Composition

Principes actifs
Aciclovirum ut Acicloviri natricum (Praeparatio cryodesiccata).
Excipients
Natrii 26 mg pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections aux virus Herpes simplex 1 et 2
·Infections de la peau et des muqueuses, notamment primo-infection et récidives d'herpès génital et d'herpès labial;
·Encéphalite à Herpes simplex;
·Prévention des infections à Herpes simplex chez les patients immunodéprimés;
·Suppression des infections récidivantes à Herpes simplex (notamment herpès génital) chez les patients immunocompétents quand les autres traitements sont insuffisamment efficaces et que ces infections provoquent des troubles fréquents et prolongés;
·Kératite à Herpes simplex;
·Herpes simplex chez le nouveau-né.
Infections à virus varicelle-zona
Zona (entreprendre le traitement aussi tôt que possible, c'est-à-dire dans les 72 heures), chez les patients immunocompétents, mais surtout chez les patients immunodéprimés, dans les formes disséminées et en cas de zona ophtalmique.
Pour l'instant, il n'est pas suffisamment prouvé que le traitement a un effet favorable sur la névralgie postherpétique.
Transplantation de moelle allogénique
On utilise Aciclovir Labatec pour la prophylaxie des infections à CMV en cas de transplantation de moelle allogénique quand les patients sont séropositifs, pour le CMV ou chez les patients séronégatifs mais dont le donneur est séropositif. Le traitement préventif commence 5 jours avant la transplantation et s'achève le jour 30. Si on détecte ultérieurement du CMV dans le sang, il faut rapidement instaurer un traitement par une substance active contre le CMV (par exemple le ganciclovir).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Perfuser la dose nécessaire par voie intraveineuse, lentement, en l'espace d'une heure.
Le traitement dure habituellement 5 jours, mais sa durée dépend essentiellement de l'état du patient et du résultat du traitement.
Le traitement de l'encéphalite herpétique chez les patients de 3 mois et plus dure habituellement 10 jours et le traitement des infections à Herpès simplex chez le nouveau-né dure habituellement 14 à 21 jours (voir ci-après).
Adultes et enfants de plus de 12 ans
Herpes simplex
5 mg/kg toutes les 8 heures.
Zona
5 mg/kg toutes les 8 heures.
Zona chez les patients immunodéprimés à fonction rénale normale
10 mg/kg toutes les 8 heures pendant 5 jours et plus.
Encéphalite herpétique
10 mg/kg toutes les 8 heures pendant 10 jours.
Prévention d'une infection à CMV en cas de transplantation de moelle allogénique
500 mg/m² toutes les 8 heures.
Durée: commencer le traitement 5 jours avant la transplantation et le poursuivre pendant 30 jours après.
Nourrissons, enfants en bas âge et enfants âgés de 3 mois à 12 ans
Herpes simplex
250 mg/m² toutes les 8 heures.
Infection à virus varicelle-zona
250 mg/m² toutes les 8 heures.
Varicelle chez les patients immunodéprimés à fonction rénale normale
500 mg/m² toutes les 8 heures.
Encéphalite herpétique
500 mg/m² toutes les 8 heures pendant 10 jours.
Transplantation de moelle allogénique (enfants >2 ans)
500 mg/m² toutes les 8 heures, en commençant 5 jours avant la transplantation et en poursuivant jusqu'à 30 jours après.
Les rares données disponibles permettent de supposer que les enfants de plus de 2 ans qui requièrent une transplantation de moelle osseuse doivent recevoir la même dose que les adultes pour la prévention d'une infection à CMV.
Instructions posologiques particulières
Nouveau-nés
Le schéma posologique recommandé pour le traitement d'une infection établie ou suspectée à Herpès simplex chez le nouveau-né est de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La durée du traitement d'une infection disséminée ou d'une infection du SNC est de 21 jours. Si l'infection est limitée à la peau et aux muqueuses, le traitement ne dure que 14 jours.
Chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale, la dose doit être adaptée à la fonction rénale.
Patients âgés
Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La prudence est de rigueur lors de l'administration parentérale d'aciclovir chez les insuffisants rénaux. Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
La posologie recommandée lors d'insuffisance rénale est calculée en fonction de la clairance de la créatinine. Celle-ci est indiquée en mL/min chez les adultes et les adolescents et en mL/min/1,73 m2 chez les enfants en bas âge et les enfants de moins de 13 ans.
Les ajustements posologiques suivants sont recommandés:
Adultes et adolescents:

