Composition

Principes actifs
Epoetinum alfa ADNr.
Excipients
Polysorbatum 80, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, glycinum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Indications/Possibilités d’emploi

Anémie en cas d'insuffisance rénale chronique
Anémie symptomatique chronique nécessitant des transfusions, secondaire à une insuffisance rénale chronique de stade avancé (patients pré-dialysés et dialysés).
Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue
Stimulation de l'érythropoïèse avant une intervention orthopédique importante dans le but de réduire les transfusions de sang homologue et pour corriger l'anémie postopératoire chez des adultes sans carence en fer. Le traitement par Binocrit doit être réservé aux patients avec anémie modérée (Hb 10–13 g/dl) et une perte sanguine prévue de 900 à 1800 ml.
Préparation opératoire avec programme de donation autologue
Stimulation de l'érythropoïèse dans le but d'augmenter les donations de sang autologue et de limiter la chute d'hémoglobine chez des patients adultes pressentis pour des interventions chirurgicales majeures électives, qui ne sont pas en mesure de fournir les unités de sang autologue requises.
Le traitement par Binocrit ne doit être instauré que chez les patients sans carence en fer et souffrant d'une anémie modérée (Hb 10–13 g/dl) lorsque des mesures augmentant les dons de sang autologue ne sont pas applicables ou insuffisantes et que l'intervention chirurgicale prévue nécessite un important volume sanguin (4 unités ou plus chez la femme; 5 unités ou plus chez l'homme).
Exemples d'utilisation: valeurs diminuées de l'hémoglobine, besoin de sang autologue ≥5 unités, bref délai de préparation opératoire.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
1. Insuffisance rénale chronique
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique chez qui une voie d'accès intraveineuse est disponible à titre de routine (patients hémodialysés), Binocrit devrait être administré par voie intraveineuse sur 1 à 5 minutes (cf. «Mode d'administration»). Dans le cas où la voie d'accès intraveineuse n'est pas facilement praticable (patients ne devant pas faire encore de dialyse, patients avec dialyse péritonéale), Binocrit peut être administré par voie sous-cutanée.
La concentration d'hémoglobine visée se situe entre 10 et 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).
Traitement initial: La posologie suivante est recommandée pour commencer le traitement: 3 fois par semaine 50 UI/kg de poids corporel.
Le traitement ultérieur doit être adapté à la réponse thérapeutique du patient, qui se situe en moyenne à une élévation de l'hémoglobine inférieure à 2 g/dl/mois (1,25 mmol/l/mois). Si nécessaire, les doses sont augmentées de 25 UI/kg de poids corporel toutes les 4 semaines, passant après 4 semaines de traitement initial 3 fois par semaine, à 75 UI/kg de poids corporel jusqu'à l'obtention d'un taux optimal d'hémoglobine de 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol).
Si le taux d'hémoglobine s'élève de plus de 2 g/dl par mois (1,25 mmol/l/mois) avec 3 injections hebdomadaires de 50 UI/kg de poids corporel, il est nécessaire de réduire la posologie en supprimant l'une des 3 injections.
C'est au médecin de décider quel est le taux optimal d'hémoglobine, toutefois l'expérience acquise dans le cadre de cette thérapie a montré qu'il est de l'ordre de 10 à 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol).
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale chronique, la limite supérieure du taux d'hémoglobine visé ne devrait pas être dépassée lors du traitement d'entretien (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement à long terme: L'expérience a montré que les patients dont le taux d'hémoglobine était inférieur à 6 g/dl (3,7 mmol/l) au début du traitement ont besoin d'une dose d'entretien plus élevée que celle requise par les patients dont le taux était supérieur à 8 g/dl (5,0 mmol/l).
Les patients chez qui le taux initial d'hémoglobine est supérieur à 8 g/dl (5,0 mmol/l) ont besoin d'un traitement d'entretien hebdomadaire égal ou légèrement supérieur à 100 UI/kg de poids corporel.
Le bilan ferrique devrait être effectué chez tous les patients avant et pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Lors d'une administration simultanée de fer, la posologie de Binocrit doit être le cas échéant diminuée, afin d'éviter une augmentation trop rapide et trop forte de l'hémoglobine.
Patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique:
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la plus faible dose efficace autorisée Binocrit soit utilisée pour contrôler de manière adéquate les symptômes de l'anémie tout en maintenant un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l). La prudence est recommandée lors des augmentations de la dose Binocrit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine à Binocrit, les différentes causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
Patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique et dialysés:
Pour maintenir un taux optimal d'hémoglobine de 10 à 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol), il suffit généralement de poursuivre le traitement avec une dose hebdomadaire d'entretien de 100 à 300 UI/kg de poids corporel en moyenne, répartie en 2 ou 3 doses.
Patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique et non encore assujettis à la dialyse:
Au cours du traitement à long terme, Binocrit peut être administré soit 3 fois par semaine ou, en cas d'administration sous-cutanée, soit une fois par semaine, soit une fois toutes les 2 semaines chez les patients dont le taux d'hémoglobine reste stable avec des intervalles posologiques plus courts. Il convient d'ajuster adéquatement la dose et l'intervalle posologique pour que les taux d'hémoglobine restent dans le domaine visé: Hb de 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Un allongement de l'intervalle posologique peut nécessiter une augmentation de la dose.
