Composition

Principe actif: télaprévir.
Excipients: croscarmellose sodique (fabriquée à partir d'enveloppes de graines de coton génétiquement modifiées), excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 375 mg de télaprévir
Comprimés pelliculés sous forme de capsules jaunes d'une longueur d'environ 20 mm, portant l'inscription «T375» sur un côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Incivo est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, chez des patients adultes ayant une maladie hépatique compensée (y compris une cirrhose),
·sans traitement préalable ou
·ayant été traités précédemment soit par interféron alfa (pégylé ou non-pégylé) seul ou en combinaison avec la ribavirine, y compris des patients en rechute, présentant une réponse partielle ou une absence de réponse (voir aussi «Propriétés/Effets, Efficacité chez les patients adultes prétraités»).
Incivo ne doit pas être utilisé en monothérapie, mais uniquement en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine (ces deux substances doivent être incluses dans le schéma thérapeutique), pour éviter un échec thérapeutique. C'est la raison pour laquelle il convient également de se référer aux informations professionnelles du peginterféron alfa et de la ribavirine avant de débuter un traitement combiné avec Incivo (voir en particulier les chapitres «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Il n'existe aucune données sur la répétition d'un traitement chez les patients ayant déjà reçu Incivo ou d'autres inhibiteurs de la protéase HCV NS3-4A (voir chapitre «Propriétés/Effets») sans succès.

Posologie/Mode d’emploi

Une dose de 1125 mg d'Incivo (trois comprimés pelliculés à 375 mg) doit être prise deux fois par jour (b.i.d.) par voie orale au cours d'un repas. En alternative, une dose de 750 mg (deux comprimés à 375 mg) peut être prise toutes les 8 heures avec un repas. La dose journalière totale est de 6 comprimés, correspondant à 2250 mg. Les patients doivent être avisés d'avaler les comprimés entiers (autrement dit sans les mâcher, les casser, ni les dissoudre).
Durée du traitement – adultes non prétraités et patients présentant une rechute après un traitement antérieur
Le traitement par Incivo doit être instauré en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine puis poursuivi pendant 12 semaines (voir ill. 1).
·Les patients n'ayant plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines recevront l'association peginterféron alfa plus ribavirine seule pendant 12 semaines supplémentaires, ce qui correspond à une durée totale de traitement de 24 semaines.
·Les patients ayant un ARN HCV encore décelable après 4 ou 12 semaines recevront l'association peginterféron alfa plus ribavirine seule pendant 36 semaines supplémentaires, ce qui correspond à un traitement d'une durée totale de 48 semaines.
·Chez tous les patients ayant une cirrhose, même ceux n'ayant aucun ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 ou 12 semaines, un traitement complémentaire de 36 semaines par une association de peginterféron alfa et ribavirine seule est recommandé, ce qui correspond à une durée totale de traitement de 48 semaines (voir chapitre «Propriétés/Effets»).
Ill. 1: Durée du traitement chez les patients non prétraités et chez les patients présentant une rechute après un traitement antérieur

La concentration sanguine d'ARN HCV doit être déterminée aux semaines 4 et 12 pour déterminer la durée totale du traitement. Dans les essais de phase III, un Real-time PCR-Assay sensible a été utilisé avec une limite de quantification de 25 UI/ml et un seuil de détection de 10–15 UI/ml pour déterminer si l'ARN HCV était encore décelable (cible indécelable) (voir chapitre «Pharmacodynamie»). La détection d'ARN HCV en dessous de la limite inférieure de quantification ne devrait pas être utilisée en lieu et place de la notion «non-décelable» (cible indécelable) pour décider de la durée du traitement, car cela pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechutes trop élevés.
Voir le tableau 1 pour les directives concernant l'interruption du traitement par Incivo, peginterféron alfa et ribavirine.
Durée du traitement – Adultes prétraités ayant une réponse antérieure partielle ou une absence de réponse
Le traitement par Incivo doit être débuté en combinaison avec l'association peginterféron alfa plus ribavirine, puis poursuivi pendant 12 semaines, après quoi l'association peginterféron alfa et ribavirine est donnée seule (sans Incivo) pendant 36 semaines supplémentaires, ce qui correspond à une durée de traitement totale de 48 semaines (voir ill. 2).
Ill. 2: Durée du traitement chez les patients prétraités ayant une réponse antérieure partielle ou une absence de réponse

La concentration sanguine d'ARN HCV doit être contrôlée après 4 et 12 semaines. Voir le tableau 1 pour les recommandations concernant l'interruption d'Incivo, du peginterféron alfa et de la ribavirine.
Pour tous les patients
Etant donné qu'il est très improbable que des patients ayant une réponse virologique insuffisante atteignent une réponse virologique durable (sustained virological response, SVR), il est recommandé d'interrompre le traitement chez les patients dont l'ARN HCV est >1000 UI/ml à la semaine 4 ou 12 (voir tableau 1).
Tableau 1: Recommandations concernant l'interruption d'Incivo, du peginterféron alfa et de la ribavirine

a Traitement par Incivo, peginterféron alfa et ribavirine. La validité de ces recommandations est éventuellement réduite lorsqu'un traitement préliminaire par peginterféron alfa et ribavirine a eu lieu avec le début du traitement par Incivo (voir chapitre «Propriétés/Effets»).
Dans les essais de phase III, aucun des patients ayant un ARN HCV >1000 UI/ml à la semaine 4 ou 12 n'a atteint une SVR sous traitement continu de peginterféron alfa plus ribavirine. Chez les patients non prétraités lors des essais de phase III, 4/16 (25%) ayant un ARN HCV entre 100 UI/ml et 1000 UI/ml à la semaine 4 sont parvenus à une SVR. Chez les patients dont l'ARN HCV était compris entre 100 UI/ml et 1000 UI/ml à la semaine 12, 2/8 (25%) ont atteint une SVR.
Chez d'anciens non répondeurs, il faut considérer la réalisation de tests ARN HCV supplémentaires entre les semaines 4 et 12. Si l'ARN HCV est >1000 UI/ml, le traitement par Incivo, peginterféron alfa et ribavirine doit être interrompu.
Chez les patients traités pendant 48 semaines au total, le peginterféron alfa et la ribavirine seront interrompus si l'ARN HCV est décelable à la semaine 24 ou 36.
Pour les directives concernant la modification des doses, l'interruption du traitement, l'arrêt et la reprise du traitement par peginterféron alfa et ribavirine, se référer à l'information professionnelle de ces médicaments (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Incivo ne doit pas être administré à doses réduites, pour éviter un échec thérapeutique.
Après l'interruption d'Incivo à la suite d'un effet indésirable ou d'une réponse virologique insuffisante, le traitement par Incivo ne doit pas être repris.
En cas d'oubli d'une dose d'Incivo dans les 6 heures suivant l'intervalle de prise normal, il faut recommander au patient de prendre la dose oubliée aussi rapidement que possible, au cours d'un repas. Si l'heure habituelle de la prise remonte à plus de 6 heures, la dose oubliée ne doit pas être rattrapée et le patient devra poursuivre son traitement selon le rythme normal des prises.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation d'Incivo chez des patients ayant une hépatite C et une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min). Pour les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, aucune adaptation des doses d'Incivo n'est nécessaire (voir chapitres «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»). La ribavirine est contre-indiquée chez les patients ayant une CrCl <50 ml/min. Incivo ne pouvant être administré qu'en association à la ribavirine et au peginterféron alfa, les patients ayant une CrCl <50 ml/min ne peuvent pas être traités par Incivo (voir l'information professionnelle de la ribavirine).
Insuffisance hépatique
Incivo n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C, score ≥7) ou une hépatopathie décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie ou ictère non induit par un syndrome de Gilbert, voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation des doses d'Incivo n'est nécessaire chez les patients ayant une hépatite C et une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5–6).
L'information professionnelle du peginterféron alfa et celle de la ribavirine doivent aussi être consultées, car ces substances sont contre-indiquées en cas de score Child-Pugh ≥6.
Patients âgés
On ne dispose que de données cliniques limitées sur l'administration d'Incivo chez les patients de ≥65 ans ayant une hépatite C.
Pédiatrie
On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité d'Incivo chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Incivo devant toujours être administré en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, il faudra toujours prendre en compte les contre-indications du peginterféron alfa et de la ribavirine.
En raison de l'obligation d'associer la ribavirine, le traitement combiné est entre autres contre-indiqué au cours de la grossesse, en cas de grossesse possible ou planifiée chez les patientes et chez les partenaires de patients de sexe masculin. Incivo ne doit être administré qu'après un test de grossesse négatif effectué immédiatement avant le début du traitement (voir paragraphe «Grossesse/Allaitement»).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Incivo est un inhibiteur puissant du CYP3A. Incivo est contre-indiqué en combinaison avec des principes actifs dont l'élimination est dans une large mesure assurée par le système du CYP3A et dont une augmentation des taux plasmatiques pourrait entraîner des événements graves et/ou fatals (marge thérapeutique étroite).
Incivo est contre-indiqué en association aux inducteurs puissants du CYP3A qui seraient susceptibles d'entraîner une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité d'Incivo. Les médicaments contre-indiqués sont mentionnés dans le tableau 2. Pour plus de détails, se référer au chapitre «Interactions», tableau 3.
Tableau 2: Médicaments contre-indiqués en combinaison avec Incivo

