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Composition

Principe actif: Ferumoxytolum.
Excipients: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s.p 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable pour injection intraveineuse.
Un flacon-ampoule contient 17 ml de solution, soit 510 mg de fer élémentaire sous forme de ferumoxytol (30 mg de fer/ml).
Rienso ne contient que peu de fer libre décelable à la bléomycine et aucun agent conservateur. La solution est isotonique, elle présente une osmolalité de 270–330 mOsm/kg et un pH de 6 à 8.

Indications/Possibilités d’emploi

Rienso est indiqué dans le traitement intraveineux de la carence en fer chez les patients adultes atteints de néphropathie chronique lorsqu’un apport oral de fer est insuffisamment efficace ou impossible.
Le diagnostic de carence martiale doit se baser sur des examens de laboratoire appropriés.

Posologie/Mode d’emploi

Rienso ne doit être administré qu’en cas de disponibilité immédiate de conditions thérapeutiques et de personnel appropriées au traitement en urgence d’éventuelles réactions d’hypersensibilité. Le traitement doit s’effectuer par un médecin ayant l’expérience des médicaments à base de fer en cas d’insuffisance rénale chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
La posologie recommandée comprend deux injections de Rienso 510 mg administrées à intervalle d’environ 1 semaine (2–8 jours). L’injection doit se faire lentement à raison de 1 ml/sec (30 mg/sec). Le schéma posologique peut être répété, mais les données concernant la répétition de la dose en cas de carence martiale persistante sont limitées et surtout, une accumulation éventuelle dans les tissus ne saurait être exclue (voir «Mises en garde et précautions»).
Rienso ne doit être administré à des patients sous hémodialyse que lorsque la pression artérielle s’est stabilisée et après une heure au moins d’hémodialyse.

Populations particulières
Compte tenu des affections concomitantes et des troubles de la fonction cardiaque plus fréquents, l’administration de ferumoxytol doit s’effectuer avec prudence.

Enfants et adolescents
Rienso n’est pas recommandé chez les moins de 18 ans en raison de l’absence de données sur l’innocuité et/ou la sécurité chez les enfants et adolescents.

Insuffisance hépatique
L’expérience concernant les cas d’insuffisance hépatique fait défaut.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des autres composants.
Signes indiquant une surcharge en fer.
Anémie autre que ferriprive.

Mises en garde et précautions

Des réactions d’hypersensibilité ont été observées sous Rienso, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères menaçant le pronostic vital. Après l’injection de Rienso, les patients sont à surveiller pendant 30 minutes au moins quant à tout signe d’hypersensibilité. Rienso ne doit être administré qu’en cas de disponibilité immédiate de conditions thérapeutiques et de personnel appropriées au traitement d’éventuelles réactions anaphylactiques et autres réactions d’hypersensibilité. Des réactions anaphylactiques sous forme d’arrêt cardiaque, d’hypotension cliniquement significative, de syncope et d’absence de réaction ont été rapportées. Au cours des essais cliniques, des réactions sévères d’hypersensibilité ont été enregistrées à raison de 0,2%, d’autres réactions d’hypersensibilité telles que prurit, exanthème, urticaire et troubles respiratoires ont été rapportées à raison de 3,6%.
Hypotension: après chaque injection de ferumoxytol, il convient de surveiller la pression artérielle pendant 30 minutes.
Surcharge en fer: en expérimentation animale, une accumulation de fer dans le foie, la rate et la moelle osseuse durant jusqu’à 3 mois a été démontrée. Il convient de prendre garde aux symptômes de surcharge en fer tels que cardiomyopathie, troubles de la conduction cardiaque, douleurs hépatiques, transaminases élevées, hépatomégalie et modifications cutanées telles que «bronzage» (mélanine) ou pigmentation grisâtre (dépôt de fer).
Pendant le traitement par ferumoxytol, l’évolution de l’hémogramme et des paramètres ferriques doit être contrôlée régulièrement. Un traitement par ferumoxytol ne doit être entrepris qu’en cas de valeurs suivantes:
Hb <12 g/dl, saturation de la transferrine <20%, ferritine <100 µg/l pour les patients qui ne sont pas traités par hémodialyse ou <200 µg/l pour ceux qui le sont. Dans le cadre d’un traitement par l’érythropoïétine, une nouvelle administration de ferumoxytol doit dépendre des valeurs suivantes: augmentation des érythrocytes hypochromes >5%, diminution du CHr (teneur moyenne en Hb des réticulocytes) et baisse du quotient ferritine/saturation de la transferrine. Lors d’un traitement par l’érythropoïétine, Rienso ne devrait pas être utilisé si Hb est >12 g/dl. Afin d’éviter une surcharge en fer, Rienso ne doit pas être administré lorsque la ferritine sérique est >500 µg/l et la saturation de la transferrine >50%.
Lors d’un emploi régulier de ferumoxytol, un contrôle annuel du fer hépatique est recommandé.
Rienso ne doit en aucun cas être administré à des patients présentant des symptômes de surcharge en fer (voir «Contre-indications»).
Insuffisance cardiaque: les patients atteints d’affections cardiaques sont à surveiller étroitement.
Insuffisance hépatique: l’expérience de cas d’insuffisance hépatique fait défaut. Des dépôts de fer dans le foie peuvent péjorer la fonction hépatique. Il convient donc de surveiller régulièrement les paramètres hépatiques.

