Composition

Principes actifs
Panobinostatum (ut panobinostatii lactas anhydrous).
Excipients
Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.
Dans l’enveloppe de la gélule à 10 mg: Ferrum oxidum flavum (E 172), bleu brillant FCF (E 133, CI 42090).
Dans l’enveloppe de la gélule à 15 mg: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).
Dans l’enveloppe de la gélule à 20 mg: Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Indications/Possibilités d’emploi

Farydak est indiqué en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris du bortézomib et un principe actif immunomodulateur, et qui ne sont pas réfractaires au bortézomib.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Farydak doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Posologie
La dose initiale recommandée de Farydak est de 20 mg une fois par jour aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Les patients doivent d’abord recevoir 8 cycles de traitement. Si un bénéfice clinique est avéré, le traitement doit être poursuivi pendant huit autres cycles. La durée totale du traitement peut aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines).
Farydak est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone conformément au schéma posologique figurant dans les tableaux 1 et 2. Avant le traitement d’un traitement combiné, consulter les informations professionnelles du bortézomib et de la dexaméthasone pour évaluer si une réduction de la dose est nécessaire.
La dose recommandée de bortézomib s’élève à 1,3 mg/m2 par injection. La dose recommandée de dexaméthasone s’élève à 20 mg par voie orale avec ou sans nourriture.
Tableau 1: Schéma posologique recommandé de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1–8)

Tableau 2: Schéma posologique recommandé de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9–16)

Mode d’administration
Farydak doit être ingéré seulement aux jours définis, une fois par jour, à la même heure. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans nourriture, et sans être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose a été oubliée, la prise peut être rattrapée dans les 12 heures après l’heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais attendre la prochaine prise prévue.
Recommandations de surveillance
Nombres de cellules sanguines: avant de commencer le traitement par Farydak, il convient d’établir un hémogramme complet. Au début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥ 100×109/l et le taux de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/l. L’hémogramme complet doit être contrôlé souvent pendant le traitement, notamment afin de détecter une thrombopénie (cf. «Mises en garde et précautions»). Avant le début de chaque cycle thérapeutique avec Farydak en association avec le borézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être ≥ 100×109/l (cf. «Mises en garde et précautions»).
ECG: Farydak peut prolonger l’intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions»). Il faut donc effectuer un ECG avant le début du traitement et régulièrement ensuite, selon indication clinique. Le QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak (cf. ajustements posologiques ci-après et «Mises en garde et précautions»).
Electrolytes sanguins: les électrolytes sanguins, surtout le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être déterminés au début du traitement et contrôlés régulièrement. Les taux irréguliers doivent être corrigés selon l’indication clinique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Ajustements posologiques
Des ajustements de la dose ou du schéma thérapeutique peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle. En cas de survenue d’effets indésirables du médicament, une évaluation clinique doit être réalisée pour décider de la suite du traitement.
Si une réduction de la dose de Farydak est nécessaire, elle doit être réalisée progressivement, par paliers de 5 mg (c.-à-d. de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite à moins de 10 mg par jour. Le schéma thérapeutique doit être maintenu (cycle de traitement de trois semaines).
Farydak est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
Thrombopénie
Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c.-à-d. les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et les jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, cf. tableaux 1 et 2).
En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement l’utilisation de Farydak. Ensuite, une réduction de la dose peut être nécessaire. Chez les patients atteints d’une thrombopénie de grade 3 (< 50×109/l–25×109/l avec complication hémorragique) ou de grade 4 (< 25×109/l) selon les critères terminologiques communs pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, CTC), le traitement par Farydak doit être interrompu et ne doit être poursuivi qu’en cas de récupération jusqu’au grade 2 au moins (≥ 50×109/l) (cf. tableau 3), à une dose plus faible. Selon l’indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires (cf. «Mises en garde et précautions»). L’arrêt du traitement peut être envisagé si la thrombopénie ne s’améliore pas malgré les modifications de traitement décrites ci-dessus et/ou si le patient nécessite des transfusions répétées de plaquettes. Par ailleurs, des ajustements posologiques du bortézomib peuvent être envisagés (cf. information professionnelle du bortézomib et tableau 3).
Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas de thrombopénie

Toxicité gastrointestinale
La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par Farydak. Chez les patients souffrant de diarrhée, un arrêt provisoire de l’administration ou une réduction de la dose selon les indications du tableau 4 peut être nécessaire.
Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés en cas de diarrhée

Aux premiers signes de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, un traitement du patient avec un antidiarrhéique est recommandé.
En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l’administration d’un antiémétique, le panobinostat doit être arrêté provisoirement et repris à dose réduite en cas de rétablissement au grade 1.
À la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale, des antiémétiques doivent être administrés à titre préventif (cf. «Mises en garde et précautions»).
Neutropénie
Une neutropénie peut rendre nécessaire une réduction provisoire ou permanente de la dose. Des instructions relatives aux interruptions et aux réductions de la dose de Farydak figurent au tableau 5.
Tableau 5: Ajustements posologiques recommandés en cas de neutropénie

