Composition

Principes actifs
Ipilimumab.
Excipients
Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.
Chaque ml du concentré contient 0,1 mmol de sodium (= 2,30 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Mélanome
YERVOY est indiqué en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes.
Carcinome à cellules rénales (CCR)
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.
Cancer colorectal (CRC)
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine.
Mésothéliome pleural malin (MPM)
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin non résécable (voir rubrique «Propriétés/Effets»):
·d'histologie non épithélioïde;
·d'histologie épithélioïde et avec une expression de PD-L1 ≥1%.
Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé ou métastatique avec une expression de PD-L1 ≥1% et pour lesquels un traitement curatif n'est pas possible.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer, lui-même intégré dans un réseau interdisciplinaire étroit.
Les fonctions hépatiques et thyroïdiennes doivent être évaluées par le biais d'un test de la fonction hépatique (LFT) avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et «Mises en garde et précautions»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Cancer colorectal:
La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.
Posologie usuelle - YERVOY en monothérapie
Mélanome
Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Si nécessaire, la durée de la perfusion peut être réduite à 30 minutes. Sur la base des données cliniques disponibles, il ne peut être exclu qu'une durée de perfusion raccourcie puisse augmenter le risque de réactions d'hypersensibilité/réaction à la perfusion.
Durée du traitement- YERVOY en monothérapie
Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.
Posologie usuelle - YERVOY en association avec le nivolumab
Lors de l'administration en association avec le nivolumab, il convient d'administrer d'abord nivolumab et ensuite, le même jour, le YERVOY. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.
YERVOY en association avec le nivolumab dans le traitement du mélanome, du CCR, du CRC ou du MPM doit être administré conformément aux informations professionnelles du nivolumab. D'autres informations sur le traitement des mélanomes, CCR, CRC ou MPM par YERVOY en association avec le nivolumab sont disponibles dans l'information professionnelle du nivolumab.
Mélanome
La dose recommandée du nivolumab est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 3 mg/kg pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
Si nécessaire, la durée de la perfusion peut être réduite à 30 minutes. Sur la base des données cliniques disponibles, il ne peut être exclu qu'une durée de perfusion raccourcie puisse augmenter le risque de réactions d'hypersensibilité/réaction à la perfusion.
Ceci est suivi d'une phase de monothérapie dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab.
YERVOY en association avec le nivolumab pour le traitement du mélanome doit être administré selon l'information professionnelle du nivolumab. Pour plus d'informations sur le traitement du mélanome par YERVOY en association avec le nivolumab, voir l'information professionnelle du nivolumab.
CCR, CRC
La dose recommandée du nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
Ceci est suivi d'une seconde phase dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab (voir l'information professionnelle du nivolumab).
MPM, CEO
La dose recommandée de nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec 1 mg/kg de YERVOY administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines (voir l'information professionnelle du nivolumab).
Durée du traitement- YERVOY en association avec le nivolumab
Mélanome, CCR, CRC
YERVOY doit être administré en association avec le nivolumab pour un maximum de 4 doses. La phase de monothérapie par nivolumab doit être poursuivie tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
MPM, CEO
Le traitement avec YERVOY en association avec le nivolumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé, que le traitement n'est plus toléré par le patient ou jusqu'à une durée de traitement maximale de 24 mois.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter le report d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance.
Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de report de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B pour YERVOY en monothérapie et dans le Tableau 1C pour YERVOY en association avec le nivolumab ou pour le nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique «Mises en garde et précautions».

a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet indésirable.
c Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre leur traitement.
LSN = limite supérieure de la normale

a La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.
b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Tout effet indésirable d'autres systèmes d'organes, considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de reporter le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet indésirable.
d Jusqu'à l'administration des 4 doses, ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, en fonction de ce qui intervient en premier.
LSN = limite supérieure de la normale