Nouveau-nés, nourrissons, enfants en bas-âge et enfants jusqu'à l'âge de 12 ans:

Préparation de la solution pour perfusion
Comme les flacons perforables ne contiennent pas de conservateur, il faut respecter l'asepsie lors de la reconstitution de la solution d'Aciclovir Labatec et de la dilution avec d'autres solutions pour perfusion; ces manipulations doivent de préférence être effectuées immédiatement avant l'emploi et il faut jeter toute solution reconstituée qui n'a pas été utilisée.
Reconstitution de la solution d'Aciclovir Labatec
Dissoudre la poudre lyophilisée d'aciclovir dans 10 ml d'eau pour préparations injectables ou de solution de NaCl à 0,9 %. 1 ml de la solution ainsi obtenue contient 25 mg d'aciclovir. Pour l'administration, on peut soit perfuser cette solution à l'aide d'une pompe à perfusion en l'espace d'une heure (pas plus vite!) soit la diluer avec une solution pour perfusion.
Dilution avec d'autres solutions pour perfusion
A cet effet, on peut utiliser les solutions suivantes:
·solution de NaCl à 0,45 % ou 0,9 %;
·solution de NaCl à 0,18 % + glucose à 4 %;
·solution de NaCl à 0,45 % + glucose à 2,5 %;
·solution de Hartmann (solution de lactate pour perfusion).
Il ne faut pas utiliser de liquides biologiques ou colloïdaux (conserves de sang, solutions contenant des protéines).
Lors de la dilution, il faut respecter les règles suivantes:
Pour les adultes, il faut ajouter la quantité nécessaire d'aciclovir à au moins 50 ml de liquide. On peut ajouter des doses de 250 à 500 mg dans 100 ml de solution pour perfusion. Si la dose est plus forte, il faut préparer une deuxième perfusion ou augmenter le volume de liquide.
Pour les enfants et les nouveau-nés, chez lesquels la dose peut être égale ou inférieure à 100 mg, il faut ajouter 4 ml d'aciclovir dissous (100 mg d'aciclovir) à 20 ml de solution pour perfusion.
Après l'adjonction d'Aciclovir Labatec, il faut bien agiter la solution pour perfusion. Si la dilution est effectuée correctement, la concentration d'aciclovir ne dépasse pas 5 mg/ml (0,5 %).
Conservée à température ambiante (entre 15 et 25 °C), la solution pour perfusion reste stable pendant 8 heures au maximum (stabilité physico-chimique).
S'il apparaît un trouble ou une cristallisation avant ou pendant la perfusion, il ne faut pas utiliser la solution pour perfusion.

Contre-indications

Aciclovir Labatec est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'aciclovir et au valaciclovir.

Mises en garde et précautions

Utilisation en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés: l'aciclovir est éliminé par voie rénale. La posologie doit donc être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés. Une réduction de la posologie doit donc être envisagée chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; par conséquent, ils seront surveillés étroitement pour déceler les signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
S'il faut perfuser des doses fortes d'Aciclovir Labatec, par exemple en raison d'une encéphalite herpétique, il faut surveiller la fonction rénale, surtout chez les patients déshydratés.
Le pH de la solution d'Aciclovir Labatec pour perfusion est d'environ 11; il ne faut donc pas l'ingérer.
Etant donné que l'herpès génital est une maladie sexuellement transmissible, il faut dire aux patientes et patients d'éviter tout contact sexuel tant que des lésions visibles persistent.
En raison du risque potentiel de neutropénie, on envisagera des contrôles de l'hémogramme deux fois par semaine chez les nouveau-nés traités par Aciclovir Labatec.
Ce médicament contient 25,8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