En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, le médecin doit envisager l’utilisation de facteurs de croissance (p. ex. G-CSF) selon les recommandations locales en vigueur. Si la neutropénie ne s’améliore pas malgré les ajustements posologiques ou malgré l’instauration d’un traitement supplémentaire avec un facteur stimulateur de colonie selon la pratique médicale locale et les directives thérapeutiques, et/ou en cas d’infections secondaires graves, un arrêt du traitement peut être pris en considération.
Allongement du QTc
Si l’intervalle QT est allongé avant le début du dosage avec Farydak (QTcF ≥ 480 ms au moment de référence), le début du traitement doit être différé jusqu’à ce que la valeur moyenne du QTcF soit de nouveau à < 480 ms avant l’administration de la dose. Par ailleurs, les taux sériques anormaux d’électrolytes doivent être corrigés avant le début du traitement par Farydak (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de survenue d’un allongement de QT pendant le traitement:
§La dose doit être omise si le taux de QTcF est ≥ 480 ms ou s’il a augmenté de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.
§Si l’intervalle QT allongé se normalise dans les 7 jours, le traitement peut ensuite être poursuivi à la posologie antérieure (lors de la première survenue de l’allongement du QT) ou à une dose réduite (en cas de survenue répétée d’allongements du QT).
§Si aucune normalisation de l’intervalle de QT n’intervient dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté.
§En cas d’une valeur de QTcF supérieur à 500 ms, le traitement par Farydak doit être arrêté définitivement.
Autres effets indésirables du médicament
Chez les patients présentant des effets indésirables médicamenteux graves autres qu’une thrombopénie, une neutropénie, un allongement du QTc ou une toxicité gastro-intestinale, la marche à suivre suivante est recommandée:
§En cas de survenue répétée d’une toxicité de grade CTC 2 ou en présence d’un grade CTC 3 ou 4, il faut renoncer à l’administration jusqu’à l’atténuation au grade CTC ≤ 1, puis continuer le traitement à une dose plus basse.
§En cas de survenue répétée d’une toxicité de grade CTC 3 ou 4, il faut envisager une réduction supplémentaire de la dose après l’atténuation des événements indésirables au grade CTC ≤ 1.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Chez les patients cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à grave, l’exposition plasmatique au panobinostat n’est pas modifiée. Aucun ajustement de la dose initiale n’est donc nécessaire. Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients présentant une maladie rénale au stade terminal (End-stage renal disease, ESRD) ou chez des patients dialysés (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Dans une étude clinique, l’exposition plasmatique au panobinostat s’est accrue de 43% (1,4 fois) et de 105% (2 fois) respectivement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La dose initiale de Farydak doit être réduite à 15 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et à 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (cf. tableau 6). Un ajustement de la dose de bortézomib doit également être envisagé. Les patients présentant une insuffisance hépatique grave ne doivent pas recevoir de panobinostat en raison du manque d’expériences et de l’absence de données de sécurité en ce qui concerne ce groupe de patients.
Tableau 6: Ajustement recommandé de la dose initiale chez des patients présentant une insuffisance hépatique

