Composition

Principes actifs
Amifampridinum (ut amifampridini phosphas).
Excipients
Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de calcium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de cette maladie.
Posologie usuelle
Firdapse doit être administré en plusieurs doses divisées, trois ou quatre fois par jour avec les repas. La dose initiale recommandée est de 15 mg d'amifampridine par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg tous les 4 à 5 jours, jusqu'à une dose journalière de 60 mg. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg.
Dans des cas isolés, on peut tenter d'augmenter la dose quotidienne par paliers de 5 mg tous les 7 jours jusqu'à un maximum de 80 mg par jour chez les patients qui ne sont pas bien stabilisés avec une dose quotidienne de 60 mg, en respectant la dose unique maximale de 20 mg et en fonction du tableau clinique et en prenant les précautions particulières qui s'imposent. La dose quotidienne de 80 mg ne doit pas être dépassée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Si le traitement est interrompu, les patients peuvent présenter les symptômes du SMLE.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de la dose doit être plus lente chez ces patients que chez ceux dont la fonction hépatique ou rénale est normale. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) une fois par jour d'amifampridine est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par jour) par jour d'amifampridine est recommandée. Les doses doivent être augmentées par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Firdapse chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients atteint de SMLE paranéoplasique
Il est essentiel de traiter la tumeur chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Génotype/polymorphismes génétiques
Les variantes génétiques N-acétyltransferases permettent d'expliquer les différences au niveau de l'exposition systémique de l'amifampridine (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique – absorption»).
Mode d'administration
Uniquement pour une administration par voie orale.