L'aciclovir est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, par sécrétion tubulaire active. Les médicaments qui sont administrés en même temps et soumis au même mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir. Par ce mécanisme, le probénécide et la cimétidine provoquent une augmentation de l'ASC de l'aciclovir et une diminution de sa clairance rénale. Cependant, du fait que la marge thérapeutique de l'aciclovir est large, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Chez les patients qui reçoivent Aciclovir Labatec par voie intraveineuse, il faut être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments éliminés selon le même mécanisme, car les taux plasmatiques de l'un ou des deux médicaments ou de leurs métabolites peuvent augmenter. Lors de l'administration simultanée d'aciclovir et de mycophénolate mofétil, un immunosuppresseur utilisé lors des transplantations, on a constaté une augmentation de l'ASC de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil.
Il faut également être prudent (et surveiller la fonction rénale) lorsque l'Aciclovir Labatec est administré par voie intraveineuse en même temps que des médicaments qui influent sur d'autres aspects de la fonction rénale (par exemple ciclosporine et tacrolimus).

Grossesse, allaitement

Grossesse
On a consigné, dans un registre des grossesses, des informations relatives à des enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir (informations relevées chez des volontaires). On n'a pas constaté d'augmentation du nombre d'anomalies congénitales et d'anomalies spécifiques, comparativement à la population générale. Sur 1082 naissances, on a observé 28 malformations pour lesquelles on ne peut supposer l'existence d'un schéma systématique ou d'une cause commune. Néanmoins, pendant la grossesse, le traitement intraveineux et oral n'est indiqué qu'en cas de nécessité impérieuse (voir aussi «Données précliniques»).
Allaitement
Après l'administration orale de 200 mg 5 fois par jour, on a relevé, dans le lait maternel, des concentrations d'aciclovir qui représentaient 0,6 à 4,1 fois le taux plasmatique. De telles concentrations exposeraient le nourrisson à une dose allant jusqu'à 0,3 mg/kg par jour. Pour cette raison il ne faut pas allaiter pendant un traitement par Aciclovir Labatec.
Fertilité
Pour l'instant, il n'existe pas d'informations concernant l'influence d'Aciclovir Labatec administré par voie intraveineuse sur la fertilité féminine.
Chez des hommes présentant un nombre normal de spermatozoïdes, l'administration orale chronique d'aciclovir n'a pas eu de retentissement cliniquement notable sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aciclovir Labatec est généralement utilisé chez des patients hospitalisés.
On n'a pas mené d'études concernant l'effet d'Aciclovir Labatec sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
Compte tenu des effets secondaires d'Aciclovir Labatec sur le système nerveux central, une perturbation de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines ne peut pas être exclue.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés sont classés de la façon suivante, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Diminution des paramètres hématologiques (anémie, thrombopénie, leucopénie, neutropénie).
Affections du système immunitaire
Très rares: Anaphylaxie engageant le pronostic vital, fièvre, angioœdème.
Affections psychiatriques et affections du système nerveux
Très rares: Céphalées, vertiges, agitation, confusion mentale, tremblement, ataxie, dysarthrie, hallucinations, symptômes psychotiques, convulsions, somnolence, encéphalopathie (y compris encéphalopathie toxique), coma.
En dehors de cas mortels isolés, ces événements étaient le plus souvent réversibles et ont généralement été observés chez des patients insuffisants rénaux ou présentant d'autres facteurs prédisposants (p.ex. âge avancé sans insuffisance rénale préexistante). Pour le traitement, la dialyse a souvent été efficace.
Affections vasculaires
Fréquents: Phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: Dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Nausées, vomissements.
Très rares: Diarrhée, douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
Très rares: Augmentation réversible du taux de bilirubine, ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit, urticaire, rash cutané (y compris photosensibilisation).
Très rares: Alopécie diffuse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.
On suppose qu'il existe une relation entre une augmentation rapide de l'urée sanguine et de la créatininémie, d'une part, et les concentrations plasmatiques maximales ainsi que l'état d'hydratation du patient, d'autre part (voir aussi «Surdosage»). Pour éviter ce phénomène, il ne faut pas injecter le médicament en bolus, mais en perfusion lente, en l'espace d'une heure.
Très rares: Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
Il faut veiller à assurer un apport liquidien suffisant. Une dégradation de la fonction rénale répond généralement rapidement à la réhydratation du patient et/ou à une réduction de la posologie ou à l'arrêt du traitement. Cependant, exceptionnellement, il peut se développer une insuffisance rénale aiguë.
Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rares: Fatigue, réactions inflammatoires locales.
Après la perfusion accidentelle d'Aciclovir Labatec dans le tissu extravasculaire, on a noté des réactions inflammatoires locales graves qui, dans quelques cas, ont conduit à une destruction de la peau.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Après des surdosages d'aciclovir administré par voie intraveineuse, on a constaté une augmentation du taux sérique de créatinine et du taux d'urée dans le sang, avec ensuite une insuffisance rénale. Après des surdosages, on a décrit des réactions neurologiques, y compris une confusion mentale, des hallucinations, des états d'agitation, des convulsions et un coma.
