Composition

Principes actifs
Milrinonum.
Excipients
Acidum lacticum, Glucosum, Natrii hydroxidum aut acidum lacticum, Aqua ad iniectabile.
Ce médicament contient 5,75 mg sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Milrinone Labatec est indiqué pour le traitement i.v. à court terme de l'insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant des flutters ou des fibrillations auriculaires, une digitalisation, avant le traitement par Milrinone Labatec, devrait avoir lieu (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale est administrée en injection bolus i.v. lente. Elle est suivie d'une dose d'entretien administrée en perfusion continue.
Dose initiale
50 µg/kg à injecter par voie i.v., lentement en 10 minutes environ.
Dose d'entretien

La dose d'entretien peut être ajustée en fonction de la réponse hémodynamique. Elle ne devrait toutefois pas être supérieure à 1,13 mg/kg/jour. La durée du traitement dépend de la réponse thérapeutique du patient. Le tableau suivant facilitera le calcul de la posologie pour la perfusion i.v. de Milrinone Labatec dans le traitement d'entretien:
Taux de perfusion pour les solutés dosés à 100 µg/ml, 150 µg/ml et 200 µg/ml de Milrinone Labatec

Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Il n'y a pas de posologie particulière pour les patients âgés, pour autant qu'une insuffisance rénale n'ait pas été décelée (voir ci-après).
Dans ce contexte, il faut prendre en considération la diminution de la clairance de la créatinine intervenant chez les sujets âgés dont la fonction rénale est intacte.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients avec une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), on a constaté une prolongation significative de la demi-vie d'élimination de Milrinone Labatec. Chez ces derniers, une réduction du taux de perfusion peut, par conséquent, être nécessaire. Le tableau ci-après indique les taux de perfusion recommandés en cas d'insuffisance rénale:

On ne dispose pas, à ce jour, d'expériences cliniques chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr <20 ml/min).
Enfants et adolescents
L'efficacité et la tolérance de Milrinone Labatec n'ont été étudiées que de manière restreinte chez les enfants et les adolescents. En raison des données limitées, aucune recommandation de dosage ne peut être formulée.
La littérature souligne que les patients en pédiatrie atteints d'une insuffisance rénale présentent une limitation considérable de la clairance de la milrinone et des effets indésirables significatifs sur le plan clinique. Par conséquent, l'administration de milrinone n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.
Des études cliniques suggèrent que la milrinone ralentit la fermeture du canal artériel chez les patients en pédiatrie. Par conséquent, il convient de pondérer minutieusement la nécessité thérapeutique par rapport aux risques potentiels.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Chez les patients présentant une sténose sévère de l'aorte ou pulmonaire ou une sténose sous-aortique hypertrophique, Milrinone Labatec ne devrait pas être utilisé à la place d'une intervention chirurgicale pour supprimer l'obstruction. Comme d'autres médicaments inotropes, Milrinone Labatec peut aggraver l'entravement de l'éjection dû à une sténose sous-aortique hypertrophique.
Milrinone Labatec est contre-indiqué chez les patients qui ont eu une réaction allergique à la milrinone.