Enfants et adolescents
Aucune étude appropriée n’a été réalisée, et il n’y a aucune utilisation pertinente de Farydak chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans dans l’indication de myélome multiple (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Dans l’étude clinique de phase III, plus de 40% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans. Un bénéfice uniforme a été constaté, mais certains effets indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans et le traitement a été interrompu plus souvent en raison d’effets indésirables. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et les toxicités gastro-intestinales (pour de plus amples détails, cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Pour les patients âgés de > 75 ans, un ajustement de la dose initiale ou du calendrier d’administration du traitement combiné peut être envisagé, selon l’état général et les maladies concomitantes. Le traitement par panobinostat peut être commencé à une dose de 15 mg trois fois par semaine et, s’il est toléré dans le premier cycle, augmenté à 20 mg lors du deuxième cycle. Le bortézomib peut être commencé à une dose de 1,3 mg/m² une fois par semaine aux jours 1 et 8, etla dexaméthasone à une dose de 20 mg aux jours 1 et 8.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Farydak est utilisé comme traitement combiné, et par conséquent les informations de prescription pour le bortézomib et la dexaméthasone doivent également être consultées avant le début du traitement par Farydak.
Diminution du nombre de cellules sanguines
Il a été fait état de réactions indésirables hématologiques au médicament, y compris une thrombopénie, une neutropénie et une anémie graves (grade CTC 3 à 4), chez des patients traités par Farydak. Avant le début du traitement par Farydak, il faut donc établir un hémogramme complet et le contrôler fréquemment pendant le traitement.
Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥ 100×109/l et le taux absolu de neutrophiles ≥ 1,5×109/l. Le taux de plaquettes doit aussi être ≥ 100×109/l avant le début d’un cycle de traitement (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Dans l’étude de phase III, la thrombopénie a normalement régressé jusqu’à atteindre de nouveau la valeur initiale avant le début du prochain cycle de 21 jours. La durée médiane jusqu’à la survenue était d’un mois et la durée médiane jusqu’à la normalisation de 12 jours. Chez les patients atteints d’une thrombopénie de grade CTC 3 (taux de plaquettes < 50×109/l–25×109/l avec hémorragie), l’utilisation de Farydak doit, le cas échéant, être provisoirement interrompue et/ou la posologie consécutive réduite. Selon l’indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent également être nécessaires (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
Hémorragie
Des hémorragies sont survenues sous traitement par panobinostat. Des hémorragies de grade CTC 3 et 4, y compris des cas d’hémorragies gastro-intestinales et pulmonaires à l’issue fatale sont survenues chez 4,2% des patients. Les médecins et les patients doivent donc être informés du risque accru de thrombopénie et de la possibilité d’hémorragies, surtout chez les patients présentant des troubles de la coagulation qui reçoivent un traitement anticoagulant de longue durée.
Infection
Des infections localisées et systémiques telles que pneumonie, autres infections bactériennes, infections fongiques invasives comme une aspergillose ou une candidose et infections virales, y compris par le virus de l’hépatite B et le virus herpès simplex, ont été décrites chez des patients ayant reçu Farydak. Dans certains cas, ces infections (p. ex. pneumonie) étaient graves (elles ont par ex. entraîné un sepsis, une défaillance respiratoire ou multiorganique) et ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»). Tandis que des neutropénies de grade 3 et 4 sont survenues chez 28% et 7% des patients, respectivement, 1% des patients ont développé une neutropénie fébrile (cf. «Effets indésirables»). Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d’infection pendant un traitement par Farydak.
Chez des patients présentant une infection active, aucun traitement par Farydak ne doit être commencé. Avant le début du traitement par Farydak, les infections existantes doivent être traitées. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par Farydak pour détecter des signes et symptômes d’infections. Si une infection est diagnostiquée, un traitement anti-infectieux approprié doit être appliqué immédiatement et une interruption ou l’arrêt de l’administration de Farydak doivent être envisagés.
En cas de diagnostic d’une mycose systémique invasive, Farydak doit être arrêté et un traitement antimycosique approprié doit être instauré.
Affections gastro-intestinales
Chez des patients traités par Farydak, il a été fait état de cas graves de nausées, de diarrhée, de constipation et de vomissements, qui ont nécessité occasionnellement l’utilisation d’antiémétiques et d’antidiarrhéiques (cf. «Effets indésirables»). Pendant le traitement, des contrôles réguliers de l’équilibre hydrique et électrolytique (en particulier de potassium, magnésium et phosphate) doivent être effectués et les valeurs doivent être corrigées, le cas échéant, selon l’indication clinique, pour prévenir une déshydratation et des troubles électrolytiques éventuels (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
A la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale, des antiémétiques doivent être administrés à titre préventif. Lors de l’utilisation d’antiémétiques ayant un effet connu éventuel d’allongement du QT, par ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise.
Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, le patient doit être traité par antidiarrhéiques ou par un traitement supplémentaire conformément aux directives locales. Si nécessaire, des fluides et des électrolytes peuvent être administrés par voie intraveineuse.
Les médicaments ayant des propriétés laxatives doivent être utilisés avec prudence en raison du potentiel d'exacerbation de la diarrhée. Il faut conseiller aux patients de parler à leur médecin de l’éventuelle utilisation de laxatifs.
Modifications électrocardiographiques
Le panobinostat peut allonger la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (cf. «Données précliniques»).
Sous utilisation de Farydak à la dose de 20 mg dans l’étude clinique de phase III en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, il a été fait état de modifications des ondes T chez 39,6% des patients sous Farydak et chez 18,3% des patients du groupe contrôle sous bortézomib et dexaméthasone. Des réductions du segment ST ont été signalées chez 21,8% des patients sous Farydak et chez 3,4% des patients du groupe contrôle. Dans cette étude de phase III, aucun épisode d’allongement du QTcF > 500 ms n’a été rapporté. Les données cliniques groupées de plus de 500 patients avec diverses indications qui ont reçu le panobinostat en monothérapie à différentes posologies montrent que la fréquence des allongements du QTc de grade CTC 3 (QTcF > 500 ms) s’élevait au total à environ 1% et, à une dose de 60 mg ou plus, au moins à 5%; aucun épisode de torsades de pointes n’a été observé.
Des analyses supplémentaires indiquent que le risque d’un allongement de QTc n’augmente pas au fil du temps.
La durée de QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak.
Une surveillance adéquate des électrolytes (par ex. potassium, magnésium, phosphore) et de l’ECG doit être effectuée au début et périodiquement pendant le traitement, notamment chez les patients présentant des effets secondaires gastro-intestinaux graves (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Farydak doit être utilisé avec prudence chez les patients chez lesquels un allongement du QTc est connu ou présentant un risque significatif de développement de celui-ci. Ce sont entre autres les patients présentant:
§un syndrome de QT long,
§une cardiopathie non contrôlée ou significative, y compris infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement significative.
L’utilisation concomitante de médicaments dont on sait qu’ils causent un allongement du QTc n’est pas recommandée (cf. «Interactions»).
Hépatotoxicité
Des troubles de la fonction hépatique sont survenus chez des patients traités au panobinostat, principalement de légères augmentations passagères des aminotransférases et de la bilirubine totale.
La fonction hépatique doit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement. En cas d’anomalies des paramètres hépatiques, il peut être nécessaire d’envisager un ajustement posologique et de contrôler le patient jusqu’à ce que les taux se soient de nouveau normalisés ou qu’ils aient baissé jusqu’au niveau de ceux mesurés avant le traitement (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients âgés
Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients âgés de > 65 ans, surtout en ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Pour les patients âgés de > 75 ans, on peut envisager selon l’état général et les maladies concomitantes un ajustement de la dose initiale ou du calendrier d’administration du traitement combiné (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