Lorsque la concentration d'hémoglobine n'est pas stable avec un intervalle posologique plus long et après un ajustement adéquat de la dose, Binocrit doit être administré à un intervalle posologique plus court (voir «Efficacité clinique»). Les taux d'hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.
La dose maximale de 200 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine, de 240 UI/kg (jusqu'à 20'000 UI au maximum) une fois par semaine ou de 480 UI/kg (jusqu'à 40'000 UI au maximum) une fois toutes les 2 semaines ne doit pas être dépassée.
2. Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue
Binocrit doit être administré par voie sous-cutanée.
La posologie recommandée est de 600 UI/kg de poids corporel une fois par semaine à quatre reprises: débuter 3 semaines avant l'intervention chirurgicale (aux jours –21, –14 et –7), dernière administration le jour de l'intervention (jour 0).
Si le taux d'hémoglobine était égal ou supérieur à 15 g/dl, il ne faudrait plus administrer de Binocrit.
3. Préparation opératoire avec programme de donation autologue
Binocrit doit être administré par voie intraveineuse.
Il doit être administré après la fin de la donation de sang autologue.
Traitement initial: Les recommandations suivantes concernent les patients avec don de sang autologue 2 fois par semaine, pendant 3 semaines, avant une intervention chirurgicale élective. L'expérience montre que la dose efficace pour augmenter l'érythropoïèse chez ces patients varie entre 150 et 300 UI/kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3 semaines. Chez les patients requérant une stimulation maximale de l'érythropoïèse, la dose recommandée est de 600 UI/kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3 semaines, comme par exemple:
·chez des patients devant donner ≥4 unités de sang autologue avec un taux d'hémoglobine ≤11 g/dl (Hb ≤6,8 mmol/l), ou bien;
·chez des patients qui doivent donner ≥5 unités ou plus de sang autologue avec un taux d'hémoglobine ≥11 g/dl, ou bien;
·chez des patients avec une brève période de préparation opératoire (1–3 semaines).
Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé de façon hebdomadaire.
Traitement à long terme: Un traitement à long terme n'est pas prévu.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
Mode d'administration
Comme pour chaque médicament administré par voie parentérale, il faut s'assurer avant administration que la solution à injecter ne présente ni précipité ni changement de couleur.
Ne pas agiter; cela pourrait dénaturer la glycoprotéine et la rendre ainsi inactive.
Les seringues prêtes à l'emploi de Binocrit sont exclusivement destinées à un usage unique; une seringue prête à l'emploi ne doit servir qu'à l'administration d'une seule dose de Binocrit.
a) Administration par voie intraveineuse
Lorsque Binocrit est administré par voie intraveineuse, l'injection doit durer 1–5 minutes en relation avec la dose totale. Chez les patients dialysés, l'injection en bolus peut être faite pendant la dialyse dans le système de dialyse par une ouverture veineuse adéquate. Ou bien l'injection peut être faite à la fin de la dialyse dans la fistule artério-veineuse. Rincer ensuite avec 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCI 0,9%) afin de s'assurer que toute l'époétine alfa parvienne dans la circulation.
Il convient de procéder à une injection lente, d'une durée d'environ 5 minutes, chez les patients présentant des symptômes analogues à ceux de la grippe ou souffrant de douleurs osseuses après l'administration de l'érythropoïétine.
Binocrit ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse, ni mélangé à d'autres substances ou solutions, ni dilué.
b) Administration par voie sous-cutanée
L'injection sous-cutanée devrait également être effectuée lentement. Il ne faudrait autant que possible pas administrer plus de 1 ml de solution pour injection à la même place car des réactions locales douloureuses peuvent se produire chez les patients sensibles. Les volumes plus grands devraient être injectés à plusieurs endroits ou l'aiguille devrait être retirée sous la peau et l'injection suivante effectuée dans une autre direction. Les sites d'injection seront de préférence la cuisse ou la paroi abdominale antérieure.
Si le patient doit effectuer lui-même l'administration sous-cutanée, il faut lui expliquer et l'informer avec exactitude sur la manière de procéder. Le médecin doit effectuer des contrôles réguliers.
La première administration de Binocrit ne doit être effectuée que sous contrôle clinique et en respectant un période d'observation d'au moins 4 heures.
Lors de l'arrêt du traitement par Binocrit, la concentration d'hémoglobine peut diminuer d'au moins 0,5 g/dl/semaine.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Les patients qui ont développé une érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA) dans le cadre d'un traitement à l'érythropoïétine ne doivent plus recevoir Binocrit ni une autre érythropoïétine (cf. «Mises en garde et précautions»).
Hypertension artérielle non contrôlée.
Lors d'anémie aiguë grave nécessitant une correction immédiate, Binocrit ne doit en aucun cas être utilisé comme remplacement d'une transfusion d'urgence.
Patients ne pouvant pas suivre une prophylaxie adéquate contre les thromboses lors d'interventions chirurgicales.
Les patients devant se soumettre à une importante intervention chirurgicale élective et ne prenant pas part à un programme de donation de sang autologue ne doivent pas être traités par Binocrit s'ils souffrent d'une cardiopathie coronarienne grave, d'une artériopathie périphérique, d'une affection vasculaire carotidienne, d'une maladie cérébrovasculaire ou s'ils ont subi récemment un infarctus du myocarde ou un événement cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral).
Patients avec antécédents d'événements thromboemboliques.
Toutes les contre-indications associées à un programme de donation de sang autologue doivent également être prises en considération chez les patients traités par Binocrit dans le cadre d'un don de sang autologue.
Maladies myéloïdes malignes.