* Aucun médicament contenant ces principes actifs n'est admis en Suisse.
Incivo devant toujours être administré en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, veuillez consulter aussi la liste des contre-indications dans les informations professionnelles respectives du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Mises en garde et précautions

Réactions et éruptions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, potentiellement dangereuses et fatales, y compris une nécrolyse épidermique toxique (TEN), ont été signalées sous traitement combiné par Incivo (voir chapitre «Effets indésirables»). Des cas d'issue fatale ont été observés chez des patients présentant des éruptions cutanées progressives et des symptômes systémiques, chez lesquels le traitement associé à Incivo avait été poursuivi après l'identification d'une réaction cutanée sévère.
Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, des éruptions cutanées sévères (en général eczémateuses, prurigineuses et avec une atteinte de plus de 50% de la surface corporelle) ont été rapportées chez 4,8% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 0,4% sous association peginterféron alfa plus ribavirine seule.
5,8% des patients ont interrompu le traitement par Incivo uniquement en raison d'une éruption cutanée. 2,6% ont arrêté le traitement combiné par Incivo en raison d'une éruption cutanée, contre aucun sous association peginterféron alfa plus ribavirine seule. Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, 0,4% des patients ont présenté un syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). L'expérience clinique suggère que <0,1% des patients présentaient un syndrome de Stevens-Johnson (SJS). Toutes ces réactions ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
Les éruptions cutanées légères à modérées nécessitent une surveillance de la progression ou des symptômes systémiques. Pour des informations plus détaillées concernant les éruptions cutanées légères à modérées, veuillez aussi consulter le chapitre Effets indésirables.
En cas d'éruption cutanée sévère (éruption s'étendant à plus de 50% de la surface corporelle ou associée à des vésicules, des bulles, des ulcères, mais qui n'est pas un SJS), le traitement par Incivo doit être immédiatement interrompu, le peginterféron alfa et la ribavirine pouvant en revanche être poursuivis. En l'absence d'amélioration dans les 7 jours suivant l'arrêt d'Incivo, il faudra envisager un arrêt successif ou simultané du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine. En cas d'indication médicale, il se peut qu'un arrêt plus précoce du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine soit nécessaire. Les patients seront surveillés jusqu'à la guérison de l'éruption cutanée.
En cas de réactions cutanées sévères - y compris d'éruptions cutanées s'accompagnant de symptômes systémiques, et d'éruption progressive grave -, d'éruptions bulleuses généralisées, de DRESS, de SJS/TEN, d'exanthème pustuleux généralisé aigu et/ou d'érythème multiforme, il est nécessaire d'arrêter Incivo, le peginterféron alfa et la ribavarine immédiatement et durablement.
En cas de réaction cutanée sévère, il faut prendre en considération l'arrêt d'autres médicaments connus pour leur lien avec des réactions cutanées sévères
Incivo ne doit pas être repris après un arrêt du traitement. Pour plus d'informations en cas de réaction cutanée sévère en relation avec le peginterféron alfa et la ribavirine, veuillez consulter l'information professionnelle relative à ces substances.
Anémie
Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, une augmentation de l'incidence et de la sévérité des anémies a été observée sous traitement combiné par Incivo par rapport au traitement par l'association peginterféron alfa et ribavirine seule. Des taux d'hémoglobine de <100 g/l ont été observés chez 34% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 14% sous association peginterféron alfa plus ribavirine seule. Des taux d'hémoglobine de <85 g/l ont été observés chez 8% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 2% sous association peginterféron alfa et ribavirine seule. Une chute des taux d'hémoglobine survient dans les quatre premières semaines du traitement, les valeurs les plus basses étant observées à la fin de la phase du traitement incluant Incivo. Les taux d'hémoglobine remontent progressivement à la fin de la phase de traitement par Incivo.
Avant de démarrer un traitement combiné par Incivo, une formule sanguine complète (avec différenciation leucocytaire) doit être effectuée chez tous les patients, ainsi que des examens de chimie sanguine (électrolytes, créatinine, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine et TSH). Il est recommandé de répéter ces examens aux semaines 2, 4, 8 et 12, puis en fonction de la situation clinique (voir aussi «Résultats de laboratoire»).
Pour plus d'informations concernant la marche à suivre en cas d'anémie, veuillez également consulter l'information professionnelle de la ribavirine, en particulier les directives relative à la réduction des doses. Un arrêt durable de la ribavirine en relation avec une anémie impose aussi un arrêt durable d'Incivo. Lorsqu'Incivo est interrompu durablement dans un contexte d'anémie, les patients peuvent poursuivre leur traitement par peginterféron alfa et ribavirine. A l'issue d'un arrêt temporaire, la ribavirine peut être reprise en prenant en compte les directives de modification des doses. La dose d'Incivo ne doit en revanche pas être réduite et un traitement par Incivo interrompu ne peut pas être repris.
Grossesse et contraception
Un test de grossesse doit être réalisé avant toute instauration d'un traitement combiné par Incivo.
Les femmes en âge de procréer, ainsi que leurs partenaires masculins, de même que les patients masculins avec leurs partenaires féminines en âge de procréer, doivent appliquer deux méthodes contraceptives efficaces pendant toute la période de traitement et pendant les six mois suivant l'arrêt de ce dernier. Attention: les contraceptifs hormonaux peuvent perdre de leur fiabilité sous traitement par Incivo (voir chapitre «Interactions»). Pour les recommandations spécifiques, voir aussi le chapitre «Grossesse/Allaitement».
Chez toutes les espèces animales testées, l'exposition à la ribavirine a induit des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs. C'est la raison pour laquelle on veillera avec la plus grande attention aux mesures de prévention des grossesses chez les femmes et les partenaires de patients de sexe masculin. Pour des informations plus complètes, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
Interactions médicamenteuses
Voir aussi le chapitre «Contre-indications» pour la liste complète des médicaments dont l'utilisation en combinaison avec Incivo est contre-indiquée en raison d'effets indésirables potentiellement fatals ou d'une perte éventuelle de l'efficacité thérapeutique d'Incivo. Voir aussi le chapitre «Interactions» pour les interactions médicamenteuses connues et pour d'autres interactions potentiellement graves.
Système cardiovasculaire
Dans une étude chez des volontaires sains, un effet modéré sur l'intervalle QTcF a été observé sous une dose de 1875 mg de télaprévir toutes les 8 heures, sous forme d'un allongement maximal moyen corrigé par le placebo de 8,0 msec (IC 90%: 5,1–10,9) (voir aussi chapitre «Propriétés/Effets»). L'exposition à cette dose est comparable à l'exposition des patients ayant une hépatite C recevant 750 mg d'Incivo toutes les 8 heures en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La signification clinique potentielle de cette observation n'est pas claire.
La prudence est de mise en cas d'administration simultanée d'Incivo avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et les substrats du CYP3A, comme par ex. l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, le salmétérol et le vardénafil (voir chapitre «Interactions»). L'administration simultanée d'Incivo et de dompéridone est à éviter (voir chapitre «Interactions»). Incivo peut augmenter les concentrations du médicament concomitant, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables cardiaques associés à ce dernier. Lorsque l'administration simultanée de ces médicaments et d'Incivo est inévitable pour des raisons cliniques, une surveillance incluant des ECG de contrôle est recommandée. Consulter aussi le chapitre Contre-indications pour les médicaments à marge thérapeutique étroite contre-indiqués en association à Incivo.
L'utilisation d'Incivo est à éviter chez les patients ayant un QT long congénital ou dont l'anamnèse familiale comporte des cas de QT long congénital ou de mort subite d'origine cardiaque. Une surveillance incluant des ECG de contrôle est recommandée si l'administration simultanée de ces médicaments et d'Incivo est inévitable pour des raisons cliniques.
La prudence est de mise en cas d'administration d'Incivo chez les patients suivants:
·antécédents d'allongement du QT acquis;
·bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque durablement abaissée à moins de 50 battements cardiaques par minute);
·insuffisance cardiaque avec diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche dans les antécédents;
·traitement par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, mais ne présentant aucun risque d'augmentation significative des concentrations plasmatiques par suite d'une inhibition du CYP3A4 par le télaprévir (par ex. la méthadone, voir aussi chapitre «Interactions»).
Tout trouble électrolytique (par ex. hypokaliémie, hypomagnésiémie et hypocalcémie) devra être contrôlé et, le cas échéant, traité avant ou pendant un traitement par Incivo.
Résultats de laboratoire
Les concentrations d'ARN HCV doivent être déterminées après 4 et 12 semaines, de même que lorsque la situation clinique l'exige. Un Real-time PCR-Assay sensible sera utilisé pour les mesures (voir chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Ill. 1»).
Les valeurs de laboratoire suivantes (formule sanguine complète avec différenciation leucocytaire, électrolytes, créatinine sérique, tests de la fonction hépatique, TSH et acide urique) doivent être déterminées chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement combiné par Incivo.
Les valeurs initiales recommandées avant le début d'un traitement combiné par Incivo sont les suivantes:
·hémoglobine: ≥120 g/l (femmes); ≥130 g/l (hommes);
·thrombocytes ≥90'000/mm³;
·numération totale des granulocytes neutrophiles ≥1500/mm³;
·fonction thyroïdienne suffisamment bien contrôlée (TSH);
·clairance de la créatinine ≥50 ml/min;
·kaliémie ≥3,5 mmol/l;
·albuminémie >3,3 g/dl.
Des examens de la formule sanguine (y compris la différenciation des leucocytes) seront effectués aux semaines 2, 4, 8 et 12, ainsi qu'en cas de nécessité clinique.
Les examens de chimie sanguine (électrolytes, créatinine sérique, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine et TSH) sont recommandés avec la même fréquence que la formule sanguine, ainsi que chaque fois que la situation clinique l'exige (voir chapitre «Effets indésirables»).
Réponse virologique insuffisante
Le traitement sera interrompu chez les patients dont la réponse virologique est insuffisante (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions, Résultats de laboratoire»).
Utilisation d'Incivo dans le traitement d'autres génotypes d'HCV
Il n'existe aucune donnée suffisante en faveur de l'administration de ce traitement à des patients infectés par un autre génotype d'HCV que le génotype 1. L'administration d'Incivo n'est donc pas recommandée chez des patients porteurs d'un génotype HCV autre que le génotype 1.
Insuffisance hépatique
Incivo n'a pas été testé chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B-C, score ≥7) ou une insuffisance hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie ou ictère non induit par un syndrome de Gilbert), et n'est donc pas recommandé chez ce groupe de patients (tenir compte des contre-indications pour le peginterféron/la ribavirine: Child-Pugh ≥6) (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Transplantation d'organe
On ne dispose d'aucune donnée clinique sur le traitement par Incivo combiné avec le peginterféron alfa et la ribavirine chez les patients pendant ou après une transplantation d'organe. C'est la raison pour laquelle Incivo n'est pas recommandé chez les candidats à une transplantation ou les patients ayant eu une transplantation d'organe (voir chapitres «Interactions, immunosuppresseurs»).
Co-infection HCV/VIH (Virus de l'immunodéficience humaine)
L'utilisation d'Incivo en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine a été évaluée chez 60 patients infectés par le VIH, naïfs pour le traitement du HCV, qui ne recevaient pas de thérapie antirétrovirale contre le VIH ou qui étaient traités par éfavirenz ou atazanavir/ritonavir en combinaison avec l'association ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine ou lamivudine (voir chapitres «Interactions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). L'administration simultanée d'Incivo et de darunavir/ritonavir, fosamprénavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée (voir chapitre «Interactions»).
Co-infection HCV/HBV (virus de l'hépatite B)
On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'Incivo chez des patients ayant une co-infection HCV/HBV. L'utilisation d'Incivo chez les patients ayant une co-infection HCV/HBV n'est par conséquent pas recommandée.
Pédiatrie
Incivo n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été testées dans cette population.
Information importante sur certains composants d'Incivo
Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé, ce dont doivent tenir compte les patients qui suivent un régime pauvre en apports sodés.