Le métabolisme de Farydak passe aussi bien par des voies faisant intervenir les CYP que par des voies ne faisant pas intervenir de CYP. Env. 40% du panobinostat sont métabolisés par CYP3A4. Le métabolisme par CYP2D6 et 2C19 était minimal in vitro. Les médicaments qui influencent l’activité de l’enzyme CYP3A4 peuvent donc modifier la pharmacocinétique du panobinostat. Le panobinostat est un substrat de la Pgp.
In vitro, le panobinostat est un inhibiteur compétitif de CYP2D6 et un inhibiteur faible temporisé de CYP3A4.
Principes actifs qui peuvent augmenter la concentration plasmatique du panobinostat
L’administration simultanée d’une dose unique de 20 mg de panobinostat et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A, a augmenté la Cmax et l’ASC du panobinostat de 1,6 ou 1,8 fois comparé à l’administration de panobinostat seul.
Chez des patients prenant des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs de CYP3A, notamment itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, posaconazole et néfazodon, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg. Les inhibiteurs de CYP3A puissants ne doivent pas être employés chez des patients dont la dose de panobinostat a déjà été réduite en raison d’effets indésirables. Si cette prescription est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés. En cas d’indication clinique, une réduction supplémentaire de la dose ou un arrêt du médicament doivent être envisagés.
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique qui reçoivent comme traitement concomitant de puissants inhibiteurs de CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison de l’absence de données de sécurité dans ce groupe de patients.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter la consommation de caramboles, de grenades ou de jus de grenade, de pamplemousses ou de jus de pamplemousse, car il est connu que ceux-ci peuvent inhiber les enzymes du cytochrome 450-3A et augmenter la biodisponibilité du panobinostat.
Principes actifs qui peuvent diminuer la concentration plasmatique du panobinostat
La proportion de panobinostat métabolisée par CYP3A4 est d’environ 40%. Dans des études cliniques en cas de myélome multiple, l’exposition au panobinostat en utilisation concomitante avec la dexaméthasone, un inducteur de CYP3A4 léger/modéré dose-dépendant, était réduite d’environ 20%. On suppose que les inducteurs puissants déploient des effets plus prononcés et réduisent l’efficacité de panobinostat. Il faut donc éviter l’administration simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum).
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent augmenter du fait du panobinostat
Le panobinostat a fait augmenter la Cmax et l’ASC du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6) de 1,8 ou 1,6 fois et l’on ne peut exclure que l’effet sur un substrat plus sensible du CYP2D6 soit plus important. L’utilisation de panobinostat doit être évitée chez des patients qui reçoivent des substrats du CYP2D6 à indice thérapeutique étroit. En cas d’administration simultanée de Farydak avec des substrats du CYP2D6 sensibles (p. ex. atomoxétine, dextrométhorphane, métoprolol, nébivolol, toltérodine et venlafaxine), les différents substrats du CYP2D6 doivent être administrés avec un titrage posologique en fonction de la tolérance et les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les événements indésirables.
Interactions attendues
Allongement de l’intervalle QT
Sur la base de données précliniques et cliniques, le panobinostat possède le potentiel d’allonger l’intervalle QT. L’administration simultanée avec des antiarythmiques (p. ex. amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol) et d’autres médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QT (p. ex. chloroquine, halofantrine, clarithromycine, méthadone, moxifloxacine, bépridil et pimozide) n’est pas recommandée. En cas d’utilisation d’antiémétiques ayant un effet connu probable d’allongement du QT, p. ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise (cf. «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer et méthodes contraceptives
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement par Farydak et pendant trois mois après la dernière dose de Farydak.
Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant six mois après la dernière dose de Farydak. Les partenaires d’hommes sexuellement actifs doivent également utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant six mois après la fin de l’utilisation de Farydak par leur partenaire.
En cas d’utilisation simultanée de médicaments qui font baisser l’efficacité des contraceptifs hormonaux, une autre méthode contraceptive hautement efficace doit être utilisée.
Fertilité
Sur la base de résultats précliniques, la fertilité masculine peut être diminuée lors d’un traitement par Farydak (cf. «Données précliniques»).
Grossesse
Sur la base des études effectuées sur les animaux, la probabilité que Farydak augmente le risque de mort fœtale ainsi que d’anomalies du développement du squelette peut être qualifiée de considérable.
Compte tenu de son mécanisme d’action cytostatique/cytotoxique et de l’issue fatale après une exposition chez des animaux en gestation plus faible que les expositions observées dans des études cliniques, il existe un risque pour le fœtus en développement.
Il n’existe aucune étude clinique sur l’utilisation de Farydak chez les femmes enceintes. Dans des études d’expérimentation animale, une toxicité sur la reproduction et une toxicité embryo-fœtale ont été observées (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le fœtus/la mère n’est pas connu.
Farydak est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le panobinostat est excrété dans le lait maternel humain. En raison de la possibilité d’effets indésirables graves de Farydak sur la croissance et le développement des nouveau-nés/nourrissons allaités, il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Farydak (cf. «Contreindications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Farydak a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les données pour l’évaluation de la sécurité du panobinostat proviennent d’un collectif de 1106 patients qui ont été traités dans neuf études cliniques.
Les données de sécurité indiquées ci-après proviennent de l’étude clinique de phase III chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient été traités trois fois par semaine dans le cadre d’un schéma posologique avec administration sur 2 semaines suivi d’une pause thérapeutique d’une semaine («2 weeks on, 1 week off») une fois par jour avec 20 mg de panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
La durée d’exposition médiane au médicament était de 5,0 mois. 15,7% des patients ont reçu le traitement de l’étude pendant ≥ 48 semaines.
Les effets indésirables non hématologiques du médicament étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées et les vomissements.
Les toxicités hématologiques survenues sous le traitement englobaient la thrombopénie, l’anémie, la neutropénie et la lymphopénie (cf. tableau 7).
Une durée du QTcF > 480 < 500 ms a été observée chez 1,3% des patients et une variation par rapport à la valeur initiale de > 60 ms chez 0,8% des patients. Aucun patient n’a présenté une durée du QTcF absolu > 500 ms.
Le traitement a été interrompu en raison d’effets indésirables (indépendamment de la causalité) chez 33,2% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement étaient la diarrhée (4,5%), l’asthénie, la fatigue (2,9% chacune) et la pneumonie (1,3%).
Le décès est survenu chez 7,9% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (PAN+BTZ+Dex) et 4,8% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone (PBO+BTZ+Dex). Les causes de décès les plus fréquentes dues au traitement étaient les infections et l’hémorragie.
Ci-après sont énumérés les effets indésirables du médicament issus de l’étude de phase III. Les effets indésirables sont répertoriés par discipline médicale selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont énumérés dans chaque classification par systèmeorgane selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre de gravité décroissant. En outre, la catégorie de fréquence respective des différents effets indésirables se base sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); non connue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables survenus dans l’étude de phase III chez des patients atteints d’un myélome multiple sont indiqués dans le tableau 7.

