ODDB.org: Open Drug Database | Médicaments

Composition

Principes actifs
Dikalii clorazepas.
Excipients
Gélules:
·Clorazepate Zentiva 5 mg: kalii carbonas, talcum, erythrosine (E127), titanii dioxidum (E171), gelatina.
·Clorazepate Zentiva 10 mg: kalii carbonas, talcum, erythrosine (E127), titanii dioxidum (171), gelatina.
·Clorazepate Zentiva 20 mg: kalii carbonas, talcum, indigotine (E132), titanii dioxidum (E171), gelatina.
Comprimés pelliculés:
·Clorazepate Zentiva Tabs 20 mg: indigotine (E132), lactosum (136 mg), magnesii stearas, talcum, kalii carbonas, polacrilinum kalicum, ricini oleum hydrogenatum, cellulosum microcristallinum, copolymerum methacrylatis butylati basicum, diethylis phtalas, titanii dioxidum (E171).
·Clorazepate Zentiva 50 mg: erythrosine (E127), lactosum (52,88 mg), magnesii stearas, talcum, kalii carbonas, kalii chloridum, magnesii oxidum leve, polacrilinum kalicum, ricini oleum hydrogenatum, copolymerum methacrylatis butylati basicum, diethylis phtalas, titanii dioxidum (E171).

Indications/Possibilités d’emploi

Etats d'anxiété et ses manifestations sous forme de nervosité, tensions, agitations, troubles et affections neurovégétatifs et psychosomatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie usuelle est de 5-30 mg/jour chez l'adulte. Il convient de débuter le traitement avec les doses les plus faibles. Ces doses peuvent être augmentées de manière progressive en fonction de la nécessité clinique.
La dose journalière totale peut être administrée de la manière suivante, en adaptant individuellement la posologie et la fréquence d'administration:
·en prises fractionnées, réparties dans la journée (Clorazepate Zentiva 5 mg et 10 mg)
·ou (uniquement chez l'adulte) en dose unique (généralement Clorazepate Zentiva 20 mg) sous forme d'une capsule ou d'un Tabs entre 18 et 20 heures. Ce mode d'administration améliore la qualité du sommeil et permet, grâce à la longue demi-vie du métabolite actif, un effet tranquillisant pendant la journée.
Clorazepate Zentiva 50 permet l'utilisation de doses élevées dans l'approche du traitement des états anxieux sévères. La dose journalière est alors comprise entre 25-100 mg, soit ½ à 2 comprimés de Clorazepate Zentiva 50 par jour.
Cette posologie peut être doublée chez les personnes hospitalisées, lorsque le traitement est clairement justifié.
Instructions pour la divisibilité des comprimés pelliculés:
Les comprimés de Clorazepate Zentiva 20 mg ont 3 rainures de rupture et peuvent être divisés en quatre pour ajuster la dose. Si la posologie prescrite nécessite la division des comprimés, cela doit être fait à l'aide d'un diviseur de comprimés couramment disponible.
Clorazepate Zentiva 50 mg a une rainure de rupture et peut être divisé pour ajuster la dose. Si la posologie prescrite nécessite la division des comprimés en deux, cela doit être fait à l'aide d'un diviseur de comprimés couramment disponible.
Durée du traitement
A cause du risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être administrées que pendant une durée limitée: quelques jours dans le cas de troubles aigus, 2 à 4 semaines en général lors de troubles chroniques.
Il faut ensuite déterminer si la poursuite du traitement reste indiquée (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il convient d'administrer la posologie minimale efficace.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il est recommandé de diminuer la posologie. La moitié de la dose habituellement utilisée peut par exemple être suffisante.
A l'arrêt du Clorazepate Zentiva, après un traitement prolongé à doses élevées, il est recommandé de réduire progressivement la posologie, afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Il est recommandé de diminuer la posologie. La moitié de la dose habituellement utilisée peut par exemple être suffisante.
A l'arrêt du Clorazepate Zentiva, après un traitement prolongé à doses élevées, il est recommandé de réduire progressivement la posologie, afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Enfants de plus de 9 ans: l'utilisation de Clorazepate Zentiva doit rester exceptionnelle. L'administration de benzodiazépines dans le traitement des troubles anxieux de l'enfant repose en effet sur des connaissances largement empiriques. Les doses mentionnées ci-après sont à considérer à titre indicatif. La posologie est de l'ordre de 0,5 mg/kg/jour (soit 1-3 capsules de Clorazepate Zentiva 5 mg par jour), répartis en plusieurs prises (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