Interactions

Le télaprévir est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A et il est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). D'autres enzymes participent également au métabolisme. L'administration concomitante d'Incivo et de médicaments inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir. L'administration concomitante d'Incivo et de médicaments inhibant le CYP3A et/ou la P-gp peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du télaprévir. Le télaprévir est aussi un inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, si bien que l'administration d'Incivo peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats du CYP3A et/ou de la P-gp. Ceci peut renforcer ou prolonger leur action thérapeutique ou leurs effets indésirables.
Des études in vitro ont montré que le télaprévir n'est pas un substrat mais un inhibiteur des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP2B1. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration simultanée d'Incivo et de substrats des OATP (par ex. fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine et répaglinide).
Des études in vitro visant à évaluer le potentiel d'induction in situ du télaprévir suggèrent qu'il ne s'agit pas d'un inducteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A. Toutefois, selon les résultats des études cliniques d'interactions médicamenteuses, une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir n'est pas exclue.
Les études d'interactions n'ont été effectuées que chez les adultes.
Associations contre-indiquées (voir chapitre «Contre-indications)»
Substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite
Incivo ne doit pas être administré simultanément à des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A). L'administration simultanée d'Incivo peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments, avec de possibles effets indésirables sévères et/ou mettant potentiellement en danger le pronostic vital, tels que troubles du rythme cardiaque (par ex. sous amiodarone, astémizole*, bépridil*, cisapride*, flécaïnide, pimozide*, propafénone, quinidine*, terfénadine*), spasmes vasculaires périphériques ou ischémies (par ex. sous dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), myopathie y compris rhabdomyolyse (par ex. sous lovastatine*, simvastatine, atorvastatine), sédation ou dépression respiratoire renforcée ou prolongée (par ex. sous triazolam, midazolam par voie orale) ou hypotension et arythmies cardiaques (par ex. sous alfuzosine et sildénafil et tadalafil dans le cadre du traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire).
Incivo ne doit pas être administré en même temps que des antiarythmiques de classe I ou III.
(* Aucun médicament contenant ces substances n'est admis en Suisse.)
Rifampicine
La rifampicine diminue d'environ 92% l'AUC plasmatique d'Incivo. C'est la raison pour laquelle Incivo ne doit pas être administré en même temps que la rifampicine.
Millepertuis (Hypericum perforatum)
L'administration simultanée d'un médicament contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut diminuer les concentrations plasmatiques du télaprévir. Incivo ne sera donc pas administré en même temps que des préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis.
Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne
L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A peut induire une diminution de l'exposition au télaprévir et donc un risque de diminution de l'efficacité. Les inducteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont contre-indiqués (voir chapitre «Contre-indications»).
Autres associations
Le tableau 3 comprend les recommandations posologiques tenant compte des interactions avec Incivo. Ces recommandations sont fondées soit sur des études d'interactions (marquées d'un *), soit sur des interactions prévisibles en raison de l'ordre de grandeur de l'interaction et du potentiel d'effets indésirables sévères ou de la perte d'efficacité. La plupart des études d'interactions médicamenteuses ont été menées avec une dose de télaprévir de 750 mg toutes les 8 heures (q8h). Etant donné que le schéma thérapeutique avec 1125 mg deux fois par jour correspond à la même dose journalière et entraîne une exposition similaire au télaprévir, les interactions médicamenteuses correspondantes devraient également être similaires.
(Les substances marquées de ** n'entrent dans la composition d'aucun médicament commercialisé en Suisse.)
Tableau 3: interactions et recommandations posologiques pour les associations à d'autres médicaments

La direction de la flèche (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est fondée sur l'intervalle de confiance 90% pour une moyenne géométrique située entre (↔), au-dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la marge 80–125%.
Pédiatrie
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse et contraception
Incivo n'a pas de potentiel tératogène chez le rat et la souris et n'est pas considéré comme toxique pour ces espèces au cours de la phase de développement.
Incivo devant être utilisé dans le cadre d'une combinaison avec l'association ribavirine plus peginterféron alfa, les contre-indications et les mises en garde concernant ces médicaments valent aussi pour Incivo.
Chez toutes les espèces animales testées, des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été observés sous exposition à la ribavirine. C'est la raison pour laquelle il faut veiller avec le plus grand soin à éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines de patients masculins. Etant donné qu'aucune méthode contraceptive n'est sûre à 100%, il faut impérativement utiliser au minimum deux méthodes de contraception réputées fiables.
Patientes de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les six mois qui suivent l'arrêt de ce dernier.
Un traitement combiné par Incivo ne doit pas être débuté sans que le résultat du test de grossesse effectué immédiatement avant le début du traitement soit négatif. Pendant le traitement combiné par Incivo et pendant les six mois qui suivent son arrêt, un test de grossesse mensuel sera effectué.
L'effet des contraceptifs hormonaux pourrait ne pas être fiable sous Incivo (voir chapitre «Interactions»). C'est la raison pour laquelle les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes fiables supplémentaires pendant le traitement par Incivo, ainsi que pendant les deux mois qui suivent sa dernière prise.
Parmi les méthodes non hormonales envisageables figurent le préservatif masculin ou le préservatif féminin (la combinaison des préservatifs masculin et féminin n'est pas adéquate), le diaphragme avec gel spermicide et la cape vaginale avec gel spermicide. Deux mois après la fin du traitement par Incivo, la contraception hormonale peut à nouveau être utilisée comme l'une des deux méthodes fiables nécessaires. Il faut cependant se référer aux recommandations particulières figurant dans l'information professionnelle.
Voir aussi l'information professionnelle de la ribavirine et du peginterféron alfa.
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines
Les patients de sexe masculin et leurs partenaires en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les six mois suivant l'arrêt de ce dernier. Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent être informés de la nécessité d'utiliser un préservatif pour minimiser l'exposition à la ribavirine de la partenaire et de l'enfant à naître. Chez les patientes qui ne sont pas enceintes, il est recommandé d'effectuer des tests de grossesse avant toute instauration du traitement combiné par Incivo, puis mensuellement pendant toute la période de traitement par Incivo, ainsi que pendant les six mois suivant l'arrêt de la ribavirine.
Voir aussi l'information professionnelle de la ribavirine et du peginterféron alfa.
Allaitement
On ignore si le télaprévir passe dans le lait maternel humain. Lors de l'administration à des rates allaitantes, les concentrations du télaprévir et de ses principaux métabolites dans le lait étaient supérieures à celles dans le plasma. Les jeunes rats exposés au télaprévir in utero avaient un poids de naissance normal. Les jeunes rats nourris au lait de femelles traitées par le télaprévir prenaient moins de poids (probablement à la suite d'un rejet en raison d'un goût désagréable). La prise pondérale des jeunes rats n'était toujours pas normalisée deux mois après le sevrage. Compte tenu du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, ceux-ci doivent être sevrés avant toute instauration du télaprévir. Voir aussi à ce propos les informations professionnelles de la ribavirine et du peginterféron alfa.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Incivo n'a pas d'effet ou alors une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Le peginterféron alfa, qui doit être utilisé en combinaison avec Incivo, peut en revanche avoir une influence. Voir aussi l'information professionnelle du peginterféron alfa pour de plus amples renseignements.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général d'Incivo repose sur les données des essais cliniques de phases II et III (contrôlés et non contrôlés), au cours desquels 3441 patients sous traitement combiné par Incivo ont été suivis.
Incivo doit être administré en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Voir aussi le chapitre des effets indésirables des informations professionnelles correspondantes.
Effets indésirables identifiés par l'analyse de la sécurité dans le cadre des essais de phases II et III
L'incidence des effets indésirables (EI) ayant un degré de sévérité d'au moins 2 était plus élevée dans le groupe sous Incivo que dans celui sous placebo.
Pendant la phase de traitement par Incivo/placebo, les EI les plus fréquents ayant un degré de sévérité d'au moins 2 dans le groupe Incivo (incidence ≥5,0%) étaient une anémie, une éruption cutanée, un prurit, des nausées et des diarrhées.
Pendant la phase de traitement par Incivo/placebo, les EI les plus fréquents ayant un degré de sévérité d'au moins 3 dans le groupe Incivo (incidence ≥1,0%) étaient une anémie, une éruption cutanée, une thrombopénie, une lymphopénie, un prurit et des nausées.
Les EI d'Incivo ayant un degré de sévérité au moins modéré (≥grade 2) figurent dans le tableau 4.
Les EI sont classés en fonction des types d'organes et de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000). Dans chacune des classes de fréquences, les EI sont mentionnés par fréquence décroissante.
Tableau 4: Effets indésirables sous Incivo (dans le cadre du traitement combiné avec le peginterféron alfa et la ribavirine) avec un degré de sévérité d'au moins 2 par rapport au placebo/peginterféron alfa et ribavirine chez des patients infectés par le HCV
Etudes cumulées contrôlées contre placebo 108, C216, 104, 104EU et 106