Mises en garde et précautions

Hypertension
Chez tous les patients traités par Binocrit, une surveillance étroite de la pression artérielle et, le cas échéant, son traitement sont nécessaires.
Binocrit ne doit être utilisé qu'avec prudence en cas d'hypertension non traitée, insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Le renforcement d'un traitement antihypertenseur peut s'avérer nécessaire. Le traitement par Binocrit doit être interrompu si la pression artérielle ne peut être contrôlée.
Des crises hypertensives avec une encéphalopathie et des convulsions, ayant nécessité une intervention médicale immédiate et des soins intensifs, sont survenues au cours du traitement par époétine alfa chez des patients initialement normotendus ou hypotendus. En particulier, la survenue soudaine de céphalées perçantes de type migraineux est un éventuel signal d'alarme à prendre très au sérieux (voir «Effets indésirables»).
Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA)
Une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) a été rapportée après le traitement par époétine alfa ou d'autres érythropoïétines.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et traités par Binocrit par voie sous-cutanée, des contrôles réguliers doivent être effectués pour vérifier s'il n'y a pas de perte d'efficacité, définie comme une absence de réponse ou une réponse diminuée à un traitement par Binocrit chez des patients qui avaient répondu auparavant à ce traitement. Ceci se manifeste par une diminution durable des taux d'hémoglobine malgré l'augmentation de la dose d'époétine alfa.
Chez les patients présentant soudainement une perte d'efficacité des érythropoïétines, définie comme une diminution des taux d'hémoglobine (1–2 g/dl par mois) avec un besoin accru de transfusions, il faut déterminer le nombre de réticulocytes et rechercher les causes habituelles d'une absence de réponse au traitement (par exemple une carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12, une intoxication aluminique, une infection ou une inflammation, une perte de sang, une hémolyse ou une fibrose médullaire de toute étiologie). Si le nombre de réticulocytes est abaissé (<20'000/mm³), si les nombres de thrombocytes et de leucocytes sont normaux et si on ne trouve aucune autre raison à la perte d'efficacité, il faut envisager de faire un test de détection des anticorps anti-érythropoïétine et un myélogramme pour diagnostiquer une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA).
En présence d'un diagnostic d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA), il faut immédiatement arrêter le traitement par Binocrit. En raison du risque de réactions croisées, aucune thérapie par une autre érythropoïétine ne doit être instaurée. Si cela est indiqué, ces patients peuvent être transfusés avec du sang conservé.
Généralités
Binocrit ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients épileptiques, présentant des antécédents épileptiques ou atteints de maladies prédisposant à des crises épileptiques telles que des infections du SNC ou des métastases cérébrales.
Binocrit ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients souffrant de troubles chroniques de la fonction hépatique. La sécurité de Binocrit chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée. En raison du ralentissement du métabolisme causé par les troubles fonctionnels hépatiques, l'érythropoïèse peut être renforcée sous Binocrit chez ces patients.
Une incidence accrue d'événements thromboemboliques a été observée chez des patients traités par des produits stimulant l'érythropoïèse (voir «Effets indésirables»). En font partie des thromboses et embolies artérielles et veineuses (dont certaines à issue fatale) telles que des thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, thromboses rétiniennes et infarctus du myocarde. Des événements cérébrovasculaires (entre autres des cas d'infarctus cérébral, d'hémorragie cérébrale et d'attaque ischémique transitoire) ont également été rapportés. Le bénéfice d'un traitement par l'époétine alfa doit être soigneusement pondéré en fonction du risque rapporté d'événements thrombovasculaires, surtout chez les patients avec des facteurs de risque existants.
Les concentrations d'hémoglobine doivent être étroitement surveillées chez tous les patients, car il existe un risque accru potentiel d'événements thromboemboliques à issue fatale lorsque le traitement est donné à des patients dont les concentrations d'hémoglobine sont supérieures à la plage de concentrations définie pour l'indication.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement par l'époétine alfa chez les patients présentant des maladies hématologiques de base (par ex. anémie hémolytique, anémie drépanocytique, thalassémie) n'ont pas été étudiées.
Le traitement par Binocrit peut conduire à une légère augmentation dose-dépendante, restant dans les limites de la normale, du nombre de thrombocytes. Celui-ci se normalise à la poursuite du traitement. De plus, une thrombocytémie au-dessus des limites de la normale a également été rapportée. Il est recommandé de contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes au cours des premières 8 semaines de traitement.