·Allergie connue aux benzodiazépines ou un des excipients
·Insuffisance respiratoire sévère décompensée
·Syndrome des apnées du sommeil
·Myasthénie grave
·Enfants de moins de 9 ans

Mises en garde et précautions

·L'utilisation simultanée entre les benzodiazépines et l'oxybate de sodium doit être évitée car elle est susceptible d'augmenter le risque de dépression respiratoire.
·Rétention urinaire et glaucome à angle fermé.
·Insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire. Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines (l'aggravation de l'hypoxie peut entraîner une anxiété qui justifie une prise en charge du patient en unité de soins intensifs).
·Enfants et personnes âgées: il convient d'être prudent en cas d'administration d'une benzodiazépine chez les enfants et les personnes âgées en raison du risque d'effets indésirables au niveau du système nerveux central plus fréquent que chez les autres patients (voir «Instructions spéciales pour le dosage»). En effet, les personnes âgées sont plus sensibles aux effets indésirables tels que la somnolence, l'étourdissement, la faiblesse musculaire qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences graves dans cette population. Une diminution de la dose est alors recommandée.
·Insuffisance hépatique: l'administration d'une benzodiazépine en cas d'insuffisance hépatique peut entraîner la survenue d'une encéphalopathie hépatique. L'utilisation du clorazépate dans ce contexte devra par conséquent rester prudente. Il convient d'administrer la posologie minimale efficace.
·Insuffisance rénale et sujet âgé: il peut s'avérer nécessaire d'adapter la posologie (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
·Risque suicidaire et dépression: plusieurs études épidémiologiques démontrent une hausse de l'incidence de suicides et de tentatives de suicide chez les patients souffrant ou non de dépression, traités par des benzodiazépines et d'autres hypnotiques, notamment le clorazépate. Une relation causale n'a pas été établie.
·Etats dépressifs: Il n'est pas recommandé d'utiliser les benzodiazépines seules chez des patients dépressifs ou sur la composante anxieuse de la dépression.
·L'absorption d'alcool est formellement déconseillée pendant la durée du traitement.
·L'association de plusieurs benzodiazépines est inutile et susceptible, quelle qu'en soit l'indication, d'accroître le risque de dépendance.
·L'arrêt du traitement peut entraîner un phénomène de sevrage. Il convient d'en avertir le patient et de prévoir un arrêt progressif avec décroissance posologique sur plusieurs semaines, en particulier après une utilisation prolongée ou lorsque l'on a des raisons de suspecter l'existence d'une dépendance.
·Une amnésie antérograde peut survenir plus particulièrement lors de l'emploi du médicament au coucher et lorsque le sommeil est de courte durée (par ex. réveil précoce par un événement extérieur).
·Réactions psychiatriques et paradoxales: la prise de benzodiazépines peut entraîner des réactions telles qu'une agitation incessante, irritabilité, agressivité, illusions, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets adverses sur le comportement. Le traitement doit être interrompu dès l'apparition de ces symptômes. Ces réactions sont plus susceptibles de se déclencher chez les enfants et les personnes âgées.
·L'utilisation concomitante de benzodiazépines, notamment le clorazépate, et d'opioïdes peut engendrer sédation, détresse respiratoire, coma et décès. En raison de ces risques, limiter la prescription simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.
En cas de prescription concomitante de clorazépate et d'opioïdes, prescrire les posologies efficaces les plus faibles pour une durée minimale d'utilisation et suivre étroitement les patients afin d'identifier tout signe et symptôme de détresse respiratoire et de sédation.
Dépendance: la prise de benzodiazépines peut mener à une dépendance. Ce risque augmente lors de prise prolongée, de doses élevées ou chez des patients prédisposés. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une interruption brutale et se limitent, dans le cas les plus bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles de sommeil, des angoisses, des maux de tête et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et crises d'épilepsie peuvent se manifester.
Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après interruption de la thérapie.
Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication et être prises pour une période aussi brève que possible (comme hypnotique par exemple, en règle générale, pas au-delà de 4 semaines).
La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients (par exemple lors d'états de panique), et son bénéfice, en comparaison des risques, est moins évident.
Afin d'éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d'apparition de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
Les comprimés pelliculés Clorazepate Zentiva contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