Dans l'analyse de l'étude supplémentaire C211, le profil de sécurité du traitement combiné avec Incivo à la dose de 1125 mg deux fois par jour a été similaire à celui obtenu chez des patients recevant le traitement combiné avec Incivo à la dose de 750 mg toutes les 8 heures. Aucune nouvelle connaissance concernant la sécurité n'a été acquise.Concernant les paramètres de laboratoire, les EI observés étaient une thrombopénie, une lymphopénie, une hyperuricémie, une hypokaliémie, une hyperbilirubinémie et une augmentation de la créatininémie (voir tableau 5).
Description de certains effets indésirables
Eruption cutanée
(Voir chapitre «Mises en garde et précautions» pour l'éruption cutanée sévère.)
Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, l'incidence globale et la sévérité des éruptions cutanées étaient augmentées lorsqu'Incivo était administré en combinaison avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Pendant le traitement combiné par Incivo, des éruptions cutanées (tous degrés de sévérité confondus) ont été rapportées chez 55% des patients, contre 33% des patients sous peginterféron alfa plus ribavirine.
Des éruptions cutanées sévères ont été observées sous traitement combiné par Incivo. Dans les essais cliniques de phases II et III contrôlés contre placebo, une éruption cutanée sévère (en général eczémateuse, prurigineuse et d'une étendue supérieure à 50% de la surface corporelle) a été rapportée chez 4,8% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 0,4% sous peginterféron alfa plus ribavirine seuls.
5,8% des patients ont interrompu le traitement par Incivo uniquement à la suite d'une éruption cutanée. 2,6% ont arrêté le traitement combiné par Incivo en raison d'une éruption cutanée, par rapport à aucun sous peginterféron alfa plus ribavirine seuls. Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, 0,4% des patients ont présenté un syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Selon l'expérience clinique, moins de 0,1% des patients présentaient un syndrome de Stevens-Johnson. Toutes ces réactions ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
Plus de 90% des cas d'éruption cutanée étaient légers ou modérés. L'éruption cutanée observée sous traitement combiné par Incivo était habituellement décrite comme prurigineuse et eczémateuse, et son étendue ne dépassait pas 30% de la surface corporelle. La moitié des éruptions cutanées est survenue au cours des quatre premières semaines du traitement; une éruption cutanée peut cependant apparaître à n'importe quel moment sous Incivo. Il n'est en règle générale pas nécessaire d'arrêter le traitement combiné par Incivo en cas d'éruptions légères à modérées.
Les patients ayant des éruptions légères à modérées doivent être surveillés pour dépister d'éventuels signes de progression, même si cette dernière ne survient que rarement (moins de 10% des cas). Dans les études cliniques, la majorité des patients a été traitée par des antihistaminiques et des corticostéroïdes topiques. La guérison de l'éruption cutanée est intervenue après l'arrêt prévu ou l'interruption prématurée du traitement par Incivo. Plusieurs semaines peuvent néanmoins être nécessaires jusqu'à la guérison complète.
Anémie
Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, une anémie (tous degrés de sévérité confondus) a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 32,1% des patients sous traitement combiné par Incivo et chez 14,8% des patients sous peginterféron alfa plus ribavirine. Des valeurs d'hémoglobine <100 g/l étaient présentes chez 34% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 14% des patients sous peginterféron alfa plus ribavirine seuls. Des valeurs d'hémoglobine <85 g/l ont été signalées chez 8% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 2% des patients sous peginterféron alfa plus ribavirine seuls. Des réductions de la dose de ribavirine ont été effectuées dans le but de traiter ces anémies. Chez 21,6% des patients sous traitement combiné par Incivo et chez 9,4% de ceux sous association peginterféron alfa plus ribavirine seuls, il a fallu diminuer la dose de ribavirine pour traiter l'anémie. D'une façon générale, le recours à des stimulants de l'érythropoïèse (ESA) n'était pas admis et n'a été utilisé que chez 1% des patients dans le cadre des essais cliniques de phases II et III. Pendant les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, des transfusions ont été effectuées chez 2,5% des patients sous traitement combiné par Incivo, contre 0,7% des patients sous association peginterféron alfa plus ribavirine seuls. Sur l'ensemble de la durée d'étude, les taux de transfusions étaient de resp. 4,6 contre 1,6%. Dans les essais de phases II et III contrôlés contre placebo, 1,9% des patients ont interrompu leur traitement par Incivo en raison d'une anémie, tout en poursuivant le peginterféron alfa et la ribavirine. 0,9% des patients ont interrompu à la fois Incivo, le peginterféron alfa et la ribavirine à la suite d'une anémie, contre 0,5% des patients sous peginterféron alfa plus ribavirine seuls (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Troubles et symptômes ano-rectaux
Des troubles ano-rectaux (par ex. hémorroïdes, troubles ano-rectales, prurit anal et brûlures rectales) ont été rapportés en tant qu'effets indésirables (tous degrés de sévérité confondus) dans le cadre des essais de phases II et III contrôlés contre placebo chez 26,2% des patients sous Incivo. La majorité de ces événements était d'intensité légère (17,8%) ou modérée (7,7%). Très peu d'événements ano-rectaux ont nécessité l'interruption du traitement et ils ont tous spontanément disparu à la fin de la phase de traitement par Incivo.
Analyses (modifications des paramètres de laboratoire)
Le tableau 5 montre une sélection des modifications des valeurs de laboratoire avec DAIDS de grade 2 ou supérieur, représentant une aggravation par rapport aux valeurs initiales et comptant en tant qu'EI survenus chez des patients sous traitement combiné par Incivo ayant une infection HCV.
Tableau 5: Modifications des valeurs de laboratoire, DAIDS de grade ≥2, comptant en tant qu'EI chez des patients ayant une infection HCV
Etudes cumulées contrôlées contre placebo 108, C216, 104, 104EU et 106
Sur la base de 1346 patients recevant T12/PR dans le cadre des essais de phases II et III
(T12/PR: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines)

ULN = upper limit of normal.
Remarque: l'incidence a été calculée en se fondant sur le nombre de patients pour chaque paramètre.
* The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 1,0 (Décembre 2004).
La plupart des paramètres de laboratoire étaient retournés dans les limites de la norme à la semaine 24, comme c'était le cas sous l'association peginterféron alfa plus ribavirine seuls, à l'exception de la numération thrombocytaire qui est restée plus basse jusqu'à la semaine 48 par rapport à celle sous association de peginterféron alfa plus ribavirine seuls (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Une élévation de l'acide urique (> grade 2) dans le sérum a été très souvent observée sous la combinaison Incivo plus peginterféron alfa et ribavirine (23,6% contre 3,2% sous peginterféron alfa et ribavirine seuls). A la fin du traitement par Incivo, les taux d'acide urique redescendent typiquement dans les huit semaines et sont alors comparables aux valeurs observées chez les patients sous association de peginterféron alfa et de ribavirine seule.
Effets indésirables supplémentaires sous la combinaison Incivo, peginterféron alfa plus ribavirine identifiés dans d'autres études cliniques
Syndrome de Stevens-Johnson (rare, <0,1%) guérissant spontanément à l'arrêt du traitement (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Co-infection HCV/VIH-1
Le profil de sécurité d'Incivo chez les patients co-infectés par le HCV/VIH-1 (n = 60) et qui soit ne recevaient pas de thérapie antirétrovirale, soit étaient traités par éfavirenz en combinaison avec l'association ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine, était comparable à celui de patients infectés par le HCV seulement. Chez les patients appartenant au groupe recevant un traitement combiné plus Incivo ou au groupe recevant peginterféron alfa plus ribavirine avec atazanavir/ritonavir, une augmentation transitoire du taux de bilirubine indirecte a été observée à la semaine 2; à la semaine 12, ce taux était approximativement revenu à sa valeur initiale.
Effets indésirables supplémentaires identifiés après la mise sur le marché sous la combinaison Incivo, peginterféron alfa plus ribavirine
Troubles gastro-intestinaux
Pancréatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Erythème multiforme (EM).
Nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Azotémie prérénale avec ou sans insuffisance rénale aiguë.