Interactions

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

L’expérience de l’utilisation du ferumoxytol chez les femmes enceintes fait défaut. L’expérimentation animale indique de la toxicité pour la reproduction.
Rienso n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas une méthode fiable de contraception.

Allaitement
L’expérimentation animale indique que le ferumoxytol passe dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson/l’enfant ne saurait être exclu. Rienso ne doit pas être administré pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l’effet sur le comportement dans le trafic et l’aptitude à utiliser des machines n’a été réalisée. En considérant la possibilité d’état confusionnel, de vertiges ou de fatigue, un intervalle d’au moins 30 minutes après l’injection est à respecter.

Effets indésirables

Les données des rubriques suivantes indiquent les effets secondaires de 3 essais cliniques randomisés et contrôlés de phase III, lesquels incluaient 605 patients atteints de néphropathie chronique traités par 2 injections de Rienso à 2 à 8 jours d’intervalle.
Les effets indésirables le plus fréquemment signalés, mais tous chez moins de 2,5% des patients, étaient des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, constipation, nausée et vomissements), ainsi que céphalées, étourdissement/vertige et hypotension.
Des réactions sévères d’hypersensibilité ou d’hypotension ont été observées occasionnellement (moins de 1 cas pour 100 patients). Elles ont été notées chez 0,2% (3/1562) patients atteints de néphropathie chronique traités par le ferumoxytol en essais cliniques. L’un de ces trois cas a été décrit comme réaction anaphylactoïde. Tous les événements ont régressé le jour même de leur apparition.
Les données de fréquence figurent dans les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).

Troubles du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité.
Fréquence inconnue: angioedème.

Troubles du système nerveux
Fréquent: étourdissement/vertige.
Fréquence inconnue: perte de connaissance.
Occasionnel: troubles du goût (dysgueusie), paresthésie.

Troubles cardiaques
Fréquence inconnue: arrêt cardiaque, trouble de la fréquence cardiaque, arythmie, ischémie myocardique.

Troubles vasculaires
Fréquent: hypotension.
Occasionnel: rougeur, hypertension.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: baisse de la glycémie.

Organes respiratoires
Occasionnel: dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: diarrhée, constipation, nausée.
Occasionnel: douleurs abdominales, dyspepsie, vomissements.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: troubles de la fonction hépatique.