Contre-indications

Epilepsie
Asthme non contrôlé
Prise concomitante du sultopride (voir les rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»)
Prise concomitante de médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite (voir la rubrique «Interactions»)
Prise concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTct (voir les rubriques «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
Syndrome du QT long congénital (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Effets cardiaques
Une surveillance clinique régulière et une surveillance par un ECG en fonction du tableau clinique sont indiquées. La surveillance doit être étroite lors de l'instauration du traitement/pendant l'augmentation de la dose. Après avoir atteint la dose cible, elle est indiquée une fois par an, pour un état clinique stable. En cas d'apparition de symptômes cardiaques, un ECG doit être pratiqué immédiatement.
En raison de l'absence de données à long terme, l'efficacité de Firdapse doit être surveillée régulièrement sur le plan clinique et électrophysiologique (mesure du potentiel d'action musculaire composé [PAMC]) en fonction du tableau clinique (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Mécanisme d'action/Pharmacodynamie»).
Maladies concomitantes
Les patients doivent être informés du fait qu'il est impératif que leur médecin traitant sache qu'ils prennent ce médicament, car une surveillance étroite peut s'avérer nécessaire, par exemple, dans le cas d'une maladie concomitante, l'asthme notamment (voir la rubrique «Contre-indications») ou en cas de médications concomitantes (voir la rubrique «Interactions»).
Ajustement de la dose
Dans des cas isolés, on peut essayer une dose quotidienne plus importante ne dépassant pas 80 mg aux patients mal stabilisés avec une dose quotidienne de 60 mg. Chez ces patients, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg par semaine, en fonction du tableau clinique et sous surveillance clinique étroite et réalisation d'un ECG. L'augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît et/ou si une anomalie est détectée à l'ECG (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Insuffisance rénale et hépatique
La pharmacocinétique de l'amifampridine a été évaluée par une étude de phase I à dose unique avec des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Compte tenu du risque avéré de surexposition au médicament, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés. La dose d'amifampridine doit être augmentée plus lentement chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique que chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale. L'augmentation de la dose doit être interrompue en cas d'apparition d'effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Crises d'épilepsie
La prise d'amifampridine est associée à un risque accru de crises d'épilepsie dose-dépendantes. Ce risque de crises augmente en outre chez les patients présentant des facteurs de risque susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène, comme par exemple en cas de prise concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (voir la rubrique «Interactions»). En cas de crise convulsive, le traitement doit être interrompu.
Cancérogénicité
L'utilisation d'amifampridine chez les patients souffrant d'une forme non paranéoplasique du SMLE ne doit être envisagée qu'après une évaluation complète du rapport bénéfice-risque pour le patient. Le traitement de la tumeur est essentiel chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Au cours d'une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l'alimentation) réalisée pendant 2 ans, des schwannomes bénins et malins ont été observés chez des rats recevant un traitement à base d'amifampridine (voir la rubrique «Données précliniques»).
L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique dans une batterie standard de tests in-vitro et vivo. L'existence d'un lien entre l'utilisation d'amifampridine et le développement de tumeurs chez l'homme n'est pas connue.
La plupart des schwannomes sont bénins et asymptomatiques. Ils peuvent se former à plusieurs endroits différents, ce qui rend les tableaux cliniques variés. Le diagnostic de schwannome devrait être considéré pour les patients qui présentent des symptômes tels qu'une masse douloureuse à la palpitation ou des symptômes semblables à ceux d'une neuropathie compressive. D'ordinaire, les schwannomes se développent lentement, et peuvent exister des mois et même des années sans provoquer de symptômes. L'intérêt de continuer le traitement à base d'amifampridine doit être évalué pour chaque patient qui développe un schwannome.
L'amifampridine devrait être utilisée avec précaution chez les patients qui présentent un risque accru de schwannomes, comme par exemple les patients ayant déjà des antécédents de telles tumeurs, de neurofibromatose de type 2 ou de schwannomatose.
Variantes génétiques
La pharmacocinétique et l'exposition systémique à l'amifampridine sont fortement influencées par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes polymorphes N-acétyl-transférase (NAT) (phénotype acétyleur) et ainsi que par le génotype NAT2 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»), comme le montre l'étude réalisée avec des volontaires en bonne santé. Dans cette étude, les patients acétyleurs lents ont eu un plus grand nombre d'effets indésirables que les patients acétyleurs rapides. Dans cette étude, le profil de sécurité correspond aux effets indésirables observés chez les patients sous Firdapse.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Médicaments éliminés par métabolisme ou par sécrétion active
Aucune donnée relative aux effets de l'amifampridine sur le métabolisme ou la sécrétion active d'autres médicaments n'est disponible. En conséquence, une attention particulière doit être portée aux patients prenant simultanément des médicaments éliminés par voie métabolique ou par sécrétion active. Une surveillance est conseillée en fonction du tableau clinique. La dose du médicament administré en même temps doit être ajustée, si nécessaire. L'utilisation concomitante de médicaments à fenêtre thérapeutique étroite est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).
Puissants inhibiteurs d'enzymes métabolisant les médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»)
Il est peu probable que les inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP450), tels que la cimétidine ou le kétoconazole, inhibent le métabolisme de l'amifampridine par des NAT humaines, entraînant ainsi une exposition accrue à celle-ci. Les résultats de l'étude sur l'inhibition de CYP450 in vitro indiquent qu'il est peu probable que l'amifampridine joue un rôle dans les interactions médicamenteuses métaboliques cliniques liées à l'inhibition du métabolisme de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4 des médicaments co-administrés. Néanmoins, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout effet indésirable lors de l'instauration d'un traitement par un puissant inhibiteur des enzymes ou des transports rénaux. Si le traitement par un puissant inhibiteur est interrompu, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement dans l'efficacité du produit, car une augmentation de la dose d'amifampridine peut s'avérer nécessaire.
Puissants inducteurs d'enzymes métabolisant les médicaments (voir la rubrique «Contre-indications»)
Les résultats d'études in vitro indiquent que le risque d'interactions médicamenteuses est faible en raison de l'induction des enzymes CYP1A2, CYP2B6, et CYP3A4 par l'amifampridine.
Interactions pharmacodynamiques
Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de l'amifampridine, l'utilisation concomitante avec du sultopride ou d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (par exemple, disopyramide, cisapride, dompéridone, rifampicine et kétoconazole) est contre-indiquée car cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Propriétés/Effets, mécanisme d'action/pharmacodynamie»).
Influence de Firdapse sur la pharmacocinétique d'autres substances ou influence d'autres substance sur Firdapse
Associations nécessitant de la prudence lors de l'utilisation
Médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène
L'utilisation concomitante d'amifampridine et de substances connues pour abaisser le seuil épileptogène peut entraîner un risque accru de crises. La décision d'administrer un pro-convulsivant ou une substance abaissant le seuil épileptogène doit être prise avec soin en tenant compte de la gravité des risques associés. Ces substances comprennent la plupart des antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion et le tramadol (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, mécanisme d'action/pharmacodynamie»).
Association nécessitant des précautions d'utilisation
Médicaments ayant des effets anticholinergiques
L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets anticholinergiques peut réduire l'effet des deux substances actives et doit être prise en compte. Les médicaments ayant des effets anticholinergiques comprennent les antidépresseurs tricycliques, la plupart des antihistaminiques H1 anticholinergiques, les anticholinergiques, les antiparkinsoniens anticholinergique, les antispasmodiques anticholinergiques, le disopyramide, les neuroleptiques à base de phénothiazine et la clozapine.
Médicaments ayant des effets cholinergiques
L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets cholinergiques (par exemple les inhibiteurs directs ou indirects de la cholinestérase) peut entraîner un effet accru des deux produits et dont être prise en compte.
Myorelaxants non dépolarisants
L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets myorelaxants non dépolarisants (par exemple le mivacurium ou le pipercurium) peut entraîner une réduction de l'effet des deux produits et doit donc être prise en compte.
Myorelaxants dépolarisants