Avant d'instaurer le traitement par Binocrit ou d'augmenter la dose de Binocrit, il convient d'exclure ou de traiter une autre cause de l'anémie, p.ex. une carence en vitamine B12, en acide folique ou en fer, une infection, une inflammation, une hémorragie, une hémolyse, une fibrose médullaire de toute étiologie ou une intoxication aluminique. Dans la majorité des cas, la ferritine sérique baisse simultanément avec l'augmentation de l'hématocrite. Pour assurer une réponse optimale à Binocrit, il convient d'assurer des réserves en fer suffisantes et d'instaurer au besoin une substitution martiale:
·Une substitution martiale (200–300 mg/jour de fer élémentaire par voie orale) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont la ferritine sérique est inférieure à 100 ng/ml.
·Les patients traités en préopératoire par Binocrit pour éviter les transfusions de sang homologue doivent recevoir une substitution en fer (200 mg/jour de fer élémentaire par voie orale) pendant leur traitement par Binocrit. Cette substitution martiale devrait débuter si possible avant le début du traitement par Binocrit, afin d'assurer au patient des réserves de fer suffisantes avant de commencer le traitement.
·Les patients chez lesquels on effectue des prélèvements de sang autologue en prévision d'une opération doivent recevoir une substitution en fer (200 mg/jour de fer élémentaire par voie orale) plusieurs semaines avant le premier prélèvement autologue pour s'assurer des réserves de fer suffisantes. La substitution en fer doit être poursuivie pendant le traitement par Binocrit.
Dans de très rares cas, on a observé des premiers signes de porphyrie ou une aggravation d'une porphyrie existante sous traitement par époétine alfa. L'époétine alfa ne devra être utilisée qu'avec prudence chez les patients atteints de porphyrie connue.
Chez un petit nombre de patients, la formation de bulles et des réactions de type de décollement cutané, incluant un érythème polymorphe et un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/une nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées au cours du traitement par époétine alfa. Le traitement par Binocrit doit immédiatement être arrêté en cas de suspicion de réaction cutanée sévère, p.ex. de SSJ/NET. L'atteinte des muqueuses (bouche, yeux, parties génitales) constitue un élément de suspicion important.
Patients souffrant d'insuffisance rénale chronique
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale chronique:
Le taux d'hémoglobine des patients traités par Binocrit doit être contrôlé régulièrement, jusqu'à ce qu'il se stabilise à 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol). Il doit être ensuite contrôlé périodiquement.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, l'augmentation de l'hémoglobine devrait se monter à environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas dépasser 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois afin de réduire le risque d'une augmentation de la pression artérielle.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine ne devrait pas dépasser la limite supérieure de 10–12 g/dl pendant le traitement d'entretien (plage de concentrations d'hémoglobine recommandée, voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des concentrations cibles d'hémoglobine de 13 g/dl ou supérieures peuvent être mises en relation avec un risque accru d'événements cardiovasculaires, y compris mortels.
La prudence est recommandée lors des augmentations de la dose Binocrit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique car des doses cumulées élevées d'époétine alfa peuvent être associées à un risque accru de la mortalité et à des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires sévères. Chez les patients présentant une faible réponse du taux d'hémoglobine aux époétines, les différentes causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
Les patients insuffisants rénaux chroniques dont la réponse hémoglobinique à des produits stimulant l'érythropoïèse est insuffisante peuvent présenter un risque d'événements cardiovasculaires plus élevé que d'autres patients.
Des cas isolés d'hyperkaliémie ont été rapportés, sans que l'on n'ait toutefois pu démontrer une relation de cause à effet. Il convient de contrôler les concentrations sériques en électrolytes chez les insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, une interruption du traitement par Binocrit devra être envisagée jusqu'à la normalisation des taux de potassium par un traitement approprié contre l'hyperkaliémie.
Des thromboses du shunt sont apparues chez des patients sous hémodialyse, en particulier chez les patients ayant tendance à l'hypotension ou développant des complications au niveau de la fistule artério-veineuse (telles que sténoses, anévrysmes, etc.). Chez ces patients, on recommande une révision anticipée du shunt ainsi qu'une prophylaxie des thromboses par administration d'acide acétylsalicylique.