Remarque: Les grades de toxicité correspondent à la classification des critères terminologiques communs pour les événements indésirables de l'institut national contre le cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a L'administration de Nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.
b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu définitivement en cas:
·d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;
·d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.
Lorsque YERVOY est administré en association avec le nivolumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. Si l'administration est reprise après un délai, le traitement d'association et le nivolumab en monothérapie peuvent être poursuivis sur la base de l'évaluation individuelle du patient.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5x LSN ou les taux de bilirubine sont >3x LSN (valeurs initiales); voir rubrique «Propriétés/Effets».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire dans cette population.
Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement ) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu YERVOY en association avec le nivolumab (54% et 28%, respectivement ). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
Population pédiatrique
L’utilisation de YERVOY n’est pas autorisée chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. La posologie recommandée est la même que pour les adultes lorsque YERVOY est utilisé en monothérapie chez les patients pédiatriques de plus de 12 ans.
En dehors de la ou des indications autorisées, YERVOY en association avec le nivolumab a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans atteints de tumeurs malignes primaires du SNC de haut grade ainsi que de tumeurs solides et hématologiques (dont le mélanome et le lymphome de Hodgkins). Les données d’études disponibles indiquent un rapport bénéfice/risque négatif dans cette population en raison d’un manque d’efficacité. Les données de sécurité disponibles à ce jour sont décrites à la rubrique «Effets indésirables».
La posologie recommandée est la même que pour les adultes lorsque YERVOY est utilisé en monothérapie chez les patients pédiatriques de plus de 12 ans.
Mode d'administration
YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.
YERVOY est utilisé en administration par voie intraveineuse dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml.
Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions d'origine immunologique - YERVOY en monothérapie
YERVOY est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liés au mécanisme d'action du médicament. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou concerner d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de YERVOY a également été rapportée. Diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et liés à YERVOY, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.
Une corticothérapie systémique à hautes doses avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique.
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»), le délai médian d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour aux valeurs initiales) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des altérations inflammatoires de la muqueuse intestinale, avec ou sans ulcérations, et à une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à cytomégalovirus (CMV)/réactivation du CMV ont été signalés après la commercialisation chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes. Un bilan infectieux des selles devrait être effectué en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite afin d'exclure une étiologie infectieuse ou d'autres étiologies alternatives.
Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers un retour aux valeurs initiales, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes devrait être envisagé dans les cas de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes, si d'autres causes sont exclues (y compris l'infection à cytomégalovirus (CMV)/la réactivation du CMV évaluée par PCR virale lors d'une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir l'information professionnelle de l'infliximab).
Hépatotoxicités d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité d'origine immunologique modérée à sévère ou fatale (Grade 2 à 5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.
Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration de YERVOY, car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression tumorale ou médication associée), et être surveillée jusqu'à résolution des symptômes. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients présentant une élévation de grade 2 des transaminases (dans l'intervalle >3,0 à 5,0x LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0x LSN), l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0x LSN) ou grade 4 (>20,0x LSN) des transaminases ou une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0x LSN) ou grade 4 (>10,0x LSN) de la bilirubine, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et des cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Des symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés dans les études cliniques et après l'introduction sur le marché (voir «Effets indésirables»). La DRESS se présente sous forme d'éruption cutanée avec éosinophilie en lien avec un ou plusieurs des symptômes suivants: fièvre, lymphadénopathie, œdèmes au visage et implication des organes internes (foie, rein, poumon). La DRESS peut avoir un temps de latence long (de deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et l'apparition de la maladie.
Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai médian d'apparition d'effets indésirables cutanés modérés à sévères ou fatals (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution des symptômes est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.
Les rashs et prurits induits par YERVOY doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant un effet indésirable cutané léger à modéré (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par YERVOY, avec un traitement symptomatique additionnel (par exemple des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticostéroïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).
Chez les patients présentant un effet indésirable cutané sévère (Grade 3), l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très sévère (Grade 4) (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.
Après la mise sur le marché, des cas de myélite transverse ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signes ou symptômes pouvant indiquer une myélite.
Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non inflammatoire, telle que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication associée, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initiée immédiatement.
Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence.
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale, une hypothyroïdie, un diabète sucré et une acidocétose diabétique (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques similaires à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée. YERVOY en monothérapie ou en association avec le nivolumab peut causer un diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.
En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques peut être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'examen de l'hypophyse par imagerie ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée. L'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit en outre être reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il n'est actuellement pas connu si le traitement par corticostéroïdes rétablit ou non la fonction de l'hypophyse. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.
Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par YERVOY peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
GCSH allogéniques et traitement par YERVOY
Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) grave ou fatale peut survenir chez des patients qui reçoivent YERVOY avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques. Évaluez le bénéfice d'un traitement par YERVOY par rapport aux risques après une GCSH allogénique.
Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase, et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonie ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement systémique immédiat par corticostéroïdes à hautes doses et l'arrêt du traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Pour les uvéites, iritis, décollements séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par YERVOY, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision temporaire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à YERVOY.
Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-commercialisation chez les patients ayant reçu un traitement par YERVOY. Le traitement par l'ipilimumab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides (voir «Effets indésirables»).
De rares cas de myocardite (y compris d'issue fatale) et de rares cas de myosite ont été rapportés sous monothérapie par YERVOY. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par YERVOY en monothérapie devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.
Réactions d'origine immunologique - YERVOY en association avec le nivolumab
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle du nivolumab. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticostéroïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticostéroïdes.
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
Les patients doivent être constamment surveillés, car un effet indésirable du YERVOY en association avec le nivolumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes (voir aussi la rubrique précédente sur la monothérapie avec YERVOY).
En cas de diarrhée ou de colite de grade 3 ou 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Pneumonie d'origine immunologique
Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à 2 jusqu'à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Hépatotoxicités d'origine immunologique
Des hépatites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des rashs graves ont été observés sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticostéroïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab, et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le YERVOY en association avec le nivolumab.
La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY en association avec le nivolumab chez des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.
Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique
Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou bien des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. À moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire.
La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement de remplacement de l'insuline doit être débuté. La glycémie doit être surveillée afin de s'assurer que la thérapie de remplacement de l'insuline appropriée est utilisée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés dans l'étude clinique CA209214 chez environ 1% des patients atteints de CCR avancé traités par YERVOY en association avec le nivolumab: pancréatite, uvéite, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse.
Des cas de myélite transverse et d'anémie aplasique ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.
Des cas d'insuffisance pancréatique exocrine et maladie cœliaque ont été rapportés pendant le traitement par l'ipilimumab.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab et on administrera des corticostéroïdes. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
De rares cas de myosite, myocardite et rhabdomyolyse ont été rapportés sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (programmed death 1) (y compris d'issues fatales). Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite devrait être mise en place et le patient orienté sans délai vers un département spécialisé pour évaluation et traitement. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, YERVOY en association avec un traitement anti-PD-1 doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié instauré.
Réactions à la perfusion
Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de YERVOY ou de YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). Avant l'administration de YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévère ou d'autres effets indésirables lors de perfusions précédentes. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réactions mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions graves à la perfusion (y compris les réactions anaphylactiques et les réactions d'hypersensibilité), l'administration de YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions légères ou modérées à la perfusion à peuvent recevoir YERVOY ou YERVOY en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients traités par YERVOY (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de YERVOY doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
Précautions spécifiques à la maladie
Mélanome
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primaire du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale (voir «Efficacité clinique»).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
Cancer colorectal (CRC)
Les patients ayant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, d'une maladie auto-immune active, d'une affection médicale, nécessitant une immunosuppression systémique et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude ou asymptomatiques) ont été exclus de l'étude clinique de YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou une pathologie nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique.
Patients atteints de maladie auto-immune
Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes contrôlées de manière adéquate telles qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune préexistante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-marketing chez les patients qui avaient reçu un traitement par YERVOY en association avec le nivolumab.
Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante (AIE), les données issues d'études d'observation indiquent un risque accru d'effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d'un traitement avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de AIE. En outre, des épisodes de poussées d'AIE préexistante se sont produits fréquemment, mais ils étaient le plus souvent bénins et faciles à traiter.
YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice clinique individuel.
Patients sous régime hyposodé contrôlé
Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml, et 92 mg de sodium par flacon de 40 ml, ce qui équivaut à 1,15% respectivement 4,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Administration concomitante avec vémurafénib
Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT >5x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale >3x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
Administration séquentielle avec le vémurafénib
Dans une étude de Phase 2, chez les patients présentant un mélanome métastatique avec une mutation BRAF, il a été observé une incidence plus élevée des effets indésirables cutanés de grade 3 et plus après l'administration séquentielle de vémurafénib suivi par 10 mg/kg d'ipilimumab, comparativement à un traitement par ipilimumab seul. Des précautions sont à prendre lorsque l'ipilimumab est administré après une administration antérieure de vémurafénib.
Enfants et adolescents
Les données limitées disponibles sur les enfants et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ne font apparaître aucun nouvel aspect de sécurité. Il n'existe pas de données à long terme sur la sécurité des enfants et des adolescents.
Des données très limitées sont disponibles pour les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Interactions