Troubles musculosquelettiques
Occasionnel: arthralgie, myalgie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: éruption cutanée, prurit, hyperpigmentation de la peau, urticaire.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquent: réactions au site d’injection, céphalées, oedèmes périphériques.
Occasionnel: asthénie, douleurs thoraciques, frissons, fatigue, douleurs, fièvre.

Surdosage

Aucun connu jusqu’ici. Un apport exagéré de Rienso peut induire une accumulation de fer dans des organes et entraîner le cas échéant une hypersidérose.

Propriétés/Effets

Code ATC: B03AC
Rienso est une suspension colloïdale, dans de l’eau et du mannitol, de ferumoxytol sous forme de nanoparticules d’une dimension de 30–50 nm. Le ferumoxytol est un complexe comportant un noyau d’oxyde de fer superparamagnétique enrobé d’une enveloppe glucidique de carboxyméthyléther de polyglucose-sorbitol (PSC). Rienso contient peu de fer décelable à la bléomycine. Les particules de ferumoxytol sont absorbées par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. A l’intérieur des cellules macrophages, le fer est libéré des nanoparticules et parvient dans la réserve ferrique intracellulaire (p.ex. ferritine) ou bien la transferrine le met à disposition de l’érythropoïèse

Efficacité clinique
Le ferumoxytol à raison de 2× 510 mg vs fer oral (200 mg par jour pendant 21 jours) a été étudié dans trois essais cliniques randomisés, ouverts et contrôlés. Ces essais comprenaient également une phase de suivi non contrôlé, au cours de laquelle les patients atteints de carence martiale persistante pouvaient recevoir encore deux injections à 510 mg de Rienso, c’est-à-dire une dose cumulée de 2,04 g. Le critère de jugement principal de l’efficacité était la variation moyenne de l’hémoglobine (Hb, g/dl) entre l’inclusion et le jour 35. Les critères secondaires d’efficacité étaient les variations de la saturation de la transferrine (TSAT%), de la ferritine et de la proportion des patients dont les taux d’hémoglobine avaient augmenté d’au moins 1,0 g/dl.
Un essai clinique a été réalisé chez des patients hémodialysés, n= 114 sous Rienso et n= 116 sous fer oral. L’âge moyen était de 60 ans (de 24 à 87 ans); l’effectif comprenait 43% de femmes, 34% de Caucasiens, 59% de Noirs et 7% de patients d’autres ethnies. Tous ont reçu de l’érythropoïétine avant et pendant l’essai clinique. Les critères d’inclusion étaient, dans les quatre semaines avant randomisation, 3 taux de Hb ≤12 g/dl, une saturation de la transferrine ≤30% et une ferritine ≤600 ng/dl. Au jour 35, Hb avait augmenté sous Rienso de 1,2 g/dl (de 9,9 à 11,1 g/dl), sous fer oral de 0,5 g/dl (de 9,9 à 10,4 g/dl). La TSAT au jour 35 se situait sous Rienso à 22,1% et sous fer oral à 10,7%.
Deux essais cliniques ont été effectués chez des insuffisants rénaux sans nécessité d’hémodialyse.
Dans l’essai 1, l’âge moyen des patients était de 66 ans (de 23 à 95 ans); l’effectif comprenait 66% de femmes, 65% de Caucasiens, 32% de Noirs et 2% d’autres ethnies. Dans le groupe Rienso, 42% ont reçu de l’érythropoïétine au début de l’essai, dans le groupe de fer oral 44%. Sous Rienso, Hb a augmenté de 0,8 g/dl (de 10,0 à 10,8 g/dl), sous fer oral de 0,2 g/dl (de 10,0 à 10,2 g/dl). La TSAT du bras Rienso se situait au jour 35 à 21,2%, dans le bras du fer oral à 11,4%.
Dans l’essai 2, l’âge moyen des patients était de 65 ans (de 31 à 96 ans), avec 61% de femmes, 58% de Caucasiens; 35% de Noirs et 7% d’autres ethnies. Dans le groupe Rienso, 36% ont reçu de l’érythropoïétine au début de l’essai, dans le groupe de fer oral 43%.
Sous Rienso, Hb a augmenté de 1,0 g/dl (de 10,6 à 11,6 g/dl), sous fer oral de 0,5 g/dl (de 10,7 à 11,2 g/dl). La TSAT du bras Rienso se situait au jour 35 à 22,1%, dans le bras du fer oral à 16,5%.
A la fin de la phase contrôlée des essais cliniques de phase III, les patients souffrant d’anémie et de carence martiale pouvait être traités et recevoir deux nouvelles injections intraveineuses de 510 mg de Rienso jusqu’à la dose cumulée de 2,04 g. Ce sont 69 patients qui ont ainsi reçu 2 autres injections intraveineuses de 510 mg de Rienso. Au jour 35 après ces injections supplémentaires, les patients présentaient pour la plupart (70%) une augmentation des paramètres d’hémoglobine et de fer (TSAT et ferritine). L’augmentation moyenne (± ET) du taux d’hémoglobine en comparaison avec le taux initial du deuxième traitement était de 0,86 (±0,68) g/dl, par rapport à 0,5 (±0,8) g/dl pour l’ensemble des patients.