En raison de l'augmentation de l'hématocrite dans le cadre d'un traitement par Binocrit, une augmentation de la dose d'héparine est souvent nécessaire durant la dialyse. Un bouchage du système de dialyse est possible en cas d'héparinisation non optimale.
Chez certaines patientes atteintes d'insuffisance rénale, la menstruation a repris après un traitement par l'époétine alfa. L'éventualité d'une grossesse devrait être discutée et la nécessité d'une contraception devrait être évaluée.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale chronique et non encore assujettis à la dialyse:
Chez certains patients recevant Binocrit à un intervalle posologique plus long (supérieur à une fois par semaine), il n'est pas possible d'obtenir les taux d'hémoglobine visés et une augmentation de la dose de Binocrit est éventuellement nécessaire. Lorsque la concentration d'hémoglobine n'est pas stable avec un intervalle posologique plus long et un ajustement adéquat de la dose, Binocrit doit être administré à un intervalle posologique plus court (voir «Efficacité clinique»). Les taux d'hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.
D'après les connaissances actuelles, le traitement de l'anémie par Binocrit chez des patients insuffisants rénaux qui ne doivent pas encore subir de dialyse n'accélère pas la progression de l'insuffisance rénale.
Répercussions sur la croissance des tumeurs
Les produits stimulant l'érythropoïèse sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges du sang. Les récepteurs d'érythropoïétine peuvent se former à la surface de diverses cellules cancéreuses. On pense que les produits stimulant l'érythropoïèse pourraient stimuler la croissance des tumeurs. Il est interdit d'utiliser Binocrit pour traiter une anémie chez les patients atteints de cancer.
Chez les patients anémiques devant subir une intervention orthopédique élective, la cause de l'anémie doit être recherchée et traitée de manière adéquate avant d'instaurer un traitement par Binocrit. La survenue d'événements thrombotiques est un risque possible dans ce groupe de patients. Ce risque et les avantages attendus d'un traitement doivent être soigneusement évalués avant le traitement de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue
Il importe de toujours recourir aux mesures pouvant réduire les besoins en sang homologue lors d'interventions chirurgicales.
Les patients devant subir une intervention orthopédique élective doivent bénéficier d'une prophylaxie antithrombotique adéquate en raison du risque accru de maladies thrombotiques ou vasculaires auquel ils sont exposés lors d'une intervention chirurgicale, en particulier si une affection cardiovasculaire est connue. De plus, des précautions particulières sont requises chez les patients prédisposés aux thromboses veineuses profondes. Un risque accru d'affections thrombotiques/vasculaires postopératoires existe en outre chez les patients montrant un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) et traités par Binocrit. C'est pourquoi les patients montrant un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne doivent pas être traités par Binocrit.
Préparation opératoire avec programme de donation autologue
Il convient de respecter toutes les recommandations particulières et les mesures de précaution associées à un programme de donation autologue, notamment la substitution volumique de routine.
Avertissement particulier
On met en garde contre l'administration de Binocrit à des personnes saines ou non anémiques (risque de thrombose par polyglobulie).
Au cas où une hypertension se développerait, il faut exclure l'éventualité d'une surcharge hydrique et entreprendre un traitement antihypertenseur strict, de préférence au moyen de vasodilatateurs périphériques, avant de procéder à un traitement diurétique qui pourrait entraîner une nouvelle augmentation de l'hématocrite et, par conséquent, de la viscosité.
Un ajustement de la posologie, une interruption du traitement ou une saignée peut être envisagée dans certains cas, particulièrement lorsque le taux cible supérieur d'hémoglobine est dépassé ou quand l'hémoglobine a augmentée de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois (voir également les recommandations de dosage spécifiques aux différentes indications).
Si une encéphalopathie hypertensive aiguë avec ou sans convulsions s'installe en dépit d'un traitement antihypertenseur énergique, il est nécessaire d'interrompre le traitement par Binocrit. Le taux d'hémoglobine s'abaisse alors, à raison de 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) par semaine.
L'EEG et le CT-scan peuvent être utilement pratiqués pour exclure toute autre cause de convulsions.
Binocrit ne sera réintroduite que sous surveillance étroite du taux d'hémoglobine et de la pression artérielle, jusqu'à la stabilisation des valeurs d'hémoglobine entre 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol).