L'utilisation concomitante de Firdapse et de médicaments ayant des effets myorelaxants dépolarisants (par exemple le suxaméthonium) peut entraîner une réduction de l'effet des deux produits et doit donc être prise en compte.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Firdapse ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Firdapse.
Aucune donnée clinique pertinente concernant l'utilisation d'amifampridine chez la femme enceinte n'est disponible. L'amifampridine n'a montré aucun effet sur la viabilité et le développement embryo-fœtaux chez le lapin. Toutefois, chez le rat, un nombre accru de femelles mettant bas des bébés mort-nés a été observé (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Il n'est pas connu si l'amifampridine passe dans le lait maternel chez l'homme. Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont montré la présence d'amifampridine dans le lait maternel. L'étude d'animaux nouveau-nés allaités n'a montré aucun effet indésirable suite à une exposition à l'amifampridine par le lait maternel. Une décision doit être prise; à savoir, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre ou renoncer au traitement avec Firdapse en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Des données précliniques de sécurité relative aux effets de l'amifampridine sur la fonction de reproduction sont disponibles. Dans les études précliniques avec l'amifampridine, aucun trouble n'a été observé sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables tels qu'une somnolence, des vertiges, des crises d'épilepsie et une vision floue, l'amifampridine peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton est une maladie très rare. En conséquence, peu d'informations relatives aux effets indésirables du traitement par amifampridine sont disponibles, en raison du faible nombre de patients concernés. Les données étant très limitées, il n'est pas possible d'évaluer la fréquence des effets indésirables individuels.
Les effets indésirables les plus fréquemment sont les paresthésies (telles que les paresthésies périphériques et péribuccales) et les troubles gastrointestinaux (tels que: épigastralgie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales). L'intensité et l'incidence de la plupart des effets indésirables sont dose-dépendantes.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec amifampridine:
Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe MedDRA et fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 à < 1/100), «rare» (≥1/10'000 à < 1/1'000), «très rare» (< 1/10'000) et «non connu» (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences ont été estimées sur la base d'une étude clinique menée auprès de volontaires sains visant à évaluer les effets d'une dose unique d'amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation cardiaque.
Affections psychiatriques:
Non connu: Troubles du sommeil, anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquent: Vertiges1, hypoesthésie1, paresthésie1.
Non connu: Convulsions, chorée, myoclonie, étourdissements, faiblesse, somnolence, céphalées.
Affections oculaires
Non connu: Vision floue.
Affections cardiaques
Non connu: Troubles du rythme cardiaque, palpitations.
Affections vasculaires
Fréquent: extrémités froides1.
Non connu: Syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires
Non connu: hypersécrétion bronchique, crise d'asthme chez les patients asthmatiques ou les patients ayant des antécédents d'asthme, toux.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquent: hypoesthésie orale1, paresthésie orale1, paresthésies périphériques et péribuccales, nausées1.
Fréquent: douleurs abdominales.
Non connu: diarrhée, épigastralgie.
Affections hépatobiliaires
Non connu: Taux élevé d'enzymes hépatiques (transaminases).
Affections de la peau et tissu sous-cutané
Très fréquent: hyperhidrose1, sueurs froides1.
1 Effets indésirables rapportés au cours d'une étude clinique menée auprès de volontaires sains visant à évaluer les effets d'une dose unique d'amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation cardiaque.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Il existe peu d'information concernant le surdosage. Les effets étant dose-dépendants, les manifestations d'un surdosage aigu comprennent des vomissements et des douleurs abdominales, ainsi qu'une faiblesse générale associée à des paresthésies diffuses, des nausées, des convulsions et des troubles du rythme cardiaque.
Traitement
Le patient doit interrompre le traitement en cas de surdosage. Aucun antidote spécifique n'est connu. Un traitement symptomatique doit être administré, en fonction du tableau clinique, parmi lesquels une surveillance étroite des signes vitaux et du statut cardiaque du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
N07XX05
Mécanisme d'action
L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action musculaire augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
Pharmacodynamique
L'amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d'action musculaire composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (IC à 95 % 0,60 à 2,77).
Efficacité clinique
Firdapse a obtenu une autorisation de mise sur le marché sous la désignation de médicament orphelin. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique. On ne dispose pas de données contrôlées sur l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'efficacité clinique de l'amifampridine (en particulier la forme basique) a été étudiée pour un certain nombre de doses. Une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du SMLE a rapporté une efficacité clinique pour l'amifampridine à la dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders et al 2000). Dans deux autres études portant sur un total de 57 patients souffrant du SMLE des doses plus élevées d'amifampridine ont été évaluées. McEvoy et al (1989) ont rapporté des données provenant d'une étude à court terme portant sur un collectif de 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que l'administration d'amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour sur une période de 3 jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders et al 1998 ont présenté des données relatives à l'efficacité et à la sécurité d'emploi du traitement par amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités pendant 1 à 109 mois (une moyenne de 31 mois). Ainsi, dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 80 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques chez les patients mal stabilisés à la dose de 60 mg par jour. Il convient d'augmenter prudemment la dose de 60 mg/jour à 80 mg/jour maximum par paliers de 5 mg tous les 7 jours. La dose unique ne doit pas dépasser 20 mg et, en fonction du tableau clinique, l'augmentation de la dose doit se faire sous surveillance clinique et électrophysiologique (mesure du PAMC) régulière et réalisation d'un ECG. L'augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l'ECG (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude de l'intervalle QT, l'effet du phosphate d'amifampridine à une dose unique de 30 mg ou de 60 mg a été évalué par rapport au placebo et à la moxifloxacine (groupe de contrôle positif) chez des patients sains acétyleurs lents.
Aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque, la conduction atrioventriculaire ou la dépolarisation et repolarisation cardiaque, telles que mesurées par la fréquence cardiaque et les durées des intervalles PR et QRS et QTc, n'a été observé. Aucun sujet n'a développé, sur la base de l'ECG, de nouveaux changements morphologiques cliniquement significatifs après l'administration de phosphate d'amifampridine.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du phosphate d'amifampridine ont été évaluées chez des patients atteints du SMLE lors d'une étude de retrait. Il s'agissait d'une étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo chez des patients adultes âgés de 18 ans et plus (n=26). Les patients étaient préalablement traités pendant au moins 7 jours par une dose stable de phosphate d'amifampridine avec une fréquence d'administration inchangée. Pour cette étude d'une durée de quatre jours, les patients ont été randomisés de manière aléatoire (avec un ratio 1:1) au jour 0 afin d'être traités soit par du phosphate d'amifampridine (à la dose optimale pour le patient) soit par placebo. Les évaluations à la baseline ont été réalisées au jour 0. Les critères d'évaluation principaux étaient la modification du score de l'échelle d'impression globale clinique du patient (SGI ou Subject Global Impression) et du score sur l'échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) au jour 4 par rapport à la baseline. Un critère d'évaluation secondaire était la modification du score CGI-I au jour 4 par rapport à la baseline. Ce score a été déterminé par les médecins traitants. Les patients pouvaient utiliser des doses stables d'inhibiteurs de cholinestérase à action périphérique ou de corticostéroïdes. Les patients traités récemment par traitements immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate, cyclosporine), rituximab, immunoglobulines G par voie intraveineuse et plasmaphérèse ont été exclus de l'étude. L'âge médian était de 55,5 ans (soit de 31 à 75 ans); 62 % étaient des femmes et 38 % des hommes.
Après la période d'interruption de traitement de 4 jours en double aveugle, les patients traités avec le phosphate d'amifampridine ont conservé leur force musculaire alors que les patients traités par placebo affichaient une dégradation de celle-ci. La différence moyenne observée des scores de QMG total et SGI par rapport à la baseline était respectivement de -6,54 (IC 95 %: -9,78, -3,29; p=0,0004) et de 2,95 (IC 95 %: 1,53, 4,38; p=0,0003). Ces deux valeurs sont statistiquement significatives en faveur du phosphate d'amifampridine. En outre, les scores CGI-I au jour 4 tels que déterminés par les médecins indiquaient une amélioration significative chez les patients qui avaient continué à recevoir du phosphate d'amifampridine par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo (p=0,0020).
Résumé des changements dans les critères d'évaluation d'efficacité primaires et secondaires par rapport à l'inclusion