·Action additive (synergie) avec les dépresseurs neuromusculaires (curarisants, myorelaxants).
·Majoration du risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par l'association de benzodiazépines prescrites comme anxiolytiques ou comme hypnotiques.
Interactions pharmacocinétiques
·Cisapride: majoration transitoire de l'effet sédatif des benzodiazépines par augmentation de leur vitesse d'absorption.
Inhibiteurs enzymatiques
·Inhibiteurs du CYP 3A4: ces produits pourraient réduire le métabolisme du métabolite actif du clorazépate (le N-desméthyldiazépam). En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP 3A4 et de clorazépate, les patients doivent être surveillés.
·Oméprazole et autres inhibiteurs du CYP 2C19: ces produits peuvent provoquer une inhibition du métabolisme du nordiazépam (N-desméthyldiazépam, métabolite actif) se traduisant par une augmentation des taux plasmatiques de ce produit.
Autres interactions
Associations déconseillées:
·Alcool: L'absorption de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool est déconseillée pendant le traitement et dans les jours qui suivent la dernière administration, en raison de la majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines.
Associations nécessitant des précautions d'emploi:
·Dépresseurs du système nerveux central: les dérivés morphiniques y inclus buprénorphine (analgésiques et antitussifs), barbituriques, antidépresseurs, antihistaminiques sédatifs, tranquillisants autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et apparentés. Majoration de la dépression centrale, avec un risque accru de dépression respiratoire, voire d'arrêt respiratoire.
·Clozapine: risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.
·Benzodiazépines et opioïdes: l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes augmente le risque de sédation, de détresse respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le système nerveux central. Limiter le dosage et la durée d'utilisation chez les patients prenant simultanément des benzodiazépines et des opioïdes.
Effet d'autres médicaments sur Clorazepate Zentiva
·Cimétidine et disulfirame: potentialisation possible des effets du Clorazepate Zentiva. L'administration concomitante est déconseillée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'utilisation du Clorazepate Zentiva pendant la grossesse n'est pas recommandée.
Le clorazépate traverse le placenta.
Les données recueillies à partir des études de cohorte n'ont mis en évidence aucune malformation après l'exposition aux benzodiazépines, comme le clorazépate, au cours du premier trimestre de grossesse. Cependant dans certaines études de cas, une augmentation de l'incidence des fentes labiales et palatines a été observée.
Des cas de diminutions du mouvement fœtal et de la variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits après l'administration de benzodiazépines au cours du deuxième et/ou du troisième trimestre de grossesse.
L'utilisation du Clorazepate Zentiva à forte dose au cours du dernier trimestre de grossesse est susceptible d'entraîner chez le nouveau-né une hypotonie, une hyperthermie, des difficultés à s'alimenter et une détresse respiratoire chez le nouveau-né.
Les enfants nés de mères ayant pris de façon chronique des benzodiazépines pendant la fin de grossesse, peuvent développer une dépendance physique. Ils risquent de souffrir de syndrome de sevrage pendant la période post-natale. Les principaux symptômes sont: hyperexcitabilité voire convulsions, tremblements et hypertonie. Une surveillance appropriée du nouveau-né pendant la période postnatale est recommandée.
Si Clorazepate Zentiva est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être avertie de la nécessité de contacter son médecin pour interrompre le traitement en cas de grossesse planifiée ou si elle pense être enceinte.
Allaitement