Surdosage

La plus forte dose documentée d'Incivo a été de 1875 mg toutes les 8 heures pendant quatre jours chez des volontaires sains. Lors de cette étude, les effets indésirables suivants ont été rapportés à la dose de 1875 mg toutes les 8 heures avec une fréquence plus élevée que sous la dose habituelle de 750 mg toutes les 8 heures, nausées, céphalées, diarrhées, inappétence, dysgueusie et vomissements.
Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage d'Incivo. Le traitement d'un surdosage d'Incivo consiste en des mesures de surveillance générale comprenant un monitoring des paramètres vitaux et de l'état clinique. Le cas échéant, on peut favoriser l'élimination du principe actif encore non résorbé par l'induction de vomissements ou un lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut aussi être envisagée pour accélérer l'élimination du principe actif encore non résorbé.
On ignore si Incivo peut être éliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE11
Substance antivirale à effet direct
Mécanisme d'action
Le télaprévir est un inhibiteur spécifique de la sérine protéase HCV NS3-4A, qui joue un rôle essentiel dans la réplication virale.
Etudes in vitro
Activité du télaprévir contre le HCV
Dans un dosage de réplicon du sous-type 1b du HCV, la valeur de l'IC50 d'Incivo contre le HCV type sauvage était de 0,354 µM, donc comparable à celle d'un dosage du sous-type 1a avec des virus infectieux où la valeur de l'IC50 était de 0,28 µM.
Résistance
Des variants du HCV associés à un échec virologique ou à une rechute sous traitement ont été testés à l'aide d'une mutagenèse ciblée dans les dosages de réplicons (voir paragraphe «Efficacité clinique»). Les variants V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S présentaient une résistance in vitro modérée contre le télaprévir (augmentation d'un facteur 3 à 25 de l'IC50 du télaprévir par rapport au sous-type sauvage); les variants A156V/T et V36M+R155K ont entraîné une résistance in vitro plus forte contre le télaprévir (augmentation de >25 fois de l'IC50 du télaprévir par rapport au sous-type sauvage). Les variants de réplicon générés à l'aide de séquences provenant des patients ont donné des résultats équivalents.
La capacité de réplication in vitro des variants résistants au télaprévir était plus faible que celle du sous-type sauvage.
Résistance croisée
Des variants résistants au télaprévir ont été testés dans le système de réplicons HCV à la recherche de résistances croisées contre des inhibiteurs de la protéase représentatifs (bocéprévir, ciluprévir, danoprévir, vaniprévir et TMC435350). Les réplicons avec des substitutions simples en positions 155 ou 156 et des variants doubles avec des substitutions sur les résidus 36 et 155 présentaient une résistance croisée contre tous les inhibiteurs de la protéase testés, avec un domaine de sensibilité toutefois plus étendu. Tous les variants résistants au télaprévir sont demeurés complètement sensibles dans le système de réplicons contre l'interféron alfa, la ribavirine et des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la polymérase représentatifs.
Etudes virologiques cliniques
Dans les essais cliniques de phases II et III avec Incivo, on n'a isolé que rarement en début de traitement des variants résistants au télaprévir décelables par séquençage de population (V36M, T54A et R155K <1% et T54S 2,7%) chez des patients non prétraités ou chez lesquels un traitement antérieur avait échoué. Une résistance au télaprévir en début de traitement n'exclut pas un succès thérapeutique avec la combinaison du télaprévir, peginterféron alfa et ribavirine.
Au total, 215 des 1169 patients traités dans une étude clinique de phase III par un régime T12/PR ont présenté un échec virologique sous traitement (n= 125) ou une rechute (n= 90) (voir paragraphe «Efficacité clinique»). Sur la base des analyses de séquençage de population du HCV chez ces 215 patients, on a observé l'apparition de variants résistants au télaprévir chez 105 (84%) patients en échec virologique et chez 55 (61%) patients en rechute par rapport au virus de type sauvage (15 patients (12%) en échec virologique et 24 patients (27%) en rechute). Les données de séquençage étaient indisponibles pour 16 (7%) patients. Les analyses de séquençage des variants résistants au télaprévir ont permis d'identifier des substitutions sur quatre positions dans la région de la protéase NS3-4A, ce qui était en accord avec le mode d'action du télaprévir (V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S/T/V). Dans l'étude clinique de phase III C211, il n'y a eu aucune différence quant au type de variants émergents entre les patients ayant reçu 1125 mg de télaprévir deux fois par jour et ceux ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures (q8h). Les proportions de patients ayant présenté des variants résistants au télaprévir au moment de l'échec étaient comparables dans les deux groupes. Un échec virologique sous traitement par le télaprévir était principalement associé à des variants fortement résistants, tandis qu'une rechute s'observait plutôt en cas de variants ayant un niveau de résistance plus faible ou avec le virus sauvage.
Chez les patients ayant un HCV du génotype 1a, les variants V36M et R155K ont principalement été isolés, seuls ou en combinaison, alors que chez les patients porteurs d'HCV du génotype 1b, ce sont avant tout les variants V36A, T54A/S et A156S/T/V qui étaient présents. Cette différence repose vraisemblablement sur une barrière génétique plus élevée contre les substitutions V36M et R155K dans le génotype 1b par rapport au génotype 1a. Parmi les patients traités par le télaprévir, ceux qui étaient porteurs du génotype 1a présentaient plus souvent un échec virologique sous traitement que ceux ayant le génotype 1b; les échecs virologiques étaient aussi plus fréquents chez les patients ayant des antécédents d'échec virologique complet que dans les autres groupes de population (non prétraités, rechute antérieure, réponse partielle antérieure; voir chapitres «Propriétés/Effets, Efficacité chez les patients adultes prétraités»).
Les analyses de suivi chez les patients traités par Incivo et n'ayant pas atteint une SVR ont mis en évidence une augmentation de la population virale de type sauvage et une diminution de la population de variants résistants au télaprévir jusqu'à la limite inférieure du seuil de détection au cours du temps à l'arrêt du télaprévir. De l'ensemble des 255 patients naïfs et prétraités dans les études de phase III 108, 111 et C216, chez lesquels sont apparus des variants résistants au cours du traitement par le télaprévir, 152 (60%) ne présentaient plus de variants résistants décelables avec le temps (durée d'observation médiane: 10 mois). Parmi les 393 variants résistants apparus chez ces 255 patients, 68% des variants NS3-36, 84% des variants NS3-54, 59% des variants NS3-155, 86% des variants NS3-156 et 52% des variants NS3-36M+NS3-155K n'étaient plus décelables au cours du suivi.
Dans une étude de suivi chez 56 patients non prétraités ou qui avaient présenté un échec virologique par le passé et qui n'avaient pas atteint la SVR sous Incivo dans le cadre d'un essai de phase II, 89% (50 sur 56) ne présentaient plus de variants résistants au télaprévir décelables par la suite (durée d'observation médiane: 25 mois). Le séquençage clonal chez un sous-groupe de patients infectés par le HCV de type sauvage lors du séquençage de population (n= 20) a montré en analyse de fréquence des variants résistants (comparaison entre les valeurs avant traitement et celles du contrôle de suivi) que les populations des variants de HCV étaient toutes retournées aux valeurs initiales.
Pharmacodynamie
Etudes cliniques avec suivi de l'intervalle QT
Dans deux essais randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo et substance active, réalisés pour tester les effets sur l'intervalle QT, la monothérapie par le télaprévir à raison de 750 mg toutes les 8 heures n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'intervalle QTcF. L'une de ces études a testé un schéma thérapeutique du télaprévir 1875 mg toutes les 8 heures et a montré un allongement de l'intervalle QTcF maximal moyen, corrigé du placebo, de 8,0 msec (IC 90%: 5,1–10,9). Les concentrations plasmatiques observées aux doses de télaprévir de 1875 mg toutes les 8 heures testées dans cette étude étaient comparables aux concentrations obtenues chez les patients ayant une infection HCV et ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures en association au peginterféron alfa-2a et à la ribavirine dans d'autres études.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Incivo ont été testées chez des patients ayant une hépatite C chronique de génotype 1 dans le cadre de quatre études de phase III. Trois études portaient sur des patients naïfs de tout traitement et une étude sur des patients prétraités (avec rechute, réponse partielle et absence de réponse). Les patients inclus dans ces études présentaient une atteinte hépatique compensée, un ARN HCV décelable et une histologie de tissu hépatique compatible avec celle d'une hépatite C chronique. Sauf avis contraire, Incivo était administré à une dose de 750 mg toutes les 8 heures (q8h). La dose de peginterféron alfa-2a était de 180 µg/semaine et celle de la ribavirine de 1000 mg/jour (poids des patients <75 kg), resp. de 1200 mg/jour (poids des patients ≥75 kg). Les concentrations plasmatiques d'ARN HCV ont été déterminées par le test HCV COBAS TaqMan (Version 2,0) conçu pour l'utilisation avec le système High Pure. Le seuil de détection inférieur du test était de 25 UI/ml. Dans la description des résultats des études de phase III 108, 111 et C216, la SVR (considérée comme une guérison virologique) était définie sur la base de l'évaluation de l'ARN HCV dans la fenêtre de consultation de la semaine d'étude 72, en utilisant la dernière mesure effectuée dans cette fenêtre temporelle. En l'absence de données pour la fenêtre temporelle de la semaine 72, la dernière mesure de l'ARN HCV postérieure à la semaine 12 du contrôle de suivi était utilisée. De plus, le seuil de détection quantitatif utilisé pour déterminer une SVR était de 25 UI/ml.
Dans la description des résultats de l'étude de phase III C211, la SVR12 (considérée comme la guérison virologique) était définie sur la base d'un taux d'ARN HCV au-dessous du seuil de détection (25 UI/ml), mesuré 12 semaines après la fin prévue du traitement.
Efficacité chez les patients adultes non prétraités
Etude C211
L'étude C211 était une étude de phase III, randomisée, ouverte, menée chez des patients non prétraités ayant été attribués par randomisation à l'un des deux groupes de traitement suivants: Incivo 750 mg toutes les 8 heures [T12(q8h)/PR] ou Incivo 1125 mg deux fois par jour [T12(b.i.d.)/PR] en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité de T12(b.i.d.)/PR par rapport à T12(q8h)/PR. Tous les patients ont reçu un traitement par Incivo en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant 12 semaines. A la semaine 12, le traitement par Incivo a été arrêté et les patients ont poursuivi le traitement par le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. La durée totale de traitement dépendait de la réponse virologique individuelle des patients sous le traitement. Si un patient avait un ARN HCV indécelable (cible indécelable) à la semaine 4, la durée totale de traitement était de 24 semaines. Dans le cas contraire, la durée totale de traitement était de 48 semaines.
Les 740 patients inclus avaient un âge médian de 51 ans (extrêmes: 18 à 70 ans); 60% des patients étaient des hommes; 21% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 5% étaient des Noirs; 2% étaient des Asiatiques; 85% avaient au début de l'étude un taux d'ARN HCV ≥800 000 UI/ml; 15% avaient une fibrose en pont; 14% avaient une cirrhose; 57% étaient infectés par un HCV de génotype 1a et 43% par un HCV de génotype 1b.
Le taux de SVR a été de 74% (274/369) dans le groupe T12(b.i.d.)/PR contre 73% (270/371) dans le groupe T12(q8h)/PR (intervalle de confiance à 95%: -4,9%, 12,0%). La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% (-4,9%) était plus élevée que le seuil de non-infériorité prédéterminé de -11%, ce qui a permis de démontrer la non-infériorité de T12(b.i.d.)/PR par rapport à T12(q8h)/PR. Le tableau 6 montre les taux de réponse pour les deux groupes.
Tableau 6: Taux de réponse: étude C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines
a Patients avec une durée totale de traitement prévue de 24 semaines.
b Les échecs virologiques sous traitement incluent des patients ayant atteint une règle du stop virologique définie dans le protocole et/ou ayant une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin du traitement, puis par une concentration d'ARN HCV ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée pendant la période de suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la fin du traitement, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR pendant la période de suivi prévue.
Le tableau 7 montre les taux de SVR stratifiés en fonction du génotype IL28B et du stade de la fibrose hépatique au début de l'étude.
Tableau 7: Taux de SVR dans les sous-groupes de patients: étude C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines
Etude 108 (ADVANCE)
L'étude 108 était une étude de phase III, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo avec des groupes parallèles, chez des patients non prétraités. Incivo a été administré au cours des 8 premières semaines de traitement (schéma thérapeutique T8/PR) ou pendant les 12 premières semaines de traitement (schéma thérapeutique T12/PR) dans le cadre d'une combinaison avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine sur 24 ou 48 semaines. Les patients n'ayant plus présenté d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 ou 12 semaines ont poursuivi l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 24 semaines, alors que les patients qui avaient un ARN HCV encore décelable après 4 et 12 semaines poursuivaient le traitement de peginterféron alfa-2a et de ribavirine pendant une durée totale de 48 semaines. Le groupe contrôle (Pbo/PR) avait une durée de traitement fixée à 48 semaines et recevait un placebo ressemblant au télaprévir pendant les 12 premières semaines ainsi que l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines au total.
L'âge médian des 1088 patients inclus dans l'étude était de 49 ans (intervalle 18 à 69); 58% des patients étaient de sexe masculin; 23% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 9% étaient d'ethnie noire; 11% étaient des hispaniques ou des latinos; 77% présentaient des concentrations d'ARN HCV de ≥800'000 UI/ml au début de l'étude; 15% avaient une fibrose périportale; 6% avaient une cirrhose; 59% étaient porteurs d'un HCV de génotype 1a et 40% d'un HCV de génotype 1b.
Le taux de SVR était de 72% (261/364) dans le groupe T8/PR (p <0,0001 par rapport au groupe Pbo/PR48). Le tableau 8 montre les taux de réponse dans le groupe avec le schéma thérapeutique recommandé T12/PR, ainsi que dans le groupe Pbo/PR48.
Tableau 8: Taux de réponse: étude 108

