Information destinée aux professionnels COVERSUM N COMBI 10/2.5 mg Servier (Suisse) SA CompositionPrincipes actifs
Périndopril arginine, classe: dérivé de structure dipeptide.
Indapamide.
Excipients
Noyau: lactose monohydraté 142.66 mg, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), carboxyméthylamidon sodique (type A). Contient au maximum 0.2268 mg de sodium par comprimé pelliculé.
Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171).
Indications/Possibilités d’emploiCoversum N Combi 10/2.5 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle, en substitution, chez des patients déjà contrôlés avec du périndopril et de l'indapamide pris simultanément à la même posologie.
Posologie/Mode d’emploiVoie Orale.
Un comprimé de Coversum N Combi 10/2.5 mg par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas, chez des patients déjà contrôlés par périndopril arginine 10 mg (équivalent à périndopril tert-butylamine 8 mg) et indapamide 2.5 mg.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min).
Le suivi médical habituel comprend un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.
Patients âgés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
Chez les sujets âgés, la valeur de la créatinine plasmatique doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Les patients âgés peuvent bénéficier du traitement si leur fonction rénale est normale et une fois la tension artérielle contrôlée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Coversum N Combi 10/2.5 mg chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas établies. Coversum N Combi 10/2.5 mg ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
Contre-indicationsLiées au périndopril:
·Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion.
·Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
·Grossesse et allaitement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
·L'utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Coversum N Combi 10/2.5 mg, et des inhibiteurs de la néprilysine (e.g l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
·Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique «Interactions»).
·Sténose bilatérale significative des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Liées à l'indapamide:
·Hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide
·Encéphalopathie hépatique
·Insuffisance hépatique sévère
·Hypokaliémie
Liées au Coversum N Combi 10/2.5 mg:
Hypersensibilité à l'un des excipients, mentionnés dans la rubrique «Composition»
Insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de créatinine < 60 ml/min)
En l'absence d'une expérience thérapeutique suffisante, Coversum N Combi 10/2.5 mg ne doit pas être utilisé chez:
Les patients dialysés
Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.
Mises en garde et précautionsToutes les mises en garde relatives à chacun des mono composants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Coversum N Combi 10/2.5 mg.
Mises en garde spéciales
Liées au périndopril et à l'indapamide:
Lithium:
L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et indapamide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Liées au périndopril:
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Voir rubrique «Interactions».
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril doit être utilisé chez de tels patients, un suivi périodique de la numération leucocytaire est conseillé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (ex: mal de gorge, fièvre).
Hypersensibilité/angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, dont périndopril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'atteint que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, la prise en charge appropriée doit être immédiate, celle-ci peut comprendre une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes.
La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients de race noire traités par IEC que chez les autres patients.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique «Contre-indications»).
Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic d'angio-œdème a été posé par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.
L'utilisation concomitante d'IEC avec les inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) (par exemple l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.
Les IEC, dont Coversum N Combi 10/2.5 mg, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (e.g l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-oedème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par l'association de sacubitril/valsartan ou racécadotril.
Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec Coversum N Combi 10/2.5 mg et la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan.
Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec sacubitril/valsartan et la prise de la dernière dose d'un traitement par Coversum N Combi 10/2.5 mg (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation
Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement l'inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures avant le traitement chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL)
Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes «high-flux» (par ex, AN 69®) et traités de façon concomitante avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.
Grossesse et allaitement
Un traitement par périndopril ne doit pas être initié pendant la grossesse. A moins que la poursuite d'un traitement par périndopril ne soit jugée essentielle, le traitement des patientes projetant une grossesse doit être modifié et des anti-hypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité établi autorise une utilisation pendant la grossesse seront prescrits. Si une grossesse est confirmée, le traitement par périndopril doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).
L'utilisation du périndopril n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
Liées à l'indapamide:
Encéphalopathie hépatique:
En cas d'atteinte hépatique et particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique pouvant conduire à un coma hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
Photosensibilité
Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique «Effets indésirables»). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l'interrompre. Si la ré-administration d'un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels.
Précautions d'emploi
Liées au périndopril et à l'indapamide:
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le traitement est contre-indiqué.
Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Chez ces patients, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. Une insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l'artère rénale.
Ce médicament n'est pas recommandé en cas de sténose de l'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.
Hypotension et déplétion électrolytique
Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique seront donc systématiquement recherchés, ceux-ci pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique.
Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Kaliémie
L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.
Liées au périndopril:
Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Enfant et adolescent
L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.
Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime sans sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.
Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Ceci peut survenir parfois de façon aiguë, bien que rarement, et à tout moment du traitement.
Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement.
Sujet âgé
La fonction rénale et la kaliémie doivent être contrôlées avant le début du traitement. La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydroélectrolytique, afin d'éviter toute survenue brutale d'une hypotension.
Athérosclérose
Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement à faible dose.
Hypertension rénovasculaire
Le traitement adéquat de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.
Défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque sévère
Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), le traitement par Coversum N Combi 10/2.5 mg n'est pas approprié car il doit être instauré sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), le traitement par Coversum N Combi 10/2.5 mg n'est pas approprié car il doit être instauré sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC (voir rubrique «Interactions»).
Différences ethniques
Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population hypertendue de race noire.
Chirurgie / anesthésie
Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier si l'agent anesthésique utilisé possède un potentiel hypotenseur.
Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action comme le périndopril si possible la veille de l'intervention.
Sténose de la valve mitrale ou aortique / cardiomyopathie hypertrophique
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparines, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées.
Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.
Liées à l'indapamide:
Equilibre hydro-électrolytique
Natrémie
Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux de sodium susceptibles d'avoir de graves conséquences. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques «Effets indésirables» et «Surdosage»).
Kaliémie
Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. Une hypokaliémie peut provoquer des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été reportés, principalement dans un contexte d'hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques.
Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des glucosides cardiotoniques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au cours de la 1ère semaine de traitement.
Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée. Une hypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut être réfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soit corrigé.
Calcémie
Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une augmentation légère et transitoire des taux de calcium plasmatique. Une hypercalcémie importante peut être liée à une hyperparathyroïdie non-diagnostiquée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Magnésium plasmatique
Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés, incluant l'indapamide, augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Glycémie
Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium sont bas.
Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
Fonction rénale et diurétiques
Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).
Chez le sujet âgé, la valeur de la créatinine plasmatique doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft:
clcr = (140 - âge) x poids / 0,814 x taux de créatinine plasmatique
avec:
l'âge exprimé en années
le poids en kg
le taux de créatinine plasmatique en µmol/l
Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux sanguins d'urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Sportifs
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle-fermé:
Les sulfamides, ou dérivés des sulfamides, peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une effusion choroïdienne avec un champ visuel défectueux, une myopie transitoire et un glaucome aigu secondaire à angle-fermé. Les symptômes incluent un début aigu de diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte permanente de la vision. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
InteractionsLiées au périndopril et à l'indapamide:
Associations déconseillées:
Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
·Baclofène: Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
·Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l'aspirine ≥3 g/jour): quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.
Associations à prendre en compte:
·Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques: effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
·Corticostéroïdes, tétracosactide: diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).
·Autres antihypertenseurs: l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse de pression artérielle.
Liées au périndopril:
Médicaments augmentant le risque d'angio-œdème
L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Médicaments entraînant une hyperkaliémie
Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le Coversum N Combi 10/2.5 mg. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, triamtérène or amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l'amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l'association de Coversum N Combi 10/2.5 mg avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique «Contre-indication»):
Aliskirène: le risque d'hyperkaliémie, de détérioration de la fonction rénale, de morbidité cardio-vasculaire et d'augmentation de la mortalité chez les diabétiques et les insuffisants rénaux.
Traitements par circulation extra-corporelle: les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d'un risque de réactions anaphylactoïdes (voir rubrique «Contre-indications»). Si ce type de traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe d'agent antihypertenseur différente doit être envisagée.
Associations déconseillées:
·Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé.
Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
·Estramustine: Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angio-œdème).
·Diurétiques d'épargne potassique (ex: amiloride…), sels de potassium: Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). L'association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque voir ci-dessous.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
·Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux): Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
·Diurétiques non-épargneurs de potassium: Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression sanguine après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l'IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.
Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.
·Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone):
Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC:
Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.
Associations à prendre en compte:
·Antihypertenseurs et vasodilatateur: l'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.
·Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticostéroïdes (voie systémique) ou procaïnamide: l'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.
·Anesthésiques: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.
·Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse): un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par périndopril.