Le N-desméthyldiazépam passant dans le lait, Clorazepate Zentiva est déconseillé pendant la période d'allaitement. Les principaux symptômes pouvant survenir chez l'enfant en cas d'administration du clorazépate pendant l'allaitement sont: hypoactivité, perte de poids, anorexie, dépression respiratoire, apnée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vigilance, capacité de réaction: les benzodiazépines peuvent perturber le seuil de la vigilance.
L'attention sera attirée notamment chez les conducteurs de véhicule ou les utilisateurs de machine sur les risques de somnolence, d'amnésie, de troubles de la concentration et de troubles musculaires liés à l'emploi de ce médicament.
En raison de la longue demi-vie du desméthyldiazépam, la sédation entraînée par Clorazepate Zentiva devra être particulièrement prise en compte pour la sortie des patients faisant l'objet d'explorations ou d'interventions à titre ambulatoire.
Une surveillance particulière ainsi qu'une justification précise du traitement sont nécessaires lors d'un risque de dépendance, particulièrement s'il existe déjà des dépendances vis-à-vis de drogues, de médicaments ou d'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables dus au Clorazepate Zentiva sont en rapport avec la dose et la sensibilité individuelle du patient.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10'000 à < 1/1000), très rare (< 1/10'000), inconnu (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Fréquents: bradypsychie.
Occasionnels: chez certains sujets, (en particulier les enfants et les gens âgés) on peut observer des réactions paradoxales: irritabilité, excitation, syndrome de confusion onirique.
Cas isolés: agressivité, hallucinations, un syndrome de rebond peut se manifester, à l'arrêt du traitement, sous forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement.
L'usage prolongé, en particulier à posologie élevée, peut mener à un état physique de dépendance. L'arrêt du traitement conduit alors à un syndrome de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut survenir plus rapidement avec des benzodiazépines d'une courte demi-vie qu'avec les benzodiazépines d'une longue demi-vie (plusieurs jours).
Affections du système nerveux central
Très fréquents: somnolence (en particulier chez le sujet âgé).
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: hypotonie musculaire et ataxie, en particulier chez les personnes âgées.
Cas isolés: désordres cognitifs tels que troubles de la mémoire (amnésie antérograde (voir «Mises en garde et précautions»)), troubles de l'attention et troubles du langage.
Affections cardiaques
Hypotension, bradycardie.
Affections respiratoires
Dépression respiratoire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées de type maculopapuleux et prurigineuses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration.
Fréquents: asthénie.
Cas isolés: phlébites, chutes.
Effets indésirables communs à toute la classe des benzodiazépines:
Insensibilité émotionnelle, baisse de la vigilance, maux de tête, ataxie, diplopie, troubles gastro-intestinaux, troubles de la libido, effets amnésiants pouvant être associés à un comportement inapproprié.
Réactions psychiatriques et paradoxales: agitation incessante, irritabilité, agressivité, illusions, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets adverses sur le comportement.
Une dépression préexistante au traitement peut être révélée pendant le traitement par les benzodiazépines.
Une dépendance psychique peut survenir.
Des abus d'utilisation des benzodiazépines ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les signes d'un surdosage se manifestent principalement par un sommeil profond pouvant aller jusqu'au coma, selon la quantité administrée.
Le pronostic est en général bénin, en l'absence toutefois d'association à d'autres psychotropes et à condition que le sujet soit traité.
En cas de surdosage simultané avec d'autres dépresseurs du système nerveux central, le risque de dépression respiratoire, voire d'arrêt respiratoire est élevé.
La surveillance portera principalement sur les fonctions respiratoires et cardiovasculaires en milieu spécialisé. L'évolution est en général favorable
Traitement
L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