T12/PR: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; Pbo/PR: placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines.
a p <0,0001; T12/PR versus Pbo/PR48.
b Les échecs virologiques sous traitement incluent des patients ayant atteint une règle du stop virologique définie dans le protocole ou qui présentaient un ARN HCV décelable après la dernière dose du traitement de l'étude et avaient une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin prévue du traitement, puis par une concentration ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée dans la fenêtre de consultation du suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose du médicament de l'étude, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR.
Le taux de SVR était plus élevé dans le groupe T12/PR (différence absolue d'au moins 28%) que dans le groupe Pbo/PR48, ce qui valait aussi pour tous les sous-groupes: sexe, âge, race, origine ethnique, indice de masse corporelle, région géographique, génotype HCV, ARN HCV au début de l'étude (<800'000, ≥800'000 UI/ml) et degré de fibrose hépatique. Le tableau 9 montre les taux de réponse dans les sous-groupes de patients.
Tableau 9: Taux de SVR dans les sous-groupes de patients: étude 108

T12/PR: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; Pbo/PR: placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines
Etude 111 (ILLUMINATE)
L'étude 111 était une étude de phase III randomisée ouverte chez des patients naïfs de tout traitement. L'objectif de l'étude était de comparer les taux de SVR chez des patients ayant un ARN HCV indécelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines et qui avaient été traités par Incivo pendant 12 semaines en combinaison avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant 24 semaines (schéma thérapeutique T12/PR24) ou 48 semaines (schéma thérapeutique T12/PR48). Les patients n'ayant pas d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines ont été randomisés à la semaine 20 dans un traitement subséquent par peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Le critère primaire était la détermination de la non-infériorité avec une valeur seuil de –10,5% pour la comparaison entre les schémas de 24 et de 48 semaines chez des patients sans ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines.
L'âge médian des 540 patients inclus était de 51 ans (intervalle 19 à 70); 60% des patients étaient de sexe masculin; 32% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 14% étaient d'ethnie noire; 10% étaient hispaniques ou latinos; 82% présentaient des concentrations d'ARN HCV ≥800'000 UI/ml au début de l'étude; 16% avaient une fibrose périportale; 11% avaient une cirrhose; 72% étaient porteurs d'un HCV de génotype 1a; 27% avaient un HCV de génotype 1b.
Au total, 352 (65%) des patients n'avaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines. Les taux de réponse sont présentés dans le tableau 10. Chez les patients qui n'avaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) aux semaines 4 et 12, la prolongation du traitement par l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine à 48 semaines n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire (différence entre les taux de SVR de 2%; intervalle de confiance 95% –4% à 8%).
Tableau 10: Taux de réponse: étude 111

T12/PR24: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines; T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
a «Tous les patients» incluait les 322 patients sans ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines et les 218 autres patients traités dans le cadre de l'étude (118 patients ayant un ARN HCV décelable après 4 et12 semaines et 100 patients ayant interrompu l'étude avant la semaine 20 [moment de la randomisation]).
b Les échecs virologiques sous traitement incluent les patients ayant atteint la règle du stop virologique définie dans le protocole ou qui avaient encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose de médicament de l'étude et présentaient une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin prévue du traitement, puis par une concentration ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée dans la fenêtre de consultation du suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose du médicament de l'étude, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR.
Le taux de SVR dans la population d'ethnie noire était de 62% (45/73). Le tableau 11 présente les taux de SVR en fonction de la sévérité de la fibrose hépatique au début du traitement.
Tableau 11: Taux de SVR en fonction du degré de fibrose hépatique au début du traitement: étude 111