Une étude sur les interactions médicamenteuses, menée avec ipilimumab en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine), a été réalisée chez des patients présentant un mélanome avancé, naïfs de traitement, pour déterminer l'interaction avec les isoenzymes CYP (en particulier CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et CYP3A4). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre ipilimumab et paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).
Interactions pharmacodynamiques
Corticostéroïdes
Avant l'instauration d'un traitement par YERVOY, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée, car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de YERVOY. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par YERVOY pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par YERVOY ne paraît pas altérer l'efficacité de YERVOY.
Anticoagulants
L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale. Étant donné que l'hémorragie gastro-intestinale est un effet indésirable de YERVOY (voir «Effets indésirables»), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'ipilimumab chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace, sauf si le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel.
Allaitement
Chez les singes Cynomolgus traités par l'ipilimumab pendant la grossesse, de très faibles concentrations ont été retrouvées dans le lait maternel.
On ignore si l'ipilimumab est excrété dans le lait humain. La sécrétion des IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible biodisponibilité orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue et des effets sur les nouveau-nés/enfants allaités ne sont pas attendus non plus. Cependant, étant donné le risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée pour l'ipilimumab.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. La fatigue a très fréquemment été rapportée sous YERVOY.

Effets indésirables

YERVOY en monothérapie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: fatigue (41,4%), diarrhée (36%), nausées (36%), douleur musculosquelettique (29,7%), rash (28,8%), réaction au site d'injection (28,3%), prurit (26%), diminution de l'appétit (22,8%), douleur abdominale (22,6%), constipation (21%), vomissements (20,5%), fièvre (20%), œdème (13,8%), douleur (12,1%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.
Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.
Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.

a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
b Dont des issues fatales.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.
f rapporté post-commercialisation.
g Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une variation des valeurs de laboratoire de tous les degrés par rapport aux valeurs initiales, indépendamment de la causalité et sur la base du nombre de patients pour lesquels des variations des valeurs de laboratoire ont été signalées.
h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
i Diabète sucré de type 1 pouvant être associé à une acidocétose diabétique
j Rapporté dans les études cliniques et après le lancement de la marque
Dans de rares cas, une myosite, une myocardite et une rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d’issues fatales).
YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle du nivolumab.
Mélanome
Dans le pool de données du nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n=448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (62%), rash (57%), diarrhée (52%), nausées (42%), prurit (40%), pyrexie (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (29%), vomissements (29%), toux (28%), diminution de l'appétit (26%), céphalées (26%), douleurs abdominales (25%), arthralgie (23%), dyspnée (23%), constipation (21%), hypothyroïdie (18%), infection des voies respiratoires supérieures (18%), colite (15%), vertiges (13%), et perte de poids (12%). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2).
Sur les 313 patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont présenté pour la première fois des effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale du traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe pour lesquels le traitement a été poursuivi en phase de monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
CCR, CRC, MPM et CEO
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR, du CRC, du MPM et du CEO (n=1349), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (34%), diarrhée (34%), nausées (26%), prurit (26%), pyrexie (24%), toux (23%), perte d'appétit (21%), dyspnée (20%), anémie (19%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), constipation (18%), vomissements (17%), douleurs abdominales (17%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), pneumonie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 66% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans l'ensemble de données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448), ou par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CCR, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (OSCC) (n = 1349). Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

* Mélanome, CCR et CRC: YERVOY en association avec le nivolumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
** MPM, CEO: YERVOY toutes les 6 semaines en association avec nivolumab toutes les 2 semaines.
a Des cas d'évolution fatale ont été rapportés dans des études cliniques déjà achevées ou en cours.
b Également rapportés dans des études ne faisant pas partie de l'ensemble de données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition à l'échelle du programme.
c Rash est un terme générique pour éruption maculopapuleuse, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption morbiliforme, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption vésiculeuse, éruption généralisée, éruption exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite de contact, dermatite psoriasiforme, exanthème médicamenteux, acné, eczéma dyshidrotique, eczéma, éruption fixée, syndrome d'érythrodysaéthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique, syndrome de Steven-Johnson et urticaire.