Interactions

Rien n'indique que le traitement par époétine alfa modifie le métabolisme des autres médicaments. Les médicaments qui diminuent l'érythropoïèse peuvent aussi réduire la réponse à Binocrit.
Dans les cas de carence en fer, l'effet érythropoïétique de Binocrit peut être renforcé par l'administration simultanée de préparations contenant du fer.
Chez les patients présentant une intoxication par l'aluminium ou une infection, l'action de Binocrit peut être réduite ou retardée.
L'effet des substances utilisées contre l'angine de poitrine peut être renforcé par l'augmentation de la concentration d'hémoglobine provoquée par Binocrit.
L'effet des antihypertenseurs administrés simultanément peut être réduit.
Il existe des données qui indiquent que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA influence l'effet de Binocrit.
La tendance aux convulsions peut augmenter lors d'un traitement simultané aux anticonvulsifs.
Comme la ciclosporine est liée aux érythrocytes, on admet l'existence d'une interaction potentielle avec cette substance. C'est pourquoi, lors de l'administration simultanée de ciclosporine et de Binocrit, la concentration sanguine de ciclosporine devrait être déterminée. Le cas échéant, il faut adapter la posologie de la ciclosporine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Dans l'expérimentation animale, l'utilisation d'une dose hebdomadaire d'époétine alfa presque 20 fois supérieure à celle recommandée chez l'homme a conduit à une baisse du poids du fœtus, à un retard dans l'ossification et à une augmentation de la mortalité fœtale. On suppose que ces effets reposent sur une baisse de la prise de poids maternelle.
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Dans ces circonstances, Binocrit ne devrait pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L'érythropoïétine est présente dans le lait maternel. On ignore toutefois si l'époétine alfa passe dans le lait maternel, pour cette raison la patiente devrait cesser d'allaiter pendant l'utilisation du médicament.
L'emploi de Binocrit n'est pas recommandé chez les patientes enceintes ou allaitant et participant à un programme de donation autologue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquent pendant un traitement par Binocrit est une hausse dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension existante. La pression artérielle doit être surveillée, en particulier au début du traitement. Les effets secondaires les plus fréquents rapportés dans les études cliniques sur l'époétine alfa sont: diarrhée, nausées, vomissements, fièvre et céphalées. Des symptômes de type grippal peuvent apparaître, en particulier au début du traitement.
Une incidence accrue d'événements thromboemboliques a été observée chez des patients traités par des produits stimulant l'érythropoïèse (voir «Mises en garde et précautions»).
Des réactions d'hypersensibilité, parmi lesquelles des cas d'éruption cutanée (y compris d'urticaire), de réaction anaphylactique et d'œdème de Quincke ont été rapportées.
Des crises d'hypertension avec encéphalopathie et crises convulsives nécessitant des soins médicaux immédiats et une prise en charge en médecine intensive sont apparus sous traitement par l'époétine alfa, y compris chez des patients auparavant normotendus ou hypotendus. Un signe d'alerte possible à surveiller est l'apparition soudaine de céphalées perçantes de type migraineux.
Sur un total de 3559 patients qui ont participé à 27 études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo ou par un traitement standard, le profil de sécurité global l'époétine alfa a été examiné chez 2136 patients anémiques. L'examen du profil de sécurité a inclus 228 patients atteints d'insuffisance rénale chronique et traités par l'époétine alfa de 4 études cliniques (2 études en pré-dialyse et 2 études en dialyse), 1404 patients cancéreux de 16 études sur l'anémie induite par une chimiothérapie, 144 patients de 4 études sur l'infection à VIH, 147 patients de 2 études avec programme de transfusion autologue et 213 patients d'une étude préopératoire. Les effets indésirables décrits dans ces études chez ≥0,1% des patients traités par l'époétine alfa sont présentés ci-dessous.
Ci-dessous sont mentionnées uniquement les fréquences relatives aux indications homologuées pour Binocrit.
Effets indésirables décrits chez ≥1% des patients traités par l'époétine alfa dans les études cliniques:

EPO: époétine alfa.
ESA: agent stimulateur de l'érythropoïèse.
NR: non rapporté/e(s).
a Les éruptions cutanées incluent l'urticaire et l'œdème de Quincke.
b Inclut les événements artériels et veineux, mortels et non mortels tels que les thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, thromboses rétiniennes, thromboses artérielles (y c. infarctus du myocarde), événements cérébrovasculaires (p.ex. AVC, y c. infarctus et hémorragies cérébraux), attaques ischémiques transitoires et thromboses du shunt (y c. dans le matériel de dialyse), et thromboses des anévrysmes de shunt artério-veineux.
c L'hypertension comprend les crises hypertensives.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Ci-après figurent les effets indésirables rapportés après l'introduction de Binocrit sur le marché. Les fréquences, qui sont estimées sur la base du taux de rapports spontanés sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA) induite par des anticorps anti-érythropoïétine*, thrombocytémie. Davantage de cas ont été signalés avec l’administration par voie sous-cutanée (s.c.) par rapport à la voie i.v.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: réactions cutanées sévères, incluant érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET).
*Très rarement (<1/10'000 cas par année-patient), une érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA) induite par des anticorps anti-érythropoïétine a été rapportée plusieurs mois à plusieurs années après un traitement par époétine alfa.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La réponse à Binocrit dépend de la dose et varie d'un patient à l'autre. Lors d'un surdosage dû à l'administration d'une dose unique, on ne s'attend pas à des effets indésirables; un surdosage répété peut cependant conduire à une polyglobulie et à de l'hypertension. Les dispositions adéquates à prendre sont exposées aux chapitres des «Mises en garde et précautions» et «Avertissement particulier».

Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA01
Binocrit è un medicamento biosimilare.
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite essentiellement par le rein en réaction à une hypoxie. Elle est le régulateur clé de la production d'érythrocytes. L'EPO intervient dans toutes les phases de la maturation érythroïde et agit surtout au niveau des cellules précurseurs érythroïdes. Après liaison de l'EPO à ses récepteurs à la surface cellulaire, des voies de signalisation sont activées qui agissent sur l'apoptose et stimulent la prolifération des cellules érythroïdes. L'EPO humaine recombinante (époétine alfa) exprimée dans des cellules ovariennes de hamster chinois a une séquence de 165 aminoacides identique à la séquence d'acides aminés de l'EPO humaine contenue dans l'urine. Les examens fonctionnels ne permettent pas de distinguer les deux formes. Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine est de 32'000 à 40'000 daltons.
Pharmacodynamique
Les réactions pharmacodynamiques à l'époétine alfa sans albumine sérique humaine (ASH), les modifications en pourcents du nombre de réticulocytes, du taux d'hémoglobine et du nombre total d'érythrocytes ainsi que l'aire sous la courbe (ASC) de ces paramètres pharmacodynamiques étaient similaires pour les deux schémas de dosage (de 150 UI/kg s.c. 3x par semaine à 40'000 UI/ml s.c. 1x par semaine).
Les produits stimulant l'érythropoïèse sont des facteurs de croissance, qui stimulent principalement la production d'érythrocytes. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.
Efficacité clinique
Insuffisance rénale chronique
Des études cliniques ont examiné les effets de l'époétine alfa dans le traitement d'une anémie et le maintien de l'hématocrite dans la plage de concentrations de 30–36% chez des patients anémiques adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (chronic renal failure=CRF) et dialysés ou non encore assujettis à la dialyse.
Dans des études cliniques, environ 95% des patients qui avaient reçu des doses initiales situées entre 50 et 150 UI/kg 3x par semaine ont réagi par une hausse cliniquement significative de l'hématocrite. Au bout d'environ deux mois, pratiquement tous les patients n'avaient plus besoin de transfusion. Sitôt que la plage de valeurs cibles pour l'hématocrite a été atteinte, la dose d'entretien a été ajustée individuellement chez chaque patient.
Dans les trois plus grandes études cliniques chez des patients adultes dialysés, la dose d'entretien moyenne pour le maintien d'un hématocrite de 30–36% était d'environ 75 UI/kg 3x par semaine.
Dans une étude multicentrique en double aveugle et contrôlée par placebo sur la qualité de vie de patients insuffisants rénaux chroniques et hémodialysés, une évaluation de la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression («Kidney Disease Questionnaire») a montré des améliorations cliniquement et statistiquement significatives par rapport au groupe placebo chez les patients traités par l'époétine alfa après six mois de traitement. En outre, des patients du groupe traité par l'époétine alfa ont été inclus dans une étude d'extension ouverte qui a montré le maintien des améliorations de la qualité de vie pendant 12 mois supplémentaires.
Des analyses post-hoc récapitulatives d'études cliniques avec des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ont été réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (patients assujettis à la dialyse et non assujettis à la dialyse, diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité globale et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du statut de dialysé ou de diabétique des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Adultes atteints d'insuffisance rénale et non encore assujettis à la dialyse
Dans les études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés qui étaient traités par l'époétine alfa, la durée moyenne de traitement était de presque cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l'époétine alfa comme les patients dialysés. Les patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés présentaient une hausse dose-dépendante et durable de l'hématocrite quand l'époétine alfa était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Des taux similaires de hausse de l'hématocrite étaient observés pour les deux modes d'administration de l'époétine alfa. Les données montraient en plus un maintien pendant jusqu'à six mois d'un hématocrite de 36–38% par des doses d'époétine alfa de 75–150 UI/kg par semaine.
Dans une étude réalisée avec un intervalle posologique plus long pour époétine alfa (une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines), certains patients avec un intervalle posologique plus long n'ont pas pu maintenir des concentrations suffisantes d'hémoglobine et ont atteint les critères d'exclusion figurant dans le protocole en lien avec l'hémoglobine (0% dans le groupe une fois par semaine, 3,7% dans le groupe une fois toutes les deux semaines).
Une étude prospective randomisée (CHOIR) a examiné 1432 patients anémiques insuffisants rénaux chroniques non dialysés. Les patients ont été randomisés à un traitement par l'époétine alfa visant soit un taux d'hémoglobine de 13,5 g/dl (plus élevé que la valeur cible recommandée), soit un taux de 11,3 g/dl. Un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18%) des 715 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus élevé, contre 97 (14%) des 717 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus bas (rapport de risque [Hazard Ratio]: 1,3, IC à 95%: 1,0–1,7, p=0,03).
L'efficacité et la sécurité de Binocrit pour l'administration i.v. ont été confirmées par une étude de phase III randomisée et contrôlée. Cette étude a été menée auprès de 478 patients insuffisants rénaux chroniques sous hémodialyse traités avec la préparation témoin au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés en deux groupes au cours de la première partie de l'étude en aveugle: un poursuivant le traitement actuel (n=164) et l'autre recevant Binocrit (n=314) à la place de celui-ci.
Les patients traités par Binocrit présentaient un taux d'hémoglobine comparable à leur taux d'hémoglobine de base lors de la phase d'évaluation (semaine 25 à 28). Aucune différence significative n'a été notée au regard de la l'efficacité de la posologie. Binocrit et la préparation témoin sont équivalents du point de vue thérapeutique. Par la suite, les patients du groupe témoin ont également été traités par Binocrit pendant 28 semaines supplémentaires dans le cadre d'une seconde partie ouverte de l'étude visant à recueillir d'autres données relatives à la sécurité du produit. La substitution de la préparation témoin par Binocrit n'a entraîné aucune modification significative en ce qui concerne la sécurité. Les profils de sécurité de Binocrit et de la préparation témoin sont comparables en cas d'administration i.v.