T12/PR24: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines; T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
a Tous les patients incluait les 322 patients sans ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines et les 218 autres patients traités dans le cadre de l'étude (118 patients ayant encore un ARN HCV décelable après 4 et12 semaines et 100 patients ayant interrompu l'étude avant la semaine 20 [moment de la randomisation]).
Etude 110
L'étude 110 était une étude de phase II randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, menée chez des patients présentant une infection chronique par un HCV de génotype 1 et une infection par le VIH et jusque-là naïfs de traitement contre l'hépatite C. Soit les patients ne recevaient pas de thérapie antirétrovirale (nombre de cellules CD4 ≥500 cellules/mm3), soit ils avaient une virémie VIH stable et contrôlée (ARN VIH <50 copies/ml, nombre de cellules CD4 ≥300 cellules/mm3) sous traitement par éfavirenz ou par atazanavir/ritonavir en combinaison avec l'association ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine ou lamivudine. Les patients ont été randomisés soit dans le groupe recevant un traitement de 12 semaines par Incivo (750 mg toutes les 8 heures en cas de prise en association avec atazanavir/ritonavir, ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine ou lamivudine OU 1125 mg toutes les 8 heures en cas de prise en association avec éfavirenz, ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine), soit dans le groupe placebo. Tous les patients ont reçu pendant 48 semaines du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine. 55 patients sur 60 ont reçu de la ribavirine à une posologie fixe de 800 mg/jour, tandis que les autres 5 patients ont pris la ribavirine à une posologie dépendant du poids corporel. Le tableau 12 présente les taux de réponse dans les bras de traitement T12/PR48 et Pbo/PR48.
Tableau 12: Taux de réponse: étude 110

T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines; Pbo/PR: placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines.
a ARN HCV <25 UI/ml dans la fenêtre de suivi à la semaine 12 a
Efficacité chez les patients adultes prétraités
Etude C216 (REALIZE)
L'étude C216 était une étude de phase III randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, chez des patients n'ayant pas atteint précédemment une SVR sous traitement par peginterféron alfa-2a plus ribavirine ou peginterféron alfa-2b plus ribavirine. L'étude incluait aussi bien des patients avec rechute (ARN HCV non décelable à la fin d'un traitement par interféron pégylé, puis à nouveau décelable lors d'un examen de contrôle effectué dans les 24 semaines) que des patients non répondeurs (ARN HCV toujours décelable pendant et à la fin d'un traitement d'au moins douze semaines). La population de patients non répondeurs était constituée de deux sous-groupes: des patients ayant une réponse partielle (réduction de l'ARN HCV d'au moins 2 log10 après 12 semaines, mais sans baisse au-dessous du seuil de détection à la fin du traitement par peginterféron et ribavirine) et des patients sans réponse d'aucune sorte (réduction de l'ARN HCV de moins de 2 log10 après la semaine 12 de la période de traitement par peginterféron plus ribavirine).
Les patients ont été randomisés en trois groupes selon un rapport de 2:2:1. Les trois groupes étaient: début de traitement simultané (T12/PR48) avec traitement par Incivo dès le jour 1 jusqu'à la fin de la semaine 12; début de traitement retardé (delayed start, DS) (T12(DS)/PR48) avec traitement par Incivo dès la semaine 5 jusqu'à la fin de la semaine 16 et Pbo/PR48 avec placebo dès le jour 1 jusqu'à la fin de la semaine 16. Dans tous les schémas de traitement, la durée de la thérapie par le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était de 48 semaines.
L'âge médian des 662 patients inclus était de 51 ans (intervalle 21 à 70); 70% des patients étaient de sexe masculin; 26% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 5% étaient d'ethnie noire; 11% étaient hispaniques ou latinos; 89% avaient des concentrations d'ARN HCV ≥800'000 UI/ml au début de l'étude; 22% avaient une fibrose périportale; 26% avaient une cirrhose; 54% étaient porteurs d'un HCV de génotype 1a; 46% avaient un HCV de génotype 1b.
Les taux de SVR dans le groupe T12(DS)/PR48 étaient de 88% (124/141) chez les patients ayant une rechute antérieure, de 56% (27/48) chez les patients avec une réponse partielle antérieure et de 33% (25/75) chez les patients n'ayant présenté aucune réponse à un traitement antérieur. Le tableau 13 présente les taux de réponse dans le groupe avec début de traitement simultané selon les recommandations (T12/PR48) et dans le groupe Pbo/PR48.
Tableau 13: Taux de réponse: étude C216

T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines suivi d'un placebo pendant 4 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pour 48 semaines; Pbo/PR48: placebo pendant 16 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
a p <0,001, T12/PR contre Pbo/PR48. La différence des taux de SVR (intervalle de confiance 95%) entre les groupes T12/PR et Pbo/PR était de 63 (51, 74) pour la rechute antérieure, de 46 (27, 66) pour la réponse partielle antérieure et de 26 (13, 39) pour les patients n'ayant pas présenté de réponse antérieure.
b Les échecs virologiques sous traitement incluent les patients ayant atteint la règle du stop virologique définie dans le protocole ou qui avaient encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose de médicament de l'étude et présentaient une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin prévue du traitement, puis par une concentration ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée dans la fenêtre de consultation du suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose du médicament de l'étude, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR.
Les taux de SVR étaient plus élevés dans le groupe T12/PR que dans le groupe Pbo/PR48 pour toutes les populations (rechute antérieure, réponse partielle antérieure et absence de réponse), ce qui valait aussi pour tous les sous-groupes: sexe, âge, race, origine ethnique, indice de masse corporelle, HCV de génotype, concentrations d'ARN HCV au début de l'étude et degré de fibrose hépatique. Le tableau 14 résume les taux de réponse en fonction du degré de fibrose hépatique au début du traitement.
Tableau 14: Taux de SVR en fonction du degré de fibrose hépatique au début du traitement: étude C216

T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines suivi d'un placebo pendant 4 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines; Pbo/PR48: placebo pendant 16 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
Etude 106 et étude 107
L'étude 106 était une étude de phase II randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, ayant inclus des patients chez lesquels un traitement par peginterféron alfa-2a plus ribavirine ou par peginterféron alfa-2b plus ribavirine avait précédemment échoué. Chez les patients ayant une rechute antérieure et qui ne présentaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) dans le groupe T12/PR24 aux semaines 4 et 12, le taux de SVR était de 89% (25/28) avec un taux de rechutes de 7%.
L'étude 107 était une étude ouverte de roll-over avec traitement par le télaprévir pour les patients d'un groupe contrôle (placebo, peginterféron alfa-2a et ribavirine) d'une étude antérieure de phase II qui n'avaient pas atteint une SVR. Chez les patients ayant eu une rechute antérieure et qui ne présentaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) aux semaines 4 et 12 dans le groupe T12/PR24, le taux de SVR était de 100% (24/24).
Utilisation du peginterféron alfa 2a ou 2b
Deux types de peginterféron alfa (2a et 2b) ont été testés dans l'étude randomisée ouverte de phase IIa C208 chez des patients non prétraités. Tous les patients ont reçu du télaprévir pendant 12 semaines en combinaison avec le traitement standard par peginterféron alfa/ribavirine. Les patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement:
·Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures avec peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1000 ou 1200 mg/jour.
·Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures avec peginterféron alfa-2b 1,5 µg/semaine et ribavirine 800 ou 1200 mg/jour.
·Télaprévir 1125 mg toutes les 12 heures avec peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1000 ou 1200 mg/jour.
·Télaprévir 1125 mg toutes les 12 heures avec peginterféron alfa-2b 1,5 µg/semaine et ribavirine 800 ou 1200 mg/jour.
Le peginterféron alfa-2a/peginterféron alfa-2b et la ribavirine ont été administrés conformément aux informations professionnelles correspondantes.
Incivo a été arrêté après 12 semaines et les patients poursuivaient ensuite le traitement standard. 73,8% (59/80) des patients du groupe cumulé peginterféron alfa-2a répondaient aux critères (ARN HCV indécelable de la semaine 4 à la semaine 20) pour la durée de traitement abrégée de 24 semaines par l'association peginterféron/ribavirine par rapport à 61,7% (50/81) des patients dans le groupe cumulé peginterféron alfa-2b.
Tableau 15: Taux de réponses cumulés: étude C208