·Sympathomimétiques: les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
·Sels d'or: des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections de sels d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
Liées à l'indapamide:
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
·Médicaments induisant des torsades de pointe: en raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointe comme:
·les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et les antiarythmiques de classe Ic (flécaïnide),
·les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol);
·Quelques antipsychotiques:phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine),benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),butyrophénones (dropéridol, halopéridol),autres antipsychotiques (pimozide);
·Psychoanaleptiques (donépézil),
·Antidepresseurs (citalopram, escitalopram),
·Agents antimicrobiens: fluoroquinolones (moxifloxacine, sparfloxacine, ciprofloxacine), macrolides (érythromycine IV, clarithromycine), antifongiques azolés (fluconazole),
·Antiparasitaires (halofantrine, chloroquine, pentamidine),
·Antihistaminiques (mizolastine, astémizole, terfénadine),
·Antiémétiques (ondansétron, dompéridone),
·Antinéoplasiques et immunomodulateurs (vandétanib, oxaliplatine, anagrélide),
·Anesthésiques (propofol, sévoflurane),
·Autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, vincamine IV, méthadone, papavérine, cilostazol.
Cette liste est indicative et non exhaustive.
Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin: surveillance de l'intervalle QT.
·Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants: risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement par glucosides cardiotoniques. Utiliser des laxatifs non stimulants.
·Glucosides cardiotoniques: les faibles taux de potassium et/ou de magnésium, favorisent les effets toxiques des glucosides cardiotoniques. Le potassium et le magnésium plasmatique ainsi que l'ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.
·Allopurinol: l'utilisation concomitante avec l'indapamide peut entraîner une augmentation de l'incidence de réactions d'hypersensibilité liées à l'allopurinol.
Associations à prendre en compte:
·Metformine: Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.
·Produits de contraste iodés: En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.
·Calcium (sels de): Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
·Ciclosporine: risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
Grossesse, allaitementLa présence d'un inhibiteur d'enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l'utilisation de cette association pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Coversum N Combi 10/2.5 mg (voir rubrique «Contre-indications»).
Grossesse
Périndopril: premier trimestre
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
Périndopril: deuxième et troisième trimestre
La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»)
Indapamide
Les données d'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte sont limitées. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré d'effet tératogène mais une faible reprotoxicité à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
Allaitement
Périndopril
Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement. Dans les études chez l'animal (rats), il a été démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (vor rubrique «Données précliniques»).
Indapamide
L'indapamide est excrété dans le lait maternel.Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
·d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
·des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
·de leur appartenance aux sulfamides avec risque d'ictère nucléaire chez le nouveau-né et risques allergiques.
Fertilité
Périndopril
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
Indapamide
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, l'indapamide n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLiées au périndopril, à l'indapamide et au Coversum N Combi 10/2.5 mg:
Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans Coversum N Combi 10/2.5 mg ne modifient pas l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais des réactions individuelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.
Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.
Effets indésirablesL'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l'indapamide. 6% des patients traités par Coversum N Combi 10/2.5 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium <3,4 mmol/l).
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et l'indapamide administrés séparément sont hypokaliémie, paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges, dysgueusie, troubles de la vision, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, rash, éruptions maculopapuleuses, prurit, spasmes musculaires, asthénie.
Les effets indésirables suivants ont pu être observés lors des essais cliniques et/ou de l'utilisation post-AMM et sont classés en fonction de leur fréquence:
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
Infections et infestation
Très rare: Rhinite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: Eosinophilie.
Très rare: Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), pancytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique.
Affections endocriniennes
Rare: Syndrome de sécrétion inappropriée en hormone anti-diurétique (SIADH).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Hypokaliémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: Hypoglycémie (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), hyponatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rare: hypercalcémie, hypochlorémie, hypomagnésémie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: troubles de l'humeur ou du sommeil, dépression.
Très rare: confusion.
Affections du système nerveux
Fréquent: paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges, dysgueusie.
Occasionnel: Somnolence et syncope.
Très rare: Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en gardes et précautions».
Inconnu: En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'une encéphalopathie hépatique est possible (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision.
Inconnu: myopie, vision floue, glaucome aigu à angle-fermé, effusion choroïdienne.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnel: Tachycardies, palpitations.
Très rare: arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inconnu: Torsade de pointes (potentiellement fatales) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension et effets liés à une hypotension (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: Vascularite.
Rare: Bouffée vasomotrice.
Inconnu: Syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. , dyspnée.
Occasionnel: bronchospasme.
Très rare: pneumonie éosinophile.