Pharmacocinétique

La clairance (CL) a diminué avec l’augmentation de la dose de ferumoxytol. Une linéarité cinétique en fonction de la dose n’a pas pu être démontrée.

Distribution
Le volume de distribution (Vd) des particules superparamagnétiques est de 3,2 l (déterminé selon la relaxation T1/T2). Le ferumoxytol n’est pas dialysable. Les données précliniques avec des particules marquées par59 Fe indiquent que le fer du ferumoxytol est absorbé dans le foie, la rate et la moelle osseuse.

Métabolisme
Le ferumoxytol est principalement scindé en ses composants, oxyde de fer et glucides, dans le système réticulo-endothélial où le fer moléculaire provenant de l’oxyde ferrique soit se lie à la ferritine, soit est transporté par la transferrine et mis à disposition de l’érythropoïèse.

Elimination
La demi-vie d’élimination du ferumoxytol est de 15,8 heures. L’élimination rénale de fer est négligeable. Selon les données précliniques, le ferumoxytol radioactif est décelé pendant jusqu’à 3 mois dans le foie, la rate et la moelle osseuse. Durant ce temps, sur la base de la radioactivité, des traces de produits de dégradation de l’enveloppe glucidique sont décelable dans l’urine (0,2–1,0%). L’élimination des produits de dégradation de l’enveloppe glucidique s’effectue principalement dans l’urine (70–80%), en petite partie aussi dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude n’a été réalisée chez des enfants et adolescents.
Aucune étude n’a été réalisée en cas d’insuffisance hépatique.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de tolérance locale et d’immunotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Après l’administration pendant 1 mois de ferumoxytol (18 mg de Fe/kg/jour) à des rats, il était toujours possible, 6 mois plus tard, d’observer dans le foie des séquelles hémorragiques et nécrotiques, ainsi qu’une hyperplasie du canal cholédoque.
Aucune étude du potentiel carcinogène de Rienso n’a été effectuée.
Dans les études de toxicité pour la reproduction et le développement sur rats et lapins, des effets n’ont été observés qu’à des expositions supérieures aux expositions maximales chez l’homme.
– Chez des rats recevant des doses IV de Rienso allant jusqu’à 18 mg de Fe/kg/jour, aucun effet indésirable sur la fertilité ou les capacités générales de reproduction n’a été observé (dose cumulée de 1350 mg de Fe/kg chez le mâle et 450 mg de Fe/kg chez la femelle; la dose thérapeutique chez l’homme est de 2,9 mg/kg/jour). Chez le rat, Rienso n’a exercé aucune influence sur la fertilité des mâles ou des femelles, ni sur la capacité générale de reproduction.
En expérimentation animale de longue durée, il a été démontré que Rienso retardait la maturation des organes de reproduction chez le rat mâle et influençait la capacité de reproduction chez le mâle et la femelle de première génération.
– L’administration pendant 12 jours à des rats durant l’organogenèse de Rienso à des doses toxiques pour la mère de 100 mg de Fe/kg/jour (sur la base de mg/m², l’exposition journalière représentait environ le double de la dose recommandée chez l’homme de 510 mg et l’exposition cumulée environ 11 fois le cycle thérapeutique de 1,02 g chez l’homme) a entraîné une diminution du poids foetal.