d Douleurs musculosquelettiques est un terme générique désignant les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs musculosquelettiques thoraciques, les troubles musculosquelettiques, les myalgies, les douleurs cervicales, les douleurs aux extrémités, les douleurs de la colonne vertébrale, les douleurs des flancs, les raideurs musculosquelettiques, les crampes musculaires, les contractions musculaires, les douleurs thoraciques non cardiaques et la polymyalgie rhumatismale.
e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des valeurs de laboratoire de tous les degrés par rapport aux valeurs initiales, indépendamment de la causalité et sur la base du nombre de patients pour lesquels des modifications des valeurs de laboratoire ont été signalées.
f rapporté post-commercialisation
g Fréquence de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sur la base des études CA209-214, CA209-743 et CA209-648.
h La diarrhée est un terme générique qui englobe la colite, la colite microscopique, la colite auto-immune, la colite ulcéreuse, l'entérite, l'entérite infectieuse, l'entérocolite.
Description de certains effets indésirables
Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Encéphalite d'origine immunologique
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades était de 0,6% (8/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,5% (6/1288) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Enfants et adolescents
Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).

MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).
L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations:EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
Immunogénicité
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,4%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 25,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 0,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
La sécurité de l’ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines) en association avec le nivolumab (1 mg/kg ou 3 mg/kg pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab à 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 33 patients pédiatriques âgés de ≥1 an à < 18 ans (dont 20 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs solides ou hématologiques récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l’étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité était généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. Les effets indésirables les plus fréquents observés (rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques) avec l’ipilimumab en association avec le nivolumab étaient la fatigue (33,3 %) et l’éruption cutanée maculopapuleuse (21,2 %). La majorité des effets indésirables rapportés avec l’ipilimumab en association avec le nivolumab étaient de grade 1 ou 2. Dix patients (30 %) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4.
Comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l’adulte, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié dans l’étude clinique CA209908 chez les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
La dose maximale tolérée de YERVOY n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX04
Mécanisme d'action
CTLA-4 joue un rôle décisif dans la régulation de l'activité de la cellule T. L'ipilimumab est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ciblant CTLA-4, qui bloque les signaux inhibiteurs induits par la voie de signaux CTLA-4 sur la cellule T. Cela augmente le nombre de cellules T effectrices réagissant à la tumeur, qui peuvent alors attaquer directement la tumeur. Un blocage de CTLA-4 peut également entraîner une réduction de la fonction de régulation des cellules T. Cela peut également produire une augmentation de la réponse immunitaire antitumorale. L'ipilimumab peut stimuler le comportement des cellules T effectrices intratumorales/cellules T régulatrices grâce à la réduction sélective des cellules T régulatrices dans la région de la tumeur, ce qui favorise la mort des cellules tumorales.
Pharmacodynamique
Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par YERVOY, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par YERVOY.
Réponse atypique
Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le YERVOY en association avec le nivolumab dans le traitement du CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par YERVOY en association avec l'nivolumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
Efficacité clinique
Mélanome
Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes actives, comme la maladie de Crohn ou de Colite ulcéreuse n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG >1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >2,5x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >5x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3x LSN.
Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi «Mises en garde et précautions».
MDX010-20
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants: IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement YERVOY 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut de mutation BRAF au début du traitement. Les patients ont reçu 4 doses de YERVOY au rythme d'une injection toutes les 3 semaines (traitement d'induction), sauf intolérance. Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à YERVOY était évaluée aux environs de la 12e semaine, après la fin du traitement d'induction.
Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.
Au total, 676 patients ont été randomisés: 137 dans le bras YERVOY en monothérapie, 403 dans le bras YERVOY + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de LDH élevé à l'inclusion. 77 patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.
Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,87; p=0,0026).
La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 5.