aFréquence basée sur les valeurs de laboratoire
Description de certains effets indésirables médicamenteux
Tractus gastro-intestinal
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent les toxicités gastrointestinales, essentiellement diarrhée, nausées et vomissements. Toutefois, seule une proportion relativement petite des patients a interrompu le traitement en raison de ces événements, c.-à-d. 4,5% pour cause de diarrhée et 0,5% pour cause de nausées ou de vomissements. Il convient de conseiller aux patients de consulter leur médecin en cas d’apparition d’une toxicité gastro-intestinale sévère. Des ajustements posologiques ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires.
Thrombopénie
En raison de la nature du myélome multiple et de l’hématotoxicité connue du panobinostat et du principe actif bortézomib administré concomitamment, la thrombopénie, souvent prononcée, a été un événement fréquent. Une thrombopénie de grade CTC 3 ou 4 a été constatée chez 256 patients après une période médiane d’un mois. Toutefois, la thrombopénie est réversible (temps médian jusqu’à l’atténuation: 12 jours) et peut en règle générale être contrôlée efficacement par des ajustements posologiques et des pauses de traitement avec ou sans perfusion de plaquettes. Rarement, la thrombopénie conduit à une interruption du traitement (chez 1,6% des patients). La majorité des patients ayant une thrombopénie n’a pas présenté d’hémorragie. Une hémorragie a été observée chez 20,7% des patients, et il s’agissait le plus souvent d’une épistaxis (4,7%), d’un hématome (2,6%) et d’une hémorragie conjonctivale (2,1%). Une hémorragie de grade CTC 3 ou 4, impliquant généralement une hémorragie gastro-intestinale, est survenue chez 4,2% des patients.
Neutropénie
Pendant l’étude, une neutropénie a été fréquemment constatée (tous grades: 75%). La plupart des nouveaux cas de neutropénie grave étaient de grade 3 (28%) et beaucoup plus rarement de grade 4 (6,6%). Bien que de nombreux patients aient développé une neutropénie, seule une petite partie des patients traités ont présenté une neutropénie fébrile (1,0% de tous les patients, quel que soit le grade CTC et 1% des patients avec grade 3 et 4). Les patients atteints de neutropénie sont vulnérables aux infections, et les infections les plus fréquentes sont celles des voies aériennes supérieures et les pneumonies. Seuls 0,3% des patients ont interrompu le traitement en raison d’une neutropénie.
Fatigue et asthénie
Une fatigue et une asthénie ont été décrites chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Chez 15,7% des patients, il a été fait état de fatigue de grade CTC 3 (v.3.0) et chez 1,3% des patients de grade CTC 4. Une asthénie de grade 3 a été constatée chez 9,4% des patients. Aucun des patients n’a développé une asthénie de grade CTC 4 (v.3.0). Chez respectivement 2,9% des patients, le traitement a été interrompu pour cause de fatigue ou d’asthénie.
Infections
Les patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire ont un risque accru d’infection. Les facteurs potentiellement impliqués peuvent être des antécédents de chimiothérapie et de transplantation de cellules souches, la nature de la maladie ainsi qu’une neutropénie ou une lymphopénie survenue sous le traitement par Farydak. Parmi les infections les plus souvent rapportées figurent les infections des voies aériennes supérieures, la pneumonie et la rhinopharyngite. Des cas de décès suite à une pneumonie et à un sepsis ont été recensés. Une interruption du traitement en raison d’infections a été signalée chez 5% des patients.
Allongement de l’intervalle QT et anomalies de l’ECG
Des allongements de l’intervalle QT qui étaient généralement peu prononcés ont été constatés: il a été fait état chez 10,8% des patients d’une durée de QTcF > 450 ms et ≤ 480 ms; chez 14,5% des patients, la hausse maximale par rapport à la valeur initiale était de > 30 ms et ≤ 60 ms. Aucun patient n’a présenté une durée de QTcF > 500 ms. Des modifications des ondes T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportés dans le monitoring par ECG chez 39,6% et 21,7% des patients, respectivement. De façon générale, ces modifications n’étaient pas associées à des symptômes cliniques et leur signification clinique n’est donc pas connue.
Chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, des anomalies dans l’ECG (électrocardiogramme) qui comportaient surtout des sous-décalages du segment ST-T (21,7%) et des modifications de l’onde T (39,6%). ont été observées. Indépendamment de la succession des événements, des syncopes sont survenues chez 9% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, 7,2% des patients présentant des modifications de l’onde T et 4,9% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG. De même, des cardiopathies ischémiques (y compris l’infarctus du myocarde et l’ischémie) ont été observées chez 4,5% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, chez 4,8% des patients présentant des modifications de l’onde T et chez 2,7% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG.
Groupes particuliers de patients
Patients âgés ≥ 65 ans
L’incidence des cas de décès sans rapport avec l’indication de l’étude s’élevait à 8,8% chez les patients âgés de 65 ans et plus et à 5,4% chez les patients de moins de 65 ans.
Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt définitif du traitement sont survenus chez respectivement 30%, 44% et 47% des patients âgés de < 65 ans, de 65 à 75 ans et de ≥ 75 ans. Les événements de grade 3 et 4 plus fréquemment observés étaient les suivants (taux présentés pour les patients âgés de < 65 ans, de 65 à 75 ans et de ≥ 75 ans, respectivement): thrombopénie (60%, 74% et 91%), anémie (16%, 17% et 29%), diarrhée (21%, 27% et 47%) et fatigue (18%, 28% et 47%).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