Traitement
Il faut soigneusement surveiller les patients pour dépister les signes de toxicité. L'hémodialyse améliore significativement l'élimination de l'aciclovir du sang si bien qu'en cas de surdosage d'aciclovir, on peut envisager le recours à l'hémodialyse comme possibilité de traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AB01
Mécanisme d'action
L'aciclovir est une substance antivirale qui, in vitro et in vivo, exerce un effet inhibiteur sur les virus Herpès simplex (HSV) de type 1 et 2, et sur les virus varicelle-zona (VZV).
En culture cellulaire, l'activité antivirale de l'aciclovir est maximale contre le HSV 1; viennent ensuite, par ordre décroissant de l'effet, le HSV 2 et les VZV. L'effet inhibiteur de l'aciclovir sur le HSV 1, le HSV 2 et les VZV est très sélectif. Comme la thymidine-kinase (TK) des cellules normales, non-infectées, n'utilise pratiquement pas l'aciclovir comme substrat, sa toxicité sur la cellule hôte est faible. Par contre, la TK codée par le HSV ou le VZV transforme l'aciclovir en monophosphate d'aciclovir, un analogue nucléosidique, lequel est transformé en diphosphate et finalement en triphosphate, sous l'effet d'enzymes cellulaires. Le triphosphate d'aciclovir interfère avec l'ADN-polymérase virale et empêche la réplication de l'ADN viral, de sorte qu'après incorporation dans l'ADN viral la chaîne est interrompue.
Pharmacodynamique
Des utilisations prolongées et répétées d'aciclovir chez des patients sévèrement immunodéprimés peuvent faire apparaître des souches virales de sensibilité réduite, qui ne répondent plus au traitement par l'aciclovir. Le plus souvent, les isolats cliniques de sensibilité réduite présentent un déficit relatif en TK virale, mais on a aussi trouvé des souches avec modification de la TK virale ou de l'ADN-polymérase virale. Des souches moins sensibles à l'aciclovir peuvent également se développer in vitro lors de l'exposition d'isolats de HSV à l'aciclovir. La relation entre la sensibilité des isolats de HSV déterminée in vitro et la réponse clinique au traitement par l'aciclovir n'est pas claire. C'est pourquoi, quand il existe des lésions actives, il est important d'éviter tout contact susceptible de favoriser une transmission du virus.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre après la perfusion de doses de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg et 15 mg/kg d'aciclovir, pendant une heure toutes les 8 heures sont les suivantes: Cmax 5,1 µg/ml, 9,8 µg/ml, 20,7 µg/ml et 23,6 µg/ml et Cmin, mesurée 7 heures plus tard: 0,5 µg/ml, 0,7 µg/ml, 2,3 µg/ml et 2,0 µg/ml.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est relativement faible (de 9% à 33%) et il n'y a pas lieu de craindre des interactions par supplantation. La concentration dans le liquide céphalorachidien atteint environ 50% du taux plasmatique et la concentration dans les vésicules des efflorescences cutanées herpétiques est à peu près égale à la concentration plasmatique. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne de 48 l/1,73 m² chez l'adulte et de 28,8 l/1,73 m² chez le nouveau-né. L'aciclovir traverse le placenta et passe également dans le lait maternel.
Les concentrations dans le lait maternel sont plus élevées que les concentrations enregistrées au même moment dans le plasma maternel (voir aussi «Grossesse, Allaitement»).
La DE50 moyenne est estimée à 0,1 µg/ml pour le HSV et à 1 µg/ml pour le VZV.
Métabolisme
Le seul métabolite important de l'aciclovir est la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine, qui représente environ 10 à 15% de la quantité éliminée dans les urines.
Élimination
Après administration intraveineuse d'aciclovir, la demi-vie est d'environ 2,9 heures chez l'adulte.
La majeure partie de l'aciclovir est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. Comme la clairance rénale de l'aciclovir est nettement plus importante que la clairance de la créatinine, l'élimination rénale du médicament repose certainement non seulement sur une filtration glomérulaire, mais aussi sur une sécrétion tubulaire.
L'élimination extra-rénale est de 10% (Q0= 0,1) et la clairance corporelle totale de 260 ± 81 ml/min/1,73 m².
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez des enfants de plus d'un an, on a mesuré des valeurs de Cmax et de Cmin comparables à celles de l'adulte, après l'administration de doses de 250 mg/m² au lieu de 5 mg/kg et de 500 mg/m² au lieu de 10 mg/kg.
Entre l'âge de 1 an et l'âge de 17 ans, la demi-vie moyenne est de 2,5 heures.
Chez des nouveau-nés (0–3 mois) traités toutes les 8 heures par une perfusion de 10 mg/kg ou de 15 mg/kg administrée en l'espace d'une heure, on a constaté une Cmax de 13,8 µg/ml et de 18,8 µg/ml respectivement et une Cmin de 2,3 µg/ml et de 3,2 µg/ml respectivement. La demi-vie était de 3,8 heures.
En principe, la demi-vie t½ dépend du degré de maturité des mécanismes régissant l'excrétion rénale. Ce degré de maturité est lui-même fonction de l'âge gestationnel, de l'âge chronologique et du poids.
Chez le nouveau-né à terme, la clairance corporelle totale est en moyenne d'environ un tiers de celle des adultes.
Chez les patients âgés, la clairance corporelle totale diminue avec l'âge, parallèlement à la diminution de la clairance de la créatinine, mais sans modification notable de la demi-vie.
En cas d'insuffisance rénale chronique, la demi-vie est de 19,5 heures; pendant une hémodialyse, elle est de 5,7 heures. Pendant la dialyse, le taux plasmatique d'aciclovir diminue d'environ 60%.
Comme l'ont montré des études, ni les paramètres pharmacocinétiques de l'aciclovir ni ceux de la zidovudine ne changent quand ces deux médicaments sont utilisés en même temps chez des patients infectés par le VIH.