a Valeurs limites du score QMG total 0 – 39, 13 éléments, 0-3 points pour chaque test. Plus grand nombre de points = symptômes plus sévères.
b SGI est une échelle de 7 points qui quantifie l'impression globale des effets du traitement étudié (de 1=terrible à 7=formidable).
c CGI est une échelle de 7 points basée sur les modifications des symptômes, du comportement et des capacités fonctionnelles (de 1=très amélioré à 7=très dégradé).
d CFB pour le score QMG total a été modélisé en tant que réponse, avec des termes à effets fixes pour le traitement et QMG comme référence.
e Valeur de p basée sur le test de Wilcoxon (somme de rangs) pour les différences avec le traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
L'amifampridine est rapidement absorbée (le pic de concentration plasmatique est atteint entre 0,6 à 1,3 heures). La biodisponibilité orale est d'environ 93 à 100 % (d'après les taux de récupération du médicament non métabolisé et d'un métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine dans les urines).
Un doublement du temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été observée en présence d'aliments. De même, la Cmax et l'AUC0-∞ ont été plus élevées à jeun qu'après la prise d'aliments. Globalement, les aliments ont ralenti et diminué l'absorption de l'amifampridine avec une baisse de l'exposition d'environ 44 % selon la Cmax et une exposition réduite d'environ 20 % selon l'AUC (d'après les rapports des moyennes géométriques (rapport prise d'aliments/à jeun)).
Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, l'exposition systémique de l'amifampridine était fortement influencée par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes NAT et du génotype NAT2. Les gènes NAT sont extrêmement polymorphes et donnent des phénotypes dont les taux d'activité d'acétylation varient de lents à rapides. Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, les patients acétyleurs rapides ont été définis comme ayant un rapport des métabolites de la caféine > 0,3 et pour les patients acétyleurs lents, le rapport des métabolites de la caféine est < 0,2. L'exposition à l'amifampridine était beaucoup plus importante chez les patients acétyleurs lents que chez les patients acétyleurs rapides. Pour l'amifampridine, on a observé des différences statistiquement significatives au niveau des paramètres PK, Cmax, ASC0-∞, t½ et de la clairance apparente entre les patients acétyleurs rapides et les patients acétyleurs lents, toutes doses confondues.
Tableau 1: Paramètres PK moyens de l'amifampridine (Firdapse) chez des sujets en bonne santé après des doses orales uniques (5-30 mg) dans les phénotypes d'acétyleurs lents et rapides

