPA du méropénème vis-à-vis de P. aeruginosa.

Développement d’une résistance
Une résistance peut se développer, si les sites de liaison (PLP) se modifient et si de ce fait l’affinité pour l’antibiotique de type bêtalactame diminue (par exemple pour les staphylocoques méthicillino-résistants). Lors du traitement d’une infection par P. aeruginosa, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité, car on peut observer une réduction du passage à travers la membrane externe (voir également «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet est plus marqué pour l’imipénème que pour le méropénème. Il n’existe généralement pas de résistance croisée avec l’imipénème/cilastatine et avec les autres antibiotiques de la classe des bêtalactames.

Pharmacocinétique

Chez le volontaire sain, on a obtenu des concentrations plasmatiques maximales de l’ordre de 11, 23, 49 et 115 mg/l après l’administration unique de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes. Une injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes a donné lieu chez le volontaire à des concentrations plasmatiques de l’ordre de 52 mg/l après une dose de méropénème de 500 mg et de 112 mg/l après une dose de 1 g. Dans une étude «crossover» avec 9 volontaires sains, des perfusions de 1 g de méropénème par voie intraveineuse pendant 2, 3 et 5 minutes ont abouti à des concentrations plasmatiques maximales de 110, 91 et 94 mg/l.
Après une injection intraveineuse de 500 mg de méropénème, les concentrations plasmatiques se sont abaissées 6 heures après l’injection à des concentrations ≤1 mg/l. A des doses de 500 mg toutes les 8 heures par voie intraveineuse ou de 1 g toutes les 6 heures par voie intraveineuse, on n’a pas observé d’accumulation du produit chez les patients présentant une fonction rénale normale.
La liaison du méropénème aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 2% et le volume de distribution de 0,25 l/kg de poids corporel.
Le méropénème pénètre en concentrations cliniques efficaces dans les différents liquides et tissus de l’organisme. On a obtenu des concentrations maximales moyennes de 3,6–6,4 mg/kg dans l’appareil respiratoire et de 2,6–2,9 mg/kg dans le tissuintra-abdominal. La pénétration dans le liquide céphalorachidien est minime en cas de méninges non-inflammées. Contrairement à ce fait, on a obtenu chez les patients présentant une méningite bactérienne (80% des patients âgés de moins de 12 ans) des concentrations de liquide céphalorachidien qui dépassent les CMI 90 de la plupart des germes pathogènes significatives (concentrations maximales de 3,3 mg/l à un dosage de 40 mg/kg de poids corporel chez les enfants).
On a retrouvé dans les études animales des concentrations très faibles de méropénème dans le lait des femelles.

Métabolisme/Elimination
La clairance rénale du méropénème est de 196 ml/min. Près de 70% du méropénème administré par voie intraveineuse sont éliminés activement sous une forme inchangée en 12 heures dans les urines; ultérieurement on ne peut déceler dans les urines plus que des quantités minimes. Les 30% qui restent du méropénème appliqué en i.v. sont métabolisés et le seul métabolite est inactif sur le plan microbiologique et est éliminé par voie rénale. Des concentrations urinaires supérieures à 10 mg/l de méropénème sont retrouvées jusqu’à 5 heures après une injection de 500 mg. La demi-vie d’élimination est de l’ordre d’une heure chez les patients présentant une fonction rénale normale et de 1,5 h chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

Cinétique pour certains groupes de patients
Des études chez l’enfant ont montré que la pharmacocinétique est analogue à celle observée chez l’adulte. Elle est linéaire pour des doses allant de 10 à 40 mg/kg.
La demi-vie de méropénème est plus courte chez les patients présentant une fibrose cystique que chez les personnes saines. Après l’administration unique de 15 mg/kg, on a obtenu une demi-vie plasmatique de 0,73 h. La clairance de beaucoup des antibiotiques de la classe des bêtalactames est élevée chez les patients présentant une fibrose cystique. L’intervalle de dosage établi pour Meropenem OrPha est de 8 heures. On ne dispose pas d’expériences cliniques en ce qui concerne l’administration toutes les 6 heures (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
La clairance plasmatique présente chez les insuffisants rénaux une corrélation avec la clairance de la créatinine. Une adaptation posologique est nécessaire chez ces patients (voir également «Posologie/Mode d’emploi»).
La clairance plasmatique diminue chez les sujets âgés en fonction de la réduction de la clairance de la créatinine, liée à l’âge.
Des études chez les patients présentant des affections hépatiques n’ont montré aucune action sur la pharmacocinétique du méropénème.