L’expérience en matière de surdosage découlant d’études cliniques est limitée. Les effets indésirables survenus étaient en corrélation avec le profil de sécurité et il s’agissait principalement de troubles hématologiques et gastro-intestinaux comme par exemple la thrombopénie, la pancytopénie, la diarrhée, les nausées, les vomissements et l’anorexie. En cas de surdosage, un monitoring cardiaque et un contrôle des électrolytes et des plaquettes doivent être effectués. Un traitement de soutien général est indiqué. On ne sait pas si le panobinostat est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XH03
Mécanisme d’action
Le panobinostat, un dérivé de l’acide hydroxamique, est un puissant inhibiteur de la pandésacétylase I/II (DACi) avec activité antitumorale. Les DACi sont une nouvelle classe de principes actifs antinéoplasiques, qui visent à des modifications épigénétiques via la modulation de l’expression des gènes. Le panobinostat inhibe à faibles concentrations nanomolaires la prolifération d’une série de lignées cellulaires tumorales in vitro. De plus, l’exposition au panobinostat déclenche, une activation du promoteur p21, un médiateur décisif de l’arrêt en G1 et de la différenciation. Le traitement de cellules tumorales par panobinostat a entraîné une hausse dose-dépendante de l’acétylation des histones H3 et H4, même à des concentrations nanomolaires faibles, ce qui indique une inhibition ciblée. Les expériences in vitro portent à conclure que le panobinostat agit sélectivement sur les cellules tumorales, ce qui ouvre la possibilité d’une fenêtre thérapeutique avantageuse dans la thérapie contre le cancer. En outre, des quantités accrues d’histones acétylés ont été trouvées dans du tissu tumoral réséqué de xénotransplants de souris lors d’études d’efficacité in vivo dans lesquelles une diminution de la charge tumorale a été constatée après traitement par panobinostat. Ces résultats indiquent que l’activité antitumorale du panobinostat est accompagnée d’une inhibition des désacétylases d’histones in vivo.
Pharmacodynamique
Le panobinostat désacétyle un grand nombre d’enzymes de désacétylase, y compris des protéines d’histone et non-histones, impliquées dans l’oncogenèse (p. ex. les facteurs de transcription p53 et HIF-1alpha, le facteur cytosquelettique alpha-tubuline et la protéine chaperon HSP90). Les histones sont impliquées dans des modifications épigénétiques pouvant provoquer des cancers. Les protéines non-histones régulées par DAC jouent un rôle dans la modulation de la croissance et les voies de signalisation de survie des cellules cancéreuses. Les protéines non-histones peuvent éventuellement avoir la même importance que les histones dans le traitement ciblé des maladies tumorales.
Les effets en aval de l’inhibition de DAC par le panobinostat sur différentes protéines clés peuvent conduire à une activité accrue des gènes suppresseurs de tumeurs (p21, p27). De même, il peut se produire une polymérisation accrue des microtubules, ce qui va de pair avec une perturbation de la mitose et une diminution de la survie, de la motilité et de l’invasion de cellules. En outre, le DACi inhibe la désacétylase HSP90, ce qui entraîne une acétylation accrue de HSP90, une inhibition de l’activité de chaperon et une réduction accrue des oncoprotéines associées. Pour résumer, le panobinostat est un inhibiteur de la pan-DAC qui vise différentes caractéristiques essentielles du cancer (p. ex. p53, HIF-1alpha, HSP90, alpha-tubuline et histones). L’inhibition de la DAC pourrait en fin de compte conduire à un arrêt du cycle cellulaire, à une apoptose ainsi qu’à une réduction de la motilité et de l’invasion cellulaires, de l’angiogenèse, de la prolifération et de la survie des cellules.
Efficacité clinique
Efficacité clinique chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant et réfractaire (étude D2308)
L’efficacité et la sécurité du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été examinées dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire, qui avaient déjà reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures.
Les patients ont reçu le panobinostat (trois fois par semaine, 20 mg une fois par jour par voie orale dans le cadre d’un schéma posologique avec dosage sur 2 semaines suivi d’une pause de traitement d’une semaine («2 weeks on, 1 week off») en association avec le bortézomib (1,3 mg/m2 par injection intraveineuse) et la dexaméthasone (20 mg). Le traitement a eu lieu sur un maximum de 16 cycles (cf. tableaux 1 et 2).
Au total, 768 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 dans un bras sous panobinostat, bortézomib et dexaméthasone (n = 387) ou dans un bras sous placebo, bortézomib et dexaméthasone (n = 381), stratifiés en fonction du traitement préalable par bortézomib(oui [n = 336 (43,8%)], non [n = 432 (56,3%)]) et du nombre de lignes thérapeutiques précédentes contre le myélome multiple (1 ligne thérapeutique précédente [n = 352 (45,8%)], 2 ou 3 lignes thérapeutiques précédentes [n = 416 (54,2%)]).
Tant les patients atteints de myélome multiple réfractaire primaire que les patients réfractaires au bortézomib ont été exclus de l’étude.
Résultats de l’étude D2308
Un rapport de risque-bénéfice positif est limité à une analyse de sous-groupe de 147 patients qui ont été traités avec au moins deux traitements précédents, y compris le bortézomib ainsi qu’un immunomodulateur en utilisation séquentielle, et qui n’étaient pas réfractaires au bortézomib. Pour les autres patients de l’étude qui ne répondaient pas à ces critères, le rapport risque-bénéfice de Farydak a été jugé négatif.
Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (SSP) selon les critères EBMT (European Bone Marrow Transplant Group [Société européenne de greffe de moelle]) modifiés et selon l’appréciation du médecin investigateur. La SSP de tous les patients randomisés (Full Analysis Set, FAS) présentait des différences statistiquement significatives entre les bras de traitement (test du logrank stratifié, p < 0,0001, avec une réduction estimée du risque de 37% dans le bras traité par panobinostat, bortézomib et dexaméthasone comparé au bras traité par placebo, bortézomib et dexaméthasone (hazard ratio: 0,63 [IC à 95%: 0,52, 0,76]). La SSP médiane (IC à 95%) était de 12,0 mois (10,3–12,9) et de 8,1 mois (7,6–9,2), respectivement.
La survie globale (SG) dans la population totale de l’étude n’a révélé aucune différence significative entre les bras de traitement (hazard ratio: 0,94, IC à 95% 0,78–1,14).
Dans un sous-groupe de 147 patients de la population totale de patients qui avaient reçu deux régimes précédents y compris du bortézomib et un principe actif immunomodulateur, la survie sans progression (SSP) médiane (IC à 95%) était de 12,5 mois (7,26; 14,03) dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71; 6,05) dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (HR: 0,47 [0,31; 0,72]). Ces patients avaient reçu en médiane trois thérapies antérieures. Par ailleurs, 49% de ces patients n’ont pas répondu à un traitement par IMiD antérieur. Les patients réfractaires au bortézomib (définis selon les critères IMWG) et les patients atteints d’un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus de l’étude D2308 et du sous-groupe. L’homologation par Swissmedic se rapporte à cette analyse de sous-groupe de 147 patients de la population totale de l’étude, initialement de 768 patients.
Le taux de réponse conformément aux critères modifiés de la Société européenne de greffe de moelle (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) s’élevait à 58,9% dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et à 39,2% dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponse sont récapitulés dans le tableau 8.
Tableau 8: Taux de réponse chez les patients présentant un myélome multiple en cas de traitement antérieur par du bortézomib et un principe actif immunomodulateur