Mises en garde et précautions

Durant le traitement par Milrinone Labatec des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez une population à haut risque. Chez quelques patients, Milrinone Labatec a entraîné une augmentation des excitations ventriculaires ectopiques, y compris des tachycardies ventriculaires non persistantes. Le risque d'arythmies, lors d'insuffisance cardiaque congestive, peut être aggravé par un grand nombre de médicaments, seuls ou combinés. Par conséquent, les patients traités par Milrinone Labatec i.v. doivent être surveillés étroitement durant la perfusion.
Milrinone Labatec diminue légèrement le temps de conduction du nœud AV, ce qui peut conduire à une réponse ventriculaire augmentée chez les patients avec flutters ou fibrillations auriculaires. Dans ce cas, l'administration préalable d'un traitement par les glucosides cardiotoniques ou d'autres médicaments prolongeant le temps de conduction du nœud AV doit être prise en considération.
Lorsqu'un traitement intensif antérieur par des diurétiques est soupçonné d'avoir entraîné une baisse significative de la pression de remplissage cardiaque, Milrinone Labatec doit être administré avec précaution et un contrôle de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ainsi que de la symptomatologie clinique s'impose.
Chez les patients présentant une diminution excessive de la tension artérielle lors d'un traitement par Milrinone Labatec, il convient de stopper la perfusion jusqu'au retour à la normale et de poursuivre ensuite le traitement à une vitesse de perfusion abaissée.
Des altérations de l'équilibre hydro-électrolytique ainsi que de la fonction rénale doivent être étroitement surveillées au cours d'un traitement par Milrinone Labatec. Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose du diurétique. La perte de potassium consécutive à une diurèse excessive est susceptible de prédisposer les patients digitalisés à des arythmies. Par conséquent, l'hypokaliémie devra être corrigée, avant ou pendant le traitement par Milrinone Labatec, par une supplémentation en potassium.
L'utilisation d'agents inotropes tels que la milrinone durant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde peut conduire à une augmentation indésirable de la consommation d'oxygène myocardique (MVO2).
Bien que la milrinone n'ait pas augmenté la MVO2 chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, l'utilisation de Milrinone Labatec durant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde doit être entreprise avec prudence.
Des contrôles de la formule sanguine sont nécessaires lors de thrombocytopénie (<100'000/ml).
Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe pas d'essais contrôlés avec perfusions de milrinone durant plus de 48 heures. Des cas de réactions au site de perfusion lors d'un traitement i.v. par milrinone ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi la perfusion doit être surveillée avec soin.
Des études cliniques suggèrent que la milrinone ralentit la fermeture du canal artériel chez les patients en pédiatrie. Par conséquent, il convient de pondérer minutieusement la nécessité thérapeutique par rapport aux risques potentiels.
Insuffisance rénale
Il convient d'adapter le dosage chez les patients adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La littérature souligne que les patients en pédiatrie atteints d'une insuffisance rénale présentent une limitation considérable de la clairance de la milrinone et des effets indésirables significatifs sur le plan clinique. Par conséquent, l'administration de milrinone n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Voir «Remarques particulières», Incompatibilités.
On n'a constaté, à ce jour, aucune interaction chez des patients recevant simultanément Milrinone Labatec et d'autres médicaments, tels que digitaliques, lidocaïne, quinidine, hydralazine, prazosine, dinitrate d'isosorbide, nitroglycérine, chlortalidone, furosémide, hydrochlorothiazide, spironolactone, captopril, héparine, warfarine, diazépam, insuline et potassium.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Etant donné que l'on ne dispose pas d'une expérience suffisante effectuée durant la grossesse, l'administration de Milrinone Labatec à une patiente enceinte demande une indication impérative. Des essais appropriés sur deux espèces d'animaux et trois générations n'ont, toutefois, décelé aucun effet tératogène du médicament.
Allaitement
On ignore encore si le médicament passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents ( ≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypokaliémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: maux de tête, généralement faibles ou modérés.
Occasionnels: tremblements.
Affections cardiaques
Fréquents: activité ectopique ventriculaire, tachycardie ventriculaire soutenue ou non-soutenue, arythmies supraventriculaires, hypotension, douleurs angineuses/thoraciques.
Occasionnels: fibrillation ventriculaire.
Très rares: «torsades de pointes».
L'incidence des troubles du rythmes supra-ventriculaires ou ventriculaires n'était ni fonction de la dose, ni du taux plasmatique de la milrinone.
Les arythmies constituant un risque vital sont rares et, si elles surviennent, elles sont souvent associées à certains facteurs sous-jacents, tels qu'arythmies préexistantes, anomalies métaboliques (par ex. hypokaliémie), digoxinémie anormale et introduction de cathéter.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: bronchospasmes.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: tests de la fonction hépatique anormaux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: réactions cutanées, tels que rashs.
Affections du rein et des voies urinaires
Cas isolés: insuffisance rénale probablement due à une hypotension concomitante.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Inconnu: persistance du canal artériel.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Des réactions au site de perfusion ont été rarement rapportées.
Très rares: choc anaphylactique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des doses excessives de Milrinone Labatec peuvent susciter une chute de pression artérielle, secondaire à l'effet vasodilatateur produit et une arythmie cardiaque.
Traitement
Dans ce cas, il est nécessaire d'interrompre le traitement jusqu'à stabilisation de la pression artérielle. En l'absence d'un antidote spécifique à Milrinone Labatec, on prendra des mesures générales pour assister la circulation.