Affection gastro-intestinales
Fréquent: constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée.
Très rare: pancréatite.
Affections hépato-biliaires
Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.
Occasionnel: Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), hyperhydrose, réaction de photosensibilité, pemphygoïde, purpura.
Rare: Aggravation du psoriasis.
Très rare: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Steven Johnson.
Affections musculo-squelettiques et, du tissu conjonctif
Fréquent: spasmes musculaires.
Occasionnel: arthralgies, myalgies, possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant.
Inconnu: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: insuffisance rénale.
Rare: Insuffisance rénale aiguë, anurie/oligurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: impuissance.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie.
Occasionnel: douleur thoracique, malaise, œdème périphérique, fièvre.
Investigations
Occasionnel: augmentation modérée de l'urée sanguine et des taux de créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.
Rare: élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Très rare: diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
Inconnu: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), élévation de la glycémie et de l'uricémie.
Blessures, empoisonnement et complications interventionnelles
Occasionnel: Chutes.
Description de certains effets indésirables
Au cours des études de phase II et III comparant l'indapamide 1,5 mg et 2,5 mg, l'analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant de l'indapamide:
·Indapamide 1,5 mg: Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez 10% des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,23 mmol/l.
·Indapamide 2,5 mg: Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez 25% des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,41 mmol/l.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
L'événement indésirable le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.
Traitement
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique peut être administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.
Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Propriétés/EffetsCode ATC
C09BA04
Mécanisme d'action
Coversum N Combi 10/2.5 mg est une association de périndopril sel d'arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique des deux produits associés.
Pharmacodynamique
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice, mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.
Il en résulte:
·une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
·une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
·une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur le territoire musculaire et le rein, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.
Le périndopril réduit le travail du cœur:
·par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,
·par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:
·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
·une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
Les épreuves d'effort sont également améliorées.
Indapamide
L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un degré moindre, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Efficacité clinique
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Liées au Coversum N Combi 10/2.5 mg:
Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, Coversum N Combi 10/2.5 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique, que ce soit en position couchée ou en position debout.
Liées au périndopril:
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive après une prise unique est maximale entre 4 et 6 heures et se prolonge pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout d'un mois de traitement et se maintient sans tachyphylaxie.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond de l'hypertension artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l'élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique ou apparenté entraîne une synergie de type additif.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique ou apparenté diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
Liées à l'indapamide:
L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses auxquelles les propriétés diurétiques sont minimes.
Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire.
L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide:
·respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
·respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
PharmacocinétiqueCoversum N Combi 10/2.5 mg:
La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.
Absorption
Périndopril
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
Indapamide
L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
Distribution
Périndopril
Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.
Indapamide
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.
Métabolisme
Périndopril
Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l'origine de cinq autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril sel d'arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Élimination
Périndopril
Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'approximativement 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Indapamide
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%) sous forme de métabolites inactifs.
Linéarité/non-linéarité
Périndopril
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Indapamide
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Périndopril
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Périndopril
Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Indapamide
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
Patients âgés
Périndopril
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.
Données précliniquesL'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître une toxicité gastro-intestinale chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).
Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent chez l'animal à des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique (correspondant à des expositions de 4,5 à >10 fois celles de l'homme).
Pharmacologie de sécurité
Indapamide
Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont démontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire une bradypnée et une vasodilatation périphérique.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Indapamide
Dans des études avec administrations réitérées par oral de l'indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
Mutagénicité
Périndopril
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Indapamide
Les tests de mutagénicité de l'indapamide sont négatifs.
Carcinogénicité
Périndopril
Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
Indapamide
Les tests de cardiogénicité de l'indapamide sont négatifs.
Toxicité sur la reproduction
Périndopril
Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
Indapamide
La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du fœtus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les jours de la semaine sont indiqués sur le pilulier. La flèche sur le bouchon permet de suivre les prises quotidiennes.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver le récipient bien fermé.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation59'446 (Swissmedic)
PrésentationCoversum N Combi 10/2.5 mg comprimés pelliculés: 30, 90 (3x30). [B]
Récipient en polypropylène muni d'un réducteur de débit en polyéthylène basse densité et d'un bouchon en polyéthylène basse densité contenant un gel de dessiccation de couleur blanche.
Titulaire de l’autorisationServier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
Mise à jour de l’informationJuillet 2022
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