a le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental
Dans le bras YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par YERVOY était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
Autres études
La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59,2% (IC 95%: 53,0-64,8) et 46,7% (IC 95%: 38,1-54,9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54,1% (IC 95%: 42,5-65,6), 31,6% (IC 95%: 20,7-42,9) et 23,7% (IC 95%: 14,3-34,4).
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab ou le nivolumab en monothérapie vs l'ipilimumab (CA209067)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg ou par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie autoimmune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les trois groupes. L'âge moyen était de 61 ans (de 18 à 90 ans) et la population de patients étudiée était composée à 65% d'hommes et à 97% d'individus de type caucasien. Les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (73%) ou 1 (27%). La majorité des patients présentaient une maladie de stade IV (93%) selon la classification AJCC et 58% relevaient du stade M1c au début de l'étude. 22% des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. 32% des patients présentaient un mélanome à mutation BRAF positive; 26,5% un mélanome PD-L1 positif (≥5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 4% des patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales et 36% des taux de LDH supérieurs à la normale à l'inclusion.
Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p<0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p<0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
La durée médiane de réponse n'était pas encore atteinte au moment de l'analyse, avec un suivi minimal de 28 mois, dans le groupe nivolumab-ipilimumab (NE); elle était de 31 mois (IC à 95% 31; NE) dans le groupe nivolumab et de 18 mois (IC à 95% 8,3; NE) dans le groupe Ipilimumab. Il y a eu une réponse continue dans les branches de l'étude comme suit: 67% (124/185) des patients ayant répondu au nivolumab en association avec l'ipilimumab, 67% (94/141) des patients ayant répondu au nivolumab en monothérapie et 50% (30/60) des patients ayant répondu à l'ipilimumab en monothérapie. Les résultats constatés concernant la survie globale, la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.
Étude randomisée de phase 2 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab au traitement par ipilimumab (CA209069)
Une étude randomisée de phase 2 (CA209069) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab et ipilimumab en comparaison avec l'ipilimumab en monothérapie. Les principaux critères d'inclusion et le plan d'étude étaient similaires à ceux de l'étude CA209067. Les patients ont été inclus indépendamment de l'expression de PD-L1. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'ORR estimé par le médecin investigateur selon la classification RECIST 1.1 chez les patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique porteurs du gène BRAFsauvage. La survie sans progression (PFS) constituait un critère d'évaluation secondaire chez ces mêmes patients.
Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif).
Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p<0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de la mise à jour de l'analyse, avec un suivi minimal de 11 mois.
Chez les 38 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage ayant arrêté le traitement par l'association nivolumab et ipilimumab en raison d'effets secondaires indésirables, l'ORR confirmé s'élevait à 71% (27/38), parmi lesquels 26% (10/38) présentaient une réponse complète (RC).
Carcinome à cellules rénales
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs sunitinib (CA209214)
La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS < 80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs intermédiaire vs défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs Canada/Europe vs reste du monde).
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).
Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 425), soit le sunitinib (n = 422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4+ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2+ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.
Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n = 847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral < 0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p < 0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
Cancer colorectal
La sécurité et l'efficacité de l'ipilimumab, à la dose de 1 mg/kg en association avec 3 mg/kg de nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142).
L'étude incluait des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.
Dans une analyse actualisée avec un suivi minimal de 60 mois, 62,2% (IC à 95%: 52,8; 70,9) des patients ont atteint une réponse objective confirmée, dont 26,9% ont atteint une réponse complète. La PFS médiane n'a pas été atteinte et le taux de PFS après 60 mois était de 53,2% (IC à 95%: 43,1; 62,2). La survie globale médiane n'a pas été atteinte et le taux de survie après 60 mois était de 67,9% (IC à 95%: 58,7; 75,5).
Mésothéliome pleural malin
Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie (CA209743)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg administré toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209743). Cette étude a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) présentant un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et jusqu'à présent non traité et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients présentant des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation des patients était stratifiée selon l'histologie (épithélioïde vs sarcomatoïde ou sous-types d'histologie mixte) et le sexe (masculin vs féminin).
Au total, 605 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=303) ou la chimiothérapie (n=302). Les patients dans le bras nivolumab et ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie (de 21 jours chacun). La chimiothérapie a consisté en 75 mg/m2 de cisplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed ou 5 ASC de carboplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité non acceptable ou 24 mois. Le traitement pouvait être poursuivi même en cas de progression si le patient était cliniquement stable et, de l'avis du médecin investigateur, en retirait un bénéfice clinique. Les patients devant arrêter le traitement en association en raison d'un effect indésirable imputé à l'ipilimumab pouvaient continuer de recevoir le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois suivant l'administration du premier traitement à l'étude, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement.
Parmi les 605 sujets randomisés, l'âge médian était de 69 ans (entre 25 et 89 ans), 72% des patients ayant 65 ans ou plus et 26% 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs (85%) et de sexe masculin (77%). L'indice fonctionnel ECOG était de 0 (40%) ou 1 (60%). 80% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 20% une expression de PD-L1< 1%, 75% avaient une histologie épithélioïde et 25% une histologie non épithélioïde. Le stade de la maladie à l'inclusion dans l'étude s'étendait de I à IV, dont 5,3% de stade I, 7,4% de stade II, 34,5% de stade III et 51,1 % de stade IV. Le stade n'était pas indiqué chez 1,7% des patients. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figuraient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le taux de contrôle de la maladie, évalué par un examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) à l'aide des critères modifiés RECIST.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) chez les patients randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab en comparaison avec la chimiothérapie. Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, 419 sujets étaient décédés (décès confirmés toutes causes confondues depuis la randomisation). La durée de suivi minimale de la survie globale (OS) était de 22 mois.
Le risque relatif (hazard ratio, HR) pour la survie globale (OS) était de 0,74 (IC à 96,6%: 0,60, 0,91; valeur de p au test log. par rangs stratifié=0,002). La survie globale (OS) médiane était de 18,1 mois (IC à 95%: 16,8; 21,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 14,1 mois (IC à 95%: 12,5; 16,2) pour la chimiothérapie.
Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) était de 1,0 (IC à 95%: 0,82; 1,21), la survie sans progression (PFS) médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,6; 7,4) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 7,2 mois (IC à 95%: 6,9; 8,1) pour la chimiothérapie. Le taux de réponse objective était de 39,6% (IC à 95%: 34,1; 45,4) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 42,7% (IC à 95%: 37,1; 48,5) pour la chimiothérapie. La durée de réponse médiane était de 11,0 mois (IC à 95%: 8,1; 16,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 6,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,1) pour la chimiothérapie.
Les patients avec histologie non épithélioïde ont eu un risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) de 0,46 (IC à 95%: 0,31, 0,70) et une survie globale (OS) médiane de 16,9 mois sous traitement par nivolumab associé à l'ipilimumab et de 8,8 mois dans le bras chimiothérapie.
Sur la base d'analyses post-hoc exploratoires, le tableau 6 résume les données d'efficacité (mOS, mPFS, HR) de l'association nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs chimiothérapie (chimio) selon l'histologie et les sous-groupes combinés d'expression de PD-L1.
Tableau 6: Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupes selon l'histologie et l'expression tumorale de PD-L1 ,