Données précliniques

Cinq tests de mutagénicité n’ont montré aucun signe de mutagénicité du méropénème.
Les études menées chez le rat et le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction, avec les doses maximales possibles, n’ont pas montré de potentiel tératogène (jusqu’à la dose de 120 mg/kg de poids, il n’y a pas eu de réduction du poids corporel chez les rats de la première génération). Dans une étude préliminaire menée chez le singe, l’incidence des avortements a été augmentée après l’administration de doses de 500 mg/kg de poids.
Dans les expérimentations animales, l’administration intraveineuse de méropénème a été bien tolérée. Rien n’indiquait que les animaux jeunes soient plus sensibles que les adultes.
Dans les études de toxicité menées chez l’animal, la toxicité du métabolite du méropénème a été aussi faible que celle de la molécule mère.

Remarques particulières

Meropenem OrPha ne peut être mélangé qu’avec les solutions pour perfusion mentionnées au paragraphe «Directives pour la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif. Une élévation des transaminases sériques et/ou des phosphatases alcalines et/ou de la lacticodéshydrogénase a été occasionnellement observée.
Jusqu’à présent, on ne connaît pas d’autres interférences.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Stabilité des solutions préparées: voir tableau «Remarques concernant la manipulation, préparation de la solution intraveineuse».

Remarques concernant le stockage
Conserver la poudre Meropenem OrPha pour préparer une solution injectable ou pour perfusion à température ambiante (15–25 °C). Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation
Injection en bolus: On ajoute pour l’injection en bolus 10 ml de soluté aqueux à usage injectable pour 500 mg de méropénème; cette dose correspond à une concentration finale de 50 mg/ml. Les solutions de Meropenem OrPha (1–50 mg/ml) dans un soluté aqueux ou NaCl physiologique sont stables dans les flacons, les sets à perfusion et les sachets en plastique pendant au moins 2 heures à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 12 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
Perfusion intraveineuse: Pour une perfusion intraveineuse, Meropenem OrPha ne devra être mis en solution que dans les solutions à perfuser, mentionnées dans le tableau suivant et ne devra être soumis à une dilution complémentaire qu’à l’aide de ces solutions (concentration finale: 1–20 mg/ml). Ne pas congeler les solutions. Si possible, utiliser uniquement des solutions de Meropenem OrPha fraîchement préparées. Les solutions reconstituées se présentent sous une forme claire ou colorée jaune pâle. Conservées dans des sachets à perfuser, ces solutions restent stables pendant au moins 1 heure à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 2–24 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Des données précises sur la stabilité chimique et physique des solutions reconstituées figurent dans le tableau suivant:

Solutions se prêtant à           Conservation (h) à:
une perfusion (1–20 mg/ml):      4 °C       15–25 °C
----------------------------------------------------------
NaCl physiologique 0,9%          24         4       
Glucose à 5%                     4          1       
Glucose à 5% et chlorure         6          1       
 de potassium 0,15%                                 
Dextrose à 5% dans Normosol-M    8          1       
Glucose à 5% et bicarbonate      6          1       
 de sodium 0,02%                                    
Glucose à 5% et chlorure         4          2       
 de sodium à 0,2%                                   
Mannitol à 10%                   8          1       
Mannitol à 2,5%                  16         2       
Glucose à 10%                    2          1       
Glucose à 5% et                  4          1       
 NaCl physiologique 0,9%                            

Numéro d’autorisation

58899 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht.

Mise à jour de l’information

Juin 2008.