Le rapport moyen d'acétyleur de la caféine pour ces 12 sujets qui ont reçu quatre doses croissantes était respectivement de 0,408 et 0,172 pour les types d'acétyleurs rapides et lents.
Distribution
Il n'existe aucune donnée contrôlée sur la distribution chez l'homme (voir la rubrique «Données précliniques»). Chez le rat, les données recueillies indiquent une distribution tissulaire importante.
Métabolisme
Les études in vitro et in vivo chez l'homme indiquent que l'amifampridine est métabolisée en un seul métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine. Comparé à l'amifampridine, le médicament mère, la durée et l'importance de l'exposition au métabolite 3-N acétylé sont augmentées indépendamment de la prise d'aliments (près de 4,5 fois pour la Cmax et près de 12 fois pour l'ASC).
Élimination
Chez l'homme, 93,2 % à 100 % de l'amifampridine sont excrétés dans les urines 24 heures après l'administration, sous forme d'amifampridine (19 %) et sous forme de métabolite 3-N-acétylé de l'amifampridine (74,0 % à 81,7 %). La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2,5 heures pour l'amifampridine et de 4 heures pour le métabolite 3-N acétylé de l'amifampridine.
La clairance globale de l'amifampridine est principalement due la dégradation par N-acétylation et chez l'individu le phénotype acétyleur a un effet plus important sur le métabolisme et l'élimination de l'amifampridine que l'élimination par la fonction rénale (voir Tableau 2).
Linéarité/non-linéarité
Une linéarité de dose, basée sur Cmax et ASC 0-∞, a été observée pour l'amifampridine et pour 3-N-acétylamifampridine dans le domaine testé d'une dose unique de 5-30 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'exposition de l'amifampridine était généralement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux que chez les patients présentant une fonction rénale normale; cependant, le phénotype NAT2 a eu un effet plus important sur l'exposition à l'amifampridine que la fonction rénale (voir Tableau 2).
L'exposition à l'amifampridine (AUC0-∞) était jusqu'à 2 fois supérieure chez les acétyleurs lents avec une insuffisance rénale modérée ou sévère et jusqu'à 3 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. L'exposition (Cmax) était faiblement modifiée par l'insuffisance rénale, indépendamment de l'état d'acétylation.
À l'inverse, les niveaux d'exposition au métabolite 3-N acétylé ont été davantage modifiés par l'insuffisance rénale que ceux concernant l'amifampridine. L'exposition au métabolite 3-N acétylé (AUC0-∞) était jusqu'à 7,75 fois supérieure chez les acétyleurs lents et jusqu'à 4 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. L'exposition (Cmax ) n'était que faiblement modifiée par l'insuffisance rénale, indépendamment de l'état d'acétylation. Le temps de demi-vie augmente, indépendamment de l'état d'acétylation tandis que la fonction rénale diminue. Le métabolite est inactif dans les canaux potassiques, les effets potentiels hors cible dus à une accumulation ne sont jusqu'à ce jour pas connus.
Tableau 2: Paramètres PK de l'amifampridine chez les patients présentant une fonction rénale normale et les insuffisants rénaux après administration d'une dose orale unique (10 mg) chez les phénotypes acétyleurs lents et rapides