T12/P(2a)R48: Incivo pendant 12 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
T12/P(2b)R48: Incivo pendant 12 semaines avec l'association peginterféron alfa-2b plus ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
a L'intervalle de confiance 95% pour la différence était de –10,8 à 12,1).
b Le numérateur était le nombre de patients sans ARN HCV décelable à la fin du traitement.
Données à long terme sur l'efficacité
Etude 112 (EXTEND)
Une étude de suivi de trois ans chez des patients sous schéma thérapeutique basé sur Incivo ayant atteint une SVR a mis en évidence un statut de SVR constant pendant toute la durée d'observation (durée médiane: 22 mois) chez >99% (122/123) des patients.
Pédiatrie
Aucune étude clinique n'a été conduite chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du télaprévir ont été étudiées chez des adultes volontaires sains et chez des patients ayant une hépatite C chronique. Le télaprévir est administré sous la forme de comprimés à 375 mg par voie orale avec des prises de 1125 mg deux fois par jour pendant les repas, pour une période de 12 semaines en combinaison avec une association de peginterféron alfa plus ribavirine. En alternative, le télaprévir peut être administré par voie orale avec un repas, sous forme de comprimés à 375 mg, à la dose de 750 mg toutes les 8 heures (toutes les 8h) pour une période de 12 semaines en combinaison avec une association de peginterféron alfa plus ribavirine. L'exposition au télaprévir est supérieure sous traitement simultané par peginterféron alfa et ribavirine que sous le télaprévir seul.
Au cours d'un traitement simultané par peginterféron alfa-2a et ribavirine, ou par peginterféron alfa-2b et ribavirine, l'exposition du télaprévir est comparable.
Absorption
Le télaprévir est disponible par voie orale et est probablement résorbé au niveau de l'intestin grêle; il n'existe aucune donnée suggérant l'existence d'une résorption colique. Le pic de concentration plasmatique après une dose unique de télaprévir est en général atteint après 4–5 heures. Les essais in vitro sur des cellules humaines Caco-2 suggèrent que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
L'exposition totale au télaprévir (AUC24h,ss) lors d'une dose quotidienne totale de 2250 mg a été semblable, quel que soit le schéma d'administration (750 mg toutes les 8 heures ou 1125 mg deux fois par jour).
L'exposition du télaprévir était augmentée de 20% après un repas riche en graisses et en calories (56 g de graisses, 928 kcal) par rapport à un repas normocalorique contenant une proportion standard de graisses (21 g de graisses, 533 kcal). Par rapport à la prise de télaprévir après un repas normocalorique standard, l'exposition (AUC) était abaissée de 73% en cas de prise l'estomac vide, de 26% après l'ingestion d'un repas pauvre en calories et riche en protéines (9 g de graisses, 260 kcal) et de 39% après l'ingestion d'un repas pauvre en calories et en graisses (3,6 g de graisses, 249 kcal). C'est la raison pour laquelle le télaprévir doit toujours être pris avec un repas.

Distribution
Le télaprévir est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 59 à 76%. Le télaprévir se lie principalement à la glycoprotéine alpha-1acide et à l'albumine.
Après administration orale, le volume de distribution (Vd) apparent typique est estimé à 25 l avec une variabilité interindividuelle de 72,2%.
Métabolisme
Le télaprévir est métabolisé de façon intensive, notamment par hydrolyse, oxydation et réduction. De multiples métabolites ont été retrouvés dans les fèces, le plasma et l'urine. Après doses orales répétées, les métabolites prédominants du télaprévir ont été le R-diastéréomère du télaprévir (30 fois moins actif), l'acide pyrazinique et un métabolite de la réduction de la liaison à l'α-céto-amide du télaprévir (inactif).
Des essais in vitro avec différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP) recombinant humain ont permis d'identifier le CYP3A4 comme l'isoforme du CYP principalement responsable du métabolisme du télaprévir par le CYP. Des essais in vitro réalisés avec des réductases aldo-céto recombinantes ont montré que ces réductases et probablement d'autres étaient aussi responsables de la réduction du télaprévir. D'autres enzymes protéolytiques participent par ailleurs à l'hydrolyse du télaprévir. Des études avec le système CYP recombinant humain (supersomes) ont permis de montrer que le télaprévir est un inhibiteur du CYP3A4. Une inhibition temps- et concentration-dépendante du CYP3A4 par le télaprévir a été observée dans des microsomes hépatiques humains. Aucune inhibition importante des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 n'a pu être démontrée in vitro pour le télaprévir. Aucune induction importante des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A n'a été observée in vitro pour le télaprévir. Selon les résultats des études cliniques d'interactions médicamenteuses, une induction des enzymes métaboliques n'est pas exclue.
Des études in vitro ont montré que le télaprévir n'est pas un inhibiteur des enzymes UGT1A9 ou UGT2B7. Des études in vitro avec l'UGT1A3 recombinant suggèrent que le télaprévir peut inhiber cette enzyme. La significativité clinique de ce résultat est incertaine étant donné que l'administration du télaprévir avec une dose unique de buprénorphine, un substrat partiel de l'UGT1A3, à des adultes sains n'a pas provoqué d'augmentation de l'exposition à la buprénorphine. Aucune inhibition significative du télaprévir par l'alcool déshydrogénase n'a été observée in vitro.
Transporteurs
Des études in vitro ont montré que le télaprévir est un inhibiteur des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP2B1.
Aucune inhibition significative du transporteur de cations organiques (OCT) OCT2 ou du transporteur d'anions organiques (OAT) OAT1 n'a été observée in vitro pour le télaprévir.
In vitro, le télaprévir est un inhibiteur des Multidrug-And-Toxin-Extrusion (MATE)-Transporter MATE1 et MATE2-K. La signification clinique de ce résultat est inconnue à ce jour.
Elimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 750 mg de 14C-télaprévir à des sujets sains, 90% de la dose de radioactivité a été retrouvée au cours des 96 heures suivantes dans les fèces, l'urine et l'air expiré. Le taux de détection médian de la radioactivité appliquée était d'environ 82% dans les fèces, de 9% dans l'air expiré et de 1% dans l'urine. Par rapport à la radioactivité totale mesurée dans les fèces, la proportion de 14C-télaprévir inchangé et de son R-diastéréomère (VRT-127394) était de 31,8%, resp. 18,7%.
Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl/F) a été évaluée à 32,4 l/h avec une variabilité interindividuelle de 27,2%. La demi-vie d'élimination moyenne après administration d'une dose orale unique de 750 mg de télaprévir variait habituellement entre 4,0 et 4,7 heures.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition (AUC) du télaprévir a augmenté de manière légèrement plus que dose-dépendante après l'administration de doses unitaires de 375 mg à 1875 mg avec un repas, peut-être en raison d'une saturation de la voie métabolique ou de transporteurs d'élimination.
Dans une étude portant sur des doses multiples, une augmentation de la dose de 750 mg toutes les 8 heures (AUC de 19'890 ng*h/ml) à 1875 mg toutes les 8 heures (AUC de 27'750 ng*h/ml) a entraîné une augmentation moins que proportionnelle (i.e. environ 40%) de l'exposition du télaprévir.

Cinétique pour certains groupes de patients
Pédiatrie
On ne dispose pour l'instant d'aucune donnée chez les enfants et les adolescents.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du télaprévir a été étudiée sur la base de l'administration d'une dose unique de 750 mg à des sujets HCV-négatifs ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min). La Cmax et l'AUC moyennes du télaprévir étaient augmentées de 10%, resp. 21% par rapport à des sujets sains (voir chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Incivo est principalement métabolisé dans le foie. L'exposition à l'état d'équilibre du télaprévir était diminuée de 15% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, score 5–6) par rapport à des sujets sains. L'exposition à l'état d'équilibre du télaprévir était diminuée de 46% chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B, score 7–9) par rapport à des sujets sains (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique du télaprévir a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population des données provenant d'essais de phases II et III avec Incivo. Aucune adaptation des doses n'est nécessaire en fonction du sexe.
Origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population des données sur Incivo chez des patients ayant une infection HCV n'indique aucune influence de l'origine ethnique sur l'exposition au télaprévir.
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation d'Incivo chez les patients HCV de ≥65 ans.

Données précliniques

Carcinogénicité, mutagénicité
Le potentiel de carcinogénicité du télaprévir n'a pas été testé. Ni le télaprévir, ni son métabolite principal n'ont entraîné de lésions de l'ADN dans une batterie standard de tests avec dosage de mutagénicité avec ou sans activation métabolique.
Effets sur la reproduction
Chez le rat, le télaprévir a induit des altérations dégénératives des testicules, qui étaient réversibles après trois mois et sans effets sur la fertilité. De possibles effets sur la mobilité des spermatozoïdes ont été documentés chez le rat sans distance de sécurité par rapport à l'exposition chez l'homme. Une diminution du nombre de foetus viables a été observée chez les rattes, associée aux effets testiculaires. Aucune modification dégénérative des testicules n'a été constatée chez le chien.
Toxicologie et/ou pharmacologie chez l'animal
Lors d'une exposition correspondant à l'indication thérapeutique humaine chez des rats et des chiens, le télaprévir a été associé à une diminution réversible des paramètres de la lignée érythrocytaire dans le sang. Une vasculite et des réactions inflammatoires des vaisseaux étaient spécifiques au chien. On estime qu'il est improbable que ces effets soient d'une quelconque importance chez l'homme.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé après la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans le flacon d'origine. Tenir hors de portée des enfants. Conserver le flacon fermé pour le protéger de l'humidité. Le flacon contient un dessicant (un ou deux sachets) qui doit toujours être conservé dans le flacon et ne doit pas être ingéré.
Conserver à 15–30 °C.

Numéro d’autorisation

62082 (Swissmedic).

Présentation

Incivo comprimés pelliculés à 375 mg sont disponibles dans des emballages contenant un 1 flacon (au total 42 comprimés pelliculés) ou 4 flacons (emballage multiple contenant au total 168 comprimés pelliculés). A

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Mise à jour de l’information

Décembre 2015.