Données précliniques

Mutagénicité / Carcinogénicité
Les tests de mutagénicité effectués à ce jour in vitro et sur des animaux ne montrent pas de risque génétique pour l'être humain. L'aciclovir n'est pas cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
Lors de l'administration par voie systémique chez des lapins, rats et souris dans la cadre de tests standard internationalement admis, l'aciclovir n'a eu aucun effet embryotoxique ou tératogène.
Dans un test non standardisé effectué chez des rats, on a observé des malformations fœtales, mais uniquement après l'administration sous-cutanée de doses très fortes, toxiques pour la mère. La signification clinique de cette observation n'est pas encore établie.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il faut utiliser Aciclovir Labatec i.v. dans les solutions pour perfusion susmentionnées (voir «Préparation de la solution pour perfusion») et à la concentration indiquée. Il ne faut pas utiliser de liquides biologiques ou colloïdaux (conserves de sang, solutions contenant des protéines).
Stabilité
Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Stabilité après ouverture
Etant donné que les flacons perforables ne contiennent pas de conservateur, il faut préparer la solution reconstituée d'Aciclovir Labatec immédiatement avant l'emploi. Toute solution reconstituée inutilisée doit être jetée. La solution diluée avec une autre solution pour perfusion reste stable (stabilité physico-chimique) pendant 8 heures au maximum à température ambiante (15–25 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les flacons perforables à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Aciclovir Labatec une aiguille 21G; 0,8 mm devrait être utilisée.

Numéro d’autorisation

60325 (Swissmedic)

Présentation

Aciclovir Labatec subst sèche 250 mg flac 5. (A)

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)

Mise à jour de l’information

Juillet 2023