Propriétés/Effets

Code ATC
C01CE02
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
La milrinone exerce, par inhibition de la phosphodiestérase III, une action inotrope positive et un effet vasodilatateur. Des résultats expérimentaux tendent à démontrer que la milrinone augmente le flux intracellulaire du calcium. La structure chimique et le mode d'action de la milrinone diffèrent de ceux des catécholamines et des glucosides digitaliques. Il n'est ni un agoniste bêta-adrénergique ni un inhibiteur de la Na+-K+-ATPase comme les digitaliques.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption
Après injection i.v. de 12,5 à 125 µg/kg chez des insuffisants cardiaques, le volume de distribution était de 0,38 l/kg, la demi-vie d'élimination moyenne de 2,3 h et la clairance de 0,13 l/kg/h.
Distribution
Après perfusion i.v. continue de 0,2 – 0,7 µg/kg/min, on a observé un volume de distribution d'environ 0,45 l/kg, une demi-vie d'élimination de 2,4 h et une clairance de 0,14 l/kg/h. Ces paramètres pharmacocinétiques ne varièrent pas en fonction de la dose, alors que la surface sous la courbe de concentration plasmatique/temps était proportionnelle, après les injections, à la dose appliquée. La fixation aux protéines plasmatiques était de l'ordre de 90%.
Après une perfusion d'entretien constante de 0,5 µg/kg/min, durant 6-12 heures, la concentration plasmatique au steady-state était de 200 ng/ml. Les meilleurs effets sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire ont été obtenus avec des concentrations de milrinone allant de 150-250 ng/ml.
Métabolisme
Aucune donnée disponible.
Élimination
La milrinone marquée radioactivement est, chez l'homme, principalement éliminée par voie urinaire. On n'en a observé qu'une quantité infime dans les selles. La milrinone se retrouve sous forme inchangée (83%) ou sous forme d'O-glucuronide (12%), un métabolite inactif. L'élimination est rapide: après 2 heures 60%, après 8 heures 90% environ de la dose se retrouvent dans les urines. La clearance rénale de la milrinone chez l'homme est approximativement de 0,3 l/min et celle de ses métabolites est légèrement supérieure, ce qui suggère une sécrétion active.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez des patients avec insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) la demi-vie d'élimination de la milrinone est prolongée de manière significative. Milrinone Labatec doit donc être administré à dose réduite chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Toxicité subchronique et chronique
L'administration orale et intraveineuse de milrinone à des rats, chiens et singes à doses thérapeutiques ou juste au-dessus de celles-ci a entraîné des dégénérescences myocardiques, des fibroses et des saignements subendocardiques, notamment dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche. Des lésions coronaires caractérisées par un œdème périartériel et de l'inflammation n'ont été observées que chez les chiens.
Carcinogénicité
Des essais à long terme sur rats et souris n'ont décelé aucun potentiel tumorigène. Des hémorragies endocardiques, ainsi que des nécroses et fibroses myocardiques se sont produites chez les rats. Chez les souris, des dégénérescences et fibroses myocardiques ont été observées aux doses les plus élevées.
Des nécroses et ulcères ont été constatés dans l'estomac des souris.
Mutagénicité
Un examen exhaustif de la mutagénicité, in vitro et in vivo, s'est révélé négatif.
Toxicologie de la fertilité/reproduction
A des doses orales allant jusqu'à 40 fois les doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine, la milrinone n'a exercé aucune influence sur la fertilité de rats mâles et femelles. Les études de toxicologie de la reproduction sur les rats et les lapins n'ont fourni aucun indice d'effet tératogène à doses atteignant 10 fois (orales) et 2,5 fois (i.v.) les doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine. Une étude sur 3 générations (générations P, F1 et F2) de rats recevant de la milrinone orale n'a mis en évidence aucun effet, même aux doses d'un facteur 40 fois supérieur aux doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine, sur l'évolution et la faculté de reproduction des mères comme de leur descendance.
Passage placentaire: après administration orale de milrinone radiomarquée, la radioactivité s'est trouvée en plus faible concentration dans les fèces que dans le placenta.
Dose embryonale/fœtale par rapport à la concentration sérique maternelle: aucune étude quantitative n'a été réalisée jusqu'ici pour doser la concentration de milrinone chez le foetus en relation avec la concentration sérique chez la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le furosémide ou le bumétamide ne doivent pas être administrés simultanément avec la milrinone par un cathéter à une seule voie. Ces substances présentent une incompatibilité chimique et forment un précipité.
Milrinone Labatec ne doit pas être dilué dans une perfusion intraveineuse de bicarbonate de sodium.
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Pour des raisons microbiologiques, les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement après leur dilution. La durée de conservation ne devrait pas dépasser 24 heures.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.
Les flacons doivent être jetés en présence d'un précipité ou d'une coloration.
Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Milrinone Labatec, une aiguille 21G; 0,8 mm devrait être utilisée.
Pour calculer le volume à perfuser par heure, il faut multiplier le taux de perfusion par le poids du patient.
Soluté dosé à 100 µg/ml:
Pour préparer la solution dosée à 100 µg/ml, ajouter 20 ml de Milrinone Labatec à 180 ml de diluant.
Soluté dosé à 150 µg/ml:
Pour préparer la solution dosée à 150 µg/ml, ajouter 20 ml de Milrinone Labatec à 113 ml de diluant.
Soluté dosé à 200 µg/ml:
Pour préparer la solution dosée à 200 µg/ml, ajouter 20 ml de Milrinone Labatec à 80 ml de diluant.
Les solutions à 0,45% de NaCl, 0,9% de NaCl et 5% de dextrose sont des diluants adéquats.

Numéro d’autorisation

59467 (Swissmedic).

Présentation

10 flacons de 10 ml. (B)

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Février 2023