Patients âgés
L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'amifampridine n'a pas été étudié.
Enfants et adolescents
Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les enfants et adolescents n'est disponible (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans des études de pharmacologie de sécurité d'emploi chez le rat, aucun effet n'a été observé sur le système respiratoire avec des doses allant jusqu'à 10 mg/kg ou sur le système nerveux central avec des doses allant jusqu'à 40 mg/kg.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans des études de toxicité à dose répétée chez le rat et le chien, des effets sur le système nerveux central, une augmentation du poids du foie et des reins ainsi que des effets au niveau cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second degré) ont été observés. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a été atteinte dans les études chez l'animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.
Génotoxicité
L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique lors d'une batterie standard de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Au cours d'une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l'alimentation) réalisée pendant 2 ans sur des rats, l'amifampridine a provoqué de légères, mais statistiquement significatives, augmentations des cas de schwannomes pour les deux sexes et de carcinomes endométriaux chez les femelles. Ces augmentations étaient proportionnelles à la dose. L'importance clinique de ces résultats n'est pas connue à ce jour.
Toxicité sur la reproduction
Des études chez l'animal examinant la toxicité sur la reproduction et le développement de l'amifampridine ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour. L'amifampridine n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, et aucun effet sur le développement postnatal ou la fertilité n'a été observé chez les petits des animaux traités. Dans une étude sur le développement périnatal/postnatal chez les rates gravides traitées par amifampridine à des doses de 22,5 mg/kg/jour et 75 mg/kg/jour (1,1 et 2,7 fois la dose de 80 mg par jour chez l'homme, estimée à partir de la Cmax), une augmentation dose-dépendante, du pourcentage de femelles mettant bas des bébés mort-nés (16,7 % à 20 %) a été observée Toutefois, dans le cadre d'une étude similaire chez les lapines gravides, aucun effet sur la viabilité embryo-fœtale n'a été observé lors de l'examen effectué juste avant la naissance, à des doses allant jusqu'à 57 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C).
À conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61853 (Swissmedic)

Présentation

Plaquettes thermoformées à doses unitaires prédécoupées (feuilles thermoformées aluminium-PVC/ PVDC-laminé) de 10 comprimés.
Présentation de 100 comprimés (divisible). [B]

Titulaire de l’autorisation

DRAC SA, Morat

Mise à jour de l’information

Janvier 2022