*nivo = nivolumab; ipi = ipilimumab, chimio = chimiothérapie, mo = mois
Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade I/II à l'inclusion dans l'étude, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 1,58 (IC à 95%: 0,88, 2,84), avec une survie globale (OS) médiane de 21 mois dans le groupe nivolumab et ipilimumab (n=35) et de 23 mois dans le groupe chimiothérapie (n=42). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade III/IV, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 0,66 (IC à 95%: 0,54 0,81), avec une survie globale (OS) médiane de 18 mois dans le bras nivolumab et ipilimumab (n=263) et de 13 mois dans le bras chimiothérapie (n=255). Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) des patients au stade I/II a étais de 1,85 (IC à 95%: 1,08, 3,16) et celui des patients au stade III/IV de 0,87 (IC à 95% CI: 0,71, 1,07).
Efficacité chez les patients pédiatriques
L'étude CA184-070 était une étude de phase I multicentrique, ouverte, d'escalade de doses de YERVOY, chez des patients pédiatriques de ≥1 à ≤21 ans ayant des tumeurs solides malignes mesurables, non traitables, récidivantes ou réfractaires, sans option curative avec un traitement standard. L'étude a inclus 13 patients <12 ans et 20 patients ≥12 ans. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis toutes les 12 semaines, en l'absence de toxicité limitant la dose (TLD) ou de progression de la maladie. Les critères primaires d'évaluation étaient la sécurité et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients atteints de mélanome avancé âgés de 12 ans ou plus, YERVOY à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par YERVOY 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.
L'étude CA184-178 était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, non randomisée, chez des patients adolescents âgés de 12 à <18 ans atteints de mélanome malin de stade III ou IV, non résécable, précédemment traité ou non. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de survie à 1 an. La survie globale (SG) a également été évaluée comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation de la tumeur a été effectuée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pendant au moins 1 an. YERVOY à 3 mg/kg a été administré à 4 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 8 patients. La plupart des patients étaient de sexe masculin (58%) et d'origine caucasienne (92%). L'âge médian était de 15 ans. Le taux de SG à 1 an (IC à 95%) était de 75% (12,8; 96,1) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 62,5% (22,9; 86,1) sous 10 mg/kg de YERVOY. La meilleure réponse objective (BORR) (IC à 95%) était de 0% (0; 60,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 25% (3,2; 65,1) sous 10 mg/kg deYERVOY. La SG médiane (IC à 95%) était de 18,2 mois (8,9; 18,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et n'a pas été atteinte (5,2; NE) sous 10 mg/kg de YERVOY.
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et du nivolumab 240 mg toutes les deux semaines en association avec une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte de phase 3, randomisée et contrôlée par traitement actif (CA209648).
Cette étude a inclus des patients adultes présentant un CEO précédemment non traité, non résécable, avancé, récidivant ou métastatique. Les patients ont été inclus, quel que soit leur statut tumoral PD-L1. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou adénosquameux de l'œsophage non candidat à une radiochimiothérapie ni à une résection. Une chimiothérapie, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie antérieure adjuvante, néo-adjuvante ou définitive était autorisée à condition qu'elle ait été administrée dans le cadre d'un traitement à visée curative avant l'inclusion dans l'étude. Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), la région (Asie orientale vs reste de l'Asie vs reste du monde), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d’évaluation secondaires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l’OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR) (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
Au total, 970 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=325), le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n=321) ou une chimiothérapie (n=324). Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu le nivolumab 240 mg toutes les deux semaines les Jours 1 et 15, le fluorouracile 800 mg/m²/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile 800 mg/m²/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, intolérance ou au maximum 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement d'association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ayant dû arrêter le fluorouracile ou le cisplatine ont pu poursuivre le traitement avec les autres composants. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST v1.1 ont eu lieu toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables dans les trois groupes. L'âge médian était de 64 ans (entre: 26- 90 ans), 46,6% des patients ayant ≥ 65 ans; 82,2% des patients étaient des hommes; 70,6% étaient asiatiques et 25,6% étaient blancs. Les patients présentaient un carcinome épidermoïde (98,0%) ou adénosquameux (1,9%) de l'œsophage confirmé par histologie.
Le statut tumoral PD-L1 à l'inclusion était positif pour 48,8% des patients, défini comme une expression de PD-L1 dans ≥1% des cellules tumorales, négatif pour 50,7% des patients et non défini pour 0,5% des patients. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (46,9%) ou de 1 (53,6%).
Le nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d'évaluation secondaires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l'OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR), (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 13,1 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,84; p= 0,0010). L'OS médiane était de 13,7 mois (IC 95%: 11,2, 17,0) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 9,1 mois (IC 95%:7,7; 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS (non statistiquement significatif) était de 1,02 (IC 95%: 0,78, 1,34) avec une PFS médiane de 4,0 mois (IC 95%: 2,4, 4,9) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 4,4 mois (IC 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie.
Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR (non testé formellement) était de 35,4% pour le nivolumab plus ipilimumab et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 11,8 mois (IC à 95%: 7,1, 27,4) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 5,7 mois (IC 95%: 4,4, 8,7) pour la chimiothérapie.
Dans le traitement de première ligne du CEO, un nombre plus élevé de cas de décès a été observé au cours des 4 premiers mois sous nivolumab en association avec l'ipilimumab comparativement à la chimiothérapie.