– L’administration pendant 14 jours à des lapins durant l’organogenèse de Rienso à des doses toxiques pour la mère de 45 mg de Fe/kg/jour (sur la base de mg/m², l’exposition journalière représentait environ le double de la dose recommandée chez l’homme de 510 mg et l’exposition cumulée environ 12 fois le cycle thérapeutique de 1,02 g chez l’homme) a entraîné une diminution du poids foetal, des fausses couches et des malformations foetales (fente palatine, hydro- et anencéphalie, développement retardé de la langue, de la vésicule biliaire et des os, malformations de membres).
– Dans des études de toxicité du développement aux stades avancés, dans lesquelles des rates recevaient quotidiennement, de l’implantation au sevrage, du Rienso à la dose de 60 mg de Fe/kg (dose cumulée de 2100 mg Fe/kg, soit 20 fois, sur la base de mg/m², celle d’un cycle thérapeutique de 1,02 g chez l’homme), des effets toxiques sur la mère (moindre poids corporel, troubles du cycle) ont été observés, alors que cette dose n’influençait pas le processus de mise bas chez la mère. Le poids à la naissance des ratons de la génération F1 avait diminué en fonction de la dose.
– Dans une étude sur des rates allaitantes, à 10–11 jours de post-partum et après une dose IV unique d’environ 100 mg de Fe/kg (environ le double, sur la base de mg/m², de la dose recommandée de 510 mg chez l’homme), il a été observé une légère excrétion dans le lait de fé­rumoxytol ou de radioactivité provenant du férumoxytol, tant avec le médicament non marqué qu’avec un médicament marqué au59 Fe ou au14 C. L’excrétion était la plus élevée 8 à 24 heures après l’administration.

Remarques particulières

En l’absence d’études sur les incompatibilités, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

Influence sur des investigations
Dans les 24 heures après l’administration de Rienso, les examens de laboratoire peuvent fournir des résultats trop élevés pour les taux sériques de fer et pour le fer lié à la transferrine, car le dosage comprend également le fer du complexe ferumoxytol.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)
L’administration de Rienso peut gêner temporairement la fiabilité diagnostique de l’IRM. Les examens IRM planifiés devraient s’effectuer avant l’administration de Rienso.
Rienso n’exerce aucune influence sur les procédés d’imagerie médicale que sont la radiographie, le scanner CT, la tomographie par émission de positons (TEP), la tomographie d’émission monophotonique (SPECT), l’échographie ou la scintigraphie.

Conservation
Le médicament ne doit être administré que jusqu’à la date figurant après la mention «Exp» sur le contenant.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être immédiatement utilisée après la première ouverture.

Remarques concernant le stockage
A conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière.
Ne pas conserver à plus de 25 °C.
Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation
Rienso est à administrer en injection intraveineuse non diluée avec un débit maximum de 1 ml/sec (30 mg/sec).
Avant l’administration, contrôler visuellement l’absence de particules et les détériorations éventuelles.
Rienso ne doit pas être utilisé:
– si la solution contient des particules,
– si le scellement est abîmé.
Chaque flacon-ampoule de Rienso est conçu pour un usage unique. Les restes ou déchets éventuels sont à éliminer selon les prescriptions nationales en vigueur.

Numéro d’autorisation

62033 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma SA, Freienbach.

Mise à jour de l’information

Juillet 2012.