Pharmacocinétique

Absorption
Les taux sériques après administration sous-cutanée sont nettement plus bas et atteignent leur valeur maximale après 12 à 18 heures. La quantité d'érythropoïétine décelée dans le sérum correspond aux 20% environ de la valeur obtenue après administration i.v. Il ne semble pas qu'un effet cumulatif existe; les concentrations sériques d'érythropoïétine mesurées restent inchangées, qu'elles soient mesurées 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection. Les profils concentrationtemps de l'érythropoïétine après la semaine 1 et la semaine 4 étaient semblables chez les sujets sains après administration de doses multiples de 600 UI/kg.
Distribution
On ignore si la r-HuEPO traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel; elle ne traverse cependant pas la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Non pertinent.
Élimination
La demi-vie de l'érythropoïétine après administration intraveineuse de 50–100 UI/kg est d'environ 4 heures chez l'individu sain, et de 5 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale après administration intraveineuse de 50, 100 et 150 UI/kg.
Le temps de demi-vie après administration sous-cutanée est de 24 heures environ. Les demi-vies moyennes étaient de 19,4 ± 8,1 heures après l'administration de doses multiples de 150 UI/kg 3 fois par semaine chez les sujets sains.
La biodisponibilité de l'époétine alfa administrée par voie sous-cutanée après une dose de 120 UI/kg est beaucoup plus basse (d'environ 20%) qu'après l'administration intraveineuse.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Le traitement par l'époétine alfa a été associé à une fibrose médullaire subclinique dans les études de toxicité à doses répétées réalisées chez les chiens et les rats, mais pas dans celles réalisées chez les singes. La fibrose médullaire est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chez l'être humain et elle pourrait être due à une hyperparathyroïdie secondaire ou à des facteurs inconnus. Dans une étude réalisée avec des patients sous hémodialyse et traités pendant trois ans par de l'époétine alfa, l'incidence de la fibrose médullaire n'avait pas augmenté par rapport au groupe témoin de patients dialysés sans traitement par l'époétine alfa.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité à long terme n'ont pas été effectuées. Dans la littérature scientifique il y a des rapports contradictoires sur le fait que les érythropoïétines pourraient avoir un effet favorisant la prolifération des tumeurs. Ces rapports s'appuient sur des résultats in-vitro avec des cellules d'échantillons de tissus humains. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire pour l'instant.
Mutagénicité
L'époétine alfa n'a pas révélé de modifications dans le test de mutagénicité (Ames) ni dans le test du micronoyau.
Toxicité sur la reproduction
Voir «Grossesse/Allaitement».

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas mélanger le produit à d'autres médicaments; en effet, aucune étude d'incompatibilité n'a encore été effectuée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Binocrit ne contient pas de conservateur. Compte tenu du risque éventuel de contamination microbienne, les seringues prêtes à l'emploi de Binocrit sont seulement destinées à un usage unique. La solution résiduelle dans la seringue prête à l'emploi doit être éliminée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur à 2–8°C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas congeler ni secouer. Ne pas avaler. Les seringues prêtes à l'emploi de Binocrit peuvent être conservés une seule fois pendant 3 jours au maximum à température ambiante (ne dépassant pas 25°C!).
Remarques concernant la manipulation
Ne pas réutiliser la seringue.
Le médicament ne doit pas être utilisé et doit être éliminé
·si le sceau est rompu,
·si le liquide présente un changement de coloration ou si des particules en suspension sont visibles,
·si la seringue est tombée sur une surface dure ou si elle est tombée après le retrait du capuchon de l'aiguille,
·si la seringue préremplie est cassée.
·si Binocrit a (ou est suspecté d'avoir) été congelé ou
·si le réfrigérateur a présenté un dysfonctionnement.
Ne pas agiter.
Après utilisation, les seringues préremplies doivent être éliminées de manière appropriée.
Les instructions détaillées pour la manipulation des prêtes à l'emploi sont décrites dans la notice.

Numéro d’autorisation

59055 (Swissmedic)

Présentation

Binocrit, solution injectable en seringues prêtes à l'emploi est disponible en:
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 1000 UI/0,5 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 2000 UI/1,0 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 3000 UI/0,3 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 4000 UI/0,4 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 5000 UI/0,5 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 6000 UI/0,6 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 7000 UI/0,7 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 8000 UI/0,8 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 9000 UI/0,9 ml. (A)
Emballage de 6 seringues prêtes à l'emploi à 10'000 UI/1,0 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mai 2024