Pharmacocinétique

Absorption
Non applicable.
Distribution
La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les Cmax, Cmin et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés de YERVOY administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée, avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1,5 fois. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. D'après une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres moyens (coefficient de variation en pourcentage) suivants d'ipilimumab ont été observés: demi-vie terminale de 15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%) et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,47 l (10,1%). La Cmin moyenne d'ipilimumab (coefficient de variation en pourcentage) à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (74,6%).
Métabolisme
Ipilimumab est un anticorps monoclonal humanisé qui n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d'autres enzymes responsables du métabolisme médicamenteux.
Élimination
La clairance de YERVOY était augmentée lorsque le poids corporel et le taux de lactate déshydrogénase (LDH) à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids, en cas d'administration sur la base mg/kg. La clairance n'était pas modifiée par l'âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l'utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l'état général, le statut HLA-A2*0201, une légère insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés, car les données provenant de groupes ethniques non caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique contrôlée n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
D'après une analyse dose-réponse (Exposure-Response) de 497 patients présentant un mélanome avancé, la survie globale était indépendante d'une thérapie anticancéreuse systémique antérieure.
YERVOY en association avec le nivolumab
Lors de l'administration de ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, la clairance (CL) de l'ipilimumab a augmenté de 18% et celle du nivolumab a augmenté de 17%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, la CL de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab, alors que la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Troubles de la fonction hépatique
D'après une analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, une insuffisance hépatique légère préexistante n'a eu aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. L'ipilimumab n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
D'après une analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, une insuffisance rénale préexistante légère à modérée n'a eu aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques disponibles en cas d'insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées. Il est donc impossible de préciser dans quelle mesure une adaptation posologique est nécessaire.
Enfants et adolescents
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données groupées disponibles de 565 patients issues de 4 études de phase 2 chez l'adulte (N=521) et de 2 études pédiatriques (N=44), la clairance (CL) de l'ipilimumab augmente avec l'augmentation du poids corporel initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la CL de l'ipilimumab. La CL moyenne géométrique estimée est de 8,72 ml/h chez les patients adolescents âgés de ≥12 à <18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à celles des adultes recevant la même dose en mg/kg. Sur la base d'une simulation chez l'adulte et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les adolescents à la dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans des études de toxicité portant sur l'administration IV répétée d'ipilimumab sur les singes, aucun effet indésirable n'a été rapporté dans la posologie allant jusqu'à 30 mg/kg/jour, administrée tous les 3 jours pour un total de 3 doses (taux maximum ≤682 μg/ml), dans la posologie de 10 mg/kg (correspondant à env. le triple de la posologie utilisée chez l'homme sur la base du poids corporel), administrée une fois par semaine pendant 1 mois (AUC moyenne (0-168 h) et AUC (0-63 jours) de 31,6 μg•h/ml ou 102,1 μg•h/ml), dans la posologie de 1 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 10 semaines ainsi que dans la posologie allant jusqu'à 10 mg/kg/jour, administrée environ une fois par mois pendant plus de 6 mois. Dans une étude de toxicité/pharmacologie exploratoire, 1 singe sur 6 a dû être euthanasié en raison d'un mauvais état général provoqué par une colite, après avoir reçu 2 doses mensuelles de 10 mg/kg d'ipilimumab en association avec 3 vaccins. Dans une autre étude pharmacologique, un singe ayant reçu environ une dose mensuelle d'ipilimumab de 10 mg/kg associée à un autre anticorps immunomodulateur et des vaccins a présenté une dermatite/rash 4 semaines après un traitement de 3 mois. Chez un autre singe de cette même étude, une réaction directement liée à la perfusion a été constatée quelques minutes après l'administration d'une dose d'ipilimumab. Dans les études précliniques, la fréquence des colites et des rashs était faible (~6% des singes recevant des doses mensuelles d'ipilimumab de 10 mg/kg et 3% des singes de toutes les études ayant reçu une administration répétée). Étant donné que la réaction liée à la perfusion dans le cadre d'une réexposition contrôlée à l'ipilimumab n'a pas pu être reproduite, la corrélation entre le médicament et le résultat reste incertaine, une libération de cytokines aiguë induite par une injection trop rapide est toutefois possible.
Mutagénicité
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène d'ipilimumab n'a été effectuée.
Carcinogénicité
Aucune étude portant sur le potentiel carcinogène d'ipilimumab n'a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré- et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2,6 ou 7,2 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction liée au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Une petite femelle présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un petit de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ni être administré avec d'autres préparations par le même accès intraveineux.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation après ouverture
Ce médicament ne contient aucun agent conservateur. D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2 et 8°C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 15°C et 25°C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La perfusion de ipilimumab ne doit pas être administrée en IV directe rapide ni en bolus IV. Un accès distinct doit être utilisé pour la perfusion. Il doit être rincé après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5%.
YERVOY doit être dilué à une concentration de 4 mg/ml à 1 mg/ml avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5%. Utiliser un filtre «in-line» stérile non pyrogène avec faible liaison aux protéines (taille de pores 0,2 μm ou 1,2 μm) pour l'administration par voie intraveineuse.
·La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
·Déterminer le nombre de flacons-ampoules YERVOY nécessaire.
·Laisser les flacons-ampoules à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.
·Inspecter le concentré de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. Le concentré de YERVOY est clair à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules ou si des signes de changement de coloration sont présents.
·Prélevez la quantité de solution d'ipilimumab (5 mg/ml) nécessaire à l'aide d'une seringue stérile et injectez-la dans un flacon de verre stérile, sous vide ou une poche i.v. stérile (PVC ou non PVC).
·Diluer le concentré avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.
La perfusion d'ipilimumab est compatible avec:
·Flacons en verre, poches en polychlorure de vinyle (PVC) et non PVC
·Kit d'administration/d'extension i.v. en PVC
·Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 μm à 1,2 μm) et de nylon (0,2 μm).
Les flacons-ampoules entamés avec du concentré de perfusion ainsi que la solution de perfusion non utilisée et les déchets doivent être éliminés de manière adéquate.

Numéro d’autorisation

61798 (Swissmedic).

Présentation

Flacon-ampoule à 50 mg/10 ml: 1 (A)
Flacon-ampoule à 200 mg/40 ml: 1 (A)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2024