Pharmacocinétique

Absorption
Le panobinostat est rapidement absorbé, chez les patients atteints d’un cancer avancé, le Tmax a été atteint en l’espace de deux heures après administration orale. La biodisponibilité orale absolue du panobinostat s’élevait à 21% environ. Après l’administration orale, la pharmacocinétique du panobinostat apparaît linéaire dans une plage posologique de 10 à 30 mg. Toutefois, à hautes doses, l’aire sous la courbe augmente proportionnellement moins vite que la dose.
Dans l’ensemble, l’exposition au panobinostat et la variabilité entre les patients n’ont pas influencées par la prise avec ou sans nourriture. En revanche, la Cmax a été réduite de < 45% et le Tmax prolongé de 1,5 à 2,5 heures lorsque le médicament était pris avec un repas (petit déjeuner normal ou riche en graisses). Comme la nourriture n’a pas changé la biodisponibilité (ASC) dans l’ensemble, le panobinostat peut être pris par les patients cancéreux indépendamment des repas.
Distribution
Chez l’humain, le panobinostat présente une liaison modérée aux protéines plasmatiques (environ 89%). Sa fraction dans les érythrocytes s’élève à 0,60 in vitro, indépendamment de la concentration. Sur la base des estimations finales des paramètres dans l’analyse pharmacocinétique de la population, le volume de distribution du panobinostat à l’état d’équilibre (Vss) s’élève à env. 1000 litres.
Métabolisme
Le panobinostat est largement métabolisé et une grande partie de la dose est métabolisée avant même d’atteindre la circulation. Les étapes métaboliques essentielles impliquées dans la biotransformation du panobinostat sont la réduction, l’hydrolyse, l’oxydation et la glucuronoconjugaison. Le métabolisme oxydatif du panobinostat joue un rôle secondaire; environ 40% de la dose sont éliminés par cette voie. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est l’enzyme d’oxydation principale; CYP2D6 et 2C19 sont moins impliqués.
Élimination
Après l’administration à des patients d’une dose orale unique de panobinostat [14C], 29 à 51% de la radioactivité administrée sont sécrétés dans les urines et entre 44 et 77% dans les selles. Le panobinostat inchangé représentait < 2,5% de la dose dans les urines et < 3,5% de la dose dans les selles. Les métabolites représentaient la part restante. La clairance rénale apparente du panobinostat (CLR/F) se situait entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat a une demi-vie d’élimination terminale de 37 heures, sur la base d’estimations finales de paramètres de l’analyse pharmacocinétique de la population.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients atteints de myélome multiple de moins de 18 ans.
Patients âgés
Dans l’étude clinique de phase III, 162 des 387 patients avaient au moins 65 ans. Dans l’analyse de données groupées des études sur le panobinostat comme principe actif unique dans la plage posologique comprise entre 10 et 80 mg, l’exposition plasmatique au panobinostat chez les patients du groupe d’âge de 65 ans ou moins était similaire à celle des patients de plus de 65 ans.
Insuffisance hépatique
L’incidence d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du panobinostat a été examinée dans le cadre d’une étude de phase I chez 24 patients cancéreux présentant des degrés différents d’insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification NCI-CTEP, l’exposition plasmatique au panobinostat était accrue de 43% et 105%, respectivement. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés et le patient doit être observé jusqu’à ce que les valeurs redescendent à un niveau normal ou au niveau d’avant le traitement. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le panobinostat ne doit pas être administré à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
L’incidence d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat a été examinée dans le cadre d’une étude de phase I chez 37 patients cancéreux atteints de tumeurs avancées solides et présentant des degrés différents de fonction rénale. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère (selon la clairance de la créatinine dans l’urine au début de l’étude), l’exposition plasmatique au panobinostat n’était pas accrue. Lors du traitement de ces patients par Farydak, aucun ajustement posologique n’est recommandé (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Des études pharmacologiques de sécurité indiquent qu’il est peu probable que le panobinostat interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Des données in vitro électrophysiologiques et des études télémétriques in vivo sur des chiens ont montré de manière concordante des signaux indiquant un allongement du QT.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le panobinostat a présenté un potentiel mutagène dans le test d’Ames; dans des lymphocytes du sang périphérique humain, des effets endoréduplicatifs se sont produits in vitro, et dans une étude COMET avec des cellules de lymphome de souris L5178Y, des lésions de l’ADN se sont produites in vivo. Tous ces effets sont attribués au mécanisme d’action pharmacologique.
Aucune étude de carcinogénicité du panobinostat n’a été réalisée. Toutefois, sur la base des signaux positifs de génotoxicité/mutagénicité, un potentiel carcinogène est à prévoir pour le panobinostat.
Toxicité pour la reproduction