Propriétés/Effets

Code ATC
N05BA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le principe actif est le clorazépate dipotassique, un dérivé des benzodiazépines à action prolongée. Aux doses usuelles (5-30 mg/jour) le clorazépate dipotassique présente une action anxiolytique avec réduction de la tension anxieuse et de l'instabilité émotionnelle.
Comme pour toutes les benzodiazépines, le clorazépate dipotassique possède également une activité myorelaxante et anticonvulsivante ainsi qu'un effet amnésiant.
A doses plus élevées, on peut observer une sédation d'importance variable selon la posologie.
Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe «récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA» (également appelés BZD1 et BZD2) modulant l'ouverture du canal «chlore».
Ces propriétés reposant sur des bases expérimentales ont été confirmées par les essais cliniques.
Une pharmacodépendance peut être observée chez l'animal et chez l'homme.
Clorazepate Zentiva utilisé en monothérapie ne convient pas au traitement des psychoses ou des dépressions.
Efficacité clinique
Voir «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, indépendamment du pH gastrique, le clorazépate dipotassique est presque totalement converti (effet de premier passage présystémique) en N-desméthyldiazépam, principal métabolite actif; celui-ci est alors rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1 heure après l'administration.
Distribution
La fixation protéique du clorazépate dipotassique et de son métabolite principal, le N-desméthyldiazépam, est supérieure à 95 %. Le volume de distribution du N-desméthyldiazépam est de 90 L.
Métabolisme
L'activité du clorazépate dipotassique repose sur la formation de son métabolite actif, le N-desméthyldiazépam.
Le métabolisme du N-desméthyldiazepam se fait principalement par les isoformes CYP 3A4 et CYP 2C19.
Un autre métabolite actif (l'oxazépam) se forme aussi.
Élimination
La demi-vie d'élimination du clorazépate dipotassique est de quelques minutes et ce, aussi bien après administration orale unique que répétée. A l'opposé, la demi-vie du N-desméthyldiazépam varie entre 30 et 150 heures.
L'élimination du clorazépate dipotassique et de ses métabolites (N-desméthyldiazépam, oxazépam, parahydroxynordiazépam) se fait principalement dans les urines sous forme glucuronoconjuguée et partiellement dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose pas d'études spécifiques sur la cinétique du clorazépate chez l'insuffisant hépatique. Il existe des données indiquant que les concentrations sériques du N-desméthyldiazépam ne varient pas de manière significative en cas d'atteinte hépatique faible. Concernant le risque d'encéphalopathie hépatique, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Troubles de la fonction rénale
Des études en cas d'insuffisance rénale légère, moyennement grave et grave ne sont pas disponibles. Chez l'insuffisant rénal soumis à dialyse, la liaison aux protéines du N-desméthyldiazépam est diminuée et l'augmentation de la fraction libre est associée à une diminution de la clairance correspondante.

Données précliniques

Toxicité aigüe / chronique / subchronique
Les benzodiazépines ont une faible toxicité aiguë.
Des études de toxicité subchronique et chronique ont été menées sur différentes espèces animales (rat, lapin, chien, singe rhésus). Après administration à haute dose chez le chien, des effets hépatotoxiques sont survenus (augmentation de la masse hépatique, de la phosphatase alcaline, du cholestérol sérique et des ALAT). Etant donné qu'aucun effet hépatogénique n'a été observé dans d'autres espèces animales, ceci a été considéré comme une sensibilité spécifique à cette espèce. Après administration de hautes doses chez la femelle rhésus, une légère baisse du taux de leucocytes est survenue. Tous les autres paramètres se situaient dans les limites de la normale.
Mutagénicité
Il n'y a pas de tests de mutagénicité avec le clorazépate dipotassique. A ce jour, il n'y a pas d'évidence suggérant que les benzodiazépines puissent induire des mutations géniques ou chromosomiques.
Carcinogénicité
Il n'y a pas d'étude de carcinogénicité à long-terme disponible pour le clorazépate dipotassique.
Toxicité sur la reproduction
Les études chez l'animal n'ont montré aucune évidence de potentiel tératogénique du clorazépate dipotassique. Le taux de malformations associé à la prise de benzodiazépines à doses thérapeutiques en début de grossesse est faible. Quelques études épidémiologiques ont cependant suggéré un risque augmenté de fente palatine et il y a eu quelques cas rapportés d'anomalies et de retard mental chez les enfants exposé avant la naissance suite à un surdosage ou une intoxication.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 et 25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62237, 62236, 62235 (Swissmedic)

Présentation

·Gélules à 5, 10 et 20 mg: 20 et 50 (B)
·Comprimés pelliculés sécables à 50 mg: 30 (B)
·Tabs, comprimés pelliculés divisibles (tétrasécables) à 20 mg: 20 et 50 (B)

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld

Mise à jour de l’information

Août 2023