Sur la base d’études animales, la probabilité que Farydak augmente le risque d’une mort fœtale ou d’anomalies du développement du squelette peut être qualifiée d’élevée. Des études de reproduction réalisées sur des rates gravides ont révélé après administration orale une létalité embryo-fœtale et une augmentation de variations et d’anomalies du squelette (vertèbres et côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes) à des doses ayant causé en outre une toxicité maternelle et un poids fœtal réduit. La dose maximale sans effets secondaires indésirables observés (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) s’élevait, chez les rates gravides, à 10 mg/kg/jour et correspondait à une exposition systémique inférieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de 20 mg (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC). Chez des lapines gravides, une létalité embryo-fœtale et une augmentation des anomalies du squelette (segments supplémentaires du sternum, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes, ossification retardée et variations des segments du sternum) ont été observées. En outre, une baisse du poids corporel fœtal et une toxicité maternelle ont été constatées. La NOAEL en rapport avec ces résultats chez les lapines gravides s’élevait à 10 mg/kg/jour (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC).
Les effets du panobinostat sur la naissance et sur la croissance et la maturation post-natales n’ont pas été étudiés chez l’animal.
Fertilité
Dans une étude orale de fertilité sur des rats, le panobinostat a été administré à des femelles à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg trois fois par semaine (aux jours 1, 3 et 5) pendant 2 semaines avant l’accouplement, pendant la phase d’accouplement et aux jours de gestion 0, 3 et 6. Une augmentation des résorptions prématurées a été constatée chez les rates à des doses de ≥ 30 mg/kg. Une diminution de la prise de nourriture maternelle et du poids corporel est également survenue à ces doses et pourrait avoir contribué à l’effet. La dose maximale sans effet indésirable observé sur la fertilité maternelle était de 10 mg/kg. Dans la même étude, aucune incidence sur la fertilité masculine n’a été observée lors de l’administration de panobinostat pendant quatre semaines par voie orale à la même dose et selon le même régime. Dans une étude de toxicité orale de 4 ou 13 semaines avec administration répétée de la dose de 0,15 à 1,5 mg/kg ou de 1,5 à 1,0 mg/kg chez des chiens (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC), une atrophie de la prostate accompagnée d’une diminution des granules sécrétoires ou d’une dégénérescence testiculaire, d’une oligospermie et d’une augmentation des débris épididymaux a été observée. Ces effets n’étaient pas entièrement réversibles même après une phase de récupération de quatre semaines. Les patients mâles doivent donc également être avertis d’un risque potentiel pour leur fertilité.
Études de toxicité avec administration répétée
Après administration de panobinostat à des rats et des chiens, les organes cibles primaires de la toxicité étaient les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Chez le chien, à des posologies comprises entre 0,15 et 1,5 mg/kg, des modifications du tractus gastro-intestinal ont été observées; celles-ci incluaient des diarrhées, une dilatation des cryptes de l’intestin grêle avec débris nécrotiques et cellules inflammatoires ainsi que des nécroses de cellules individuelles de cellules épithéliales de la zone du cardia. Des lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal ont été observées après administration quotidienne dans des études portant sur le développement embryo-fœtal à dosage répété de ≥ 100 mg/kg/jour chez des rats ainsi qu’à des doses de ≥ 80 mg/kg/jour chez le lapin.
Dans des études orales d’une durée de 13 semaines sur des rats et des chiens, il s’est produit des modifications des hormones thyroïdiennes, notamment une diminution de la triiodothyronine (T3) sous des doses de ≥ 10 mg/kg chez les rats et de 1,5→1,0 mg/kg chez des chiens ainsi qu’une diminution de la tétra-iodothyronine (T4) (animaux mâles) et de l’hormone stimulatrice de la thyroïde (thyroid stimulating hormone, TSH) (animaux femelles) sous des doses de 100 mg/kg chez des rats.
Altérations histopathologiques observées dans des études d’expérimentation animale
Chez des rats et des chiens, des altérations histopathologiques et fonctionnelles de la thyroïde ont été constatées. Celles-ci incluaient des diminutions du colloïde folliculaire et une formation de vacuoles épithéliales dans des études d’une durée de 4 semaines chez des chiens avec administration orale de ≥ 0,15 mg/kg et des augmentations dose-dépendantes d’hypertrophies folliculaires chez les rats après l’administration sur 26 semaines de doses ≥10 mg/kg. Chez un rat, un adénome folliculaire bénin de la thyroïde a également été observé lors de l’étude sur 26 semaines sous une dose de 75 mg/kg. L’absence d’une augmentation significative et durable de la TSH ajoutée aux effets cytostatiques/cytotoxiques du panobinostat dans la thyroïde permettent de supposer que l’adénome n’a probablement pas été causé par le panobinostat.
Chez des rats, on a par ailleurs observé une hyperostose fémorale sous une dose de 100 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de l’humidité et de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Aucune mesure spéciale nécessaire.

Numéro d’autorisation

61 878 (Swissmedic)

Présentation

Gélules à 10 mg: 6, 12, 24 [A]
Gélules à 15 mg: 6, 12, 24 [A]
Gélules à 20 mg: 6, 12, 24 [A]

Titulaire de l’autorisation

mmpharm GmbH, Cham

Mise à jour de l’information

Avril 2022