Composition

Principes actifs
Lévétiracétam.
Excipients
Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide acétique glacial 99%, eau pour injection.
Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion contient 18,11 mg de sodium par ampoule.
 

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion
1 ampoule à 5 ml contient 500 mg de Lévétiracetam (500 mg/5 ml). Cela correspond à 100 mg/ml.
 

Indications/Possibilités d’emploi

Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques à partir de 16 ans.
Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion est indiqué en traitement adjuvant
– des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques à partir de 16 ans;
– des crises myocloniques chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique;
– des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion constitue une alternative de courte durée pour les patients chez lesquels l’administration par voie orale est momentanément impossible.
 

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Levetiracetam DESITIN peut être instauré par voie intraveineuse ou orale. Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut se faire directement sans titration, mais la dose journalière et la fréquence d’administration doivent être maintenues.
Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement. Après dilution, la dose est administrée en perfusion en l’espace de 15 minutes (voir "Remarques particulières" et "Remarques concernant la manipulation" ). Les études récentes ne fournissent pas de données quant à l’utilisation du lévétiracétam intraveineux durant une période de plus de 4 jours.
Les données ci-dessous proviennent de ce fait essentiellement des études cliniques menées avec la forme galénique orale.
 
Crises focales
La posologie recommandée est la même pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et le traitement adjuvant, comme décrit ci-dessous:
Toutes les indications:
Adultes et adolescents à partir de 16 ans de 50 kg ou plus
La posologie initiale est de 500 mg deux fois par jour.
Une dose initiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée selon l'évaluation du médecin (réduction des crises versus effets secondaires possibles). Après deux semaines, la dose peutêtre augmentée à 500 mg deux fois par jour.
Selon l’efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu’à 1500 mg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer par paliers 250 mg ou de 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
 
Adolescents à partir de 16 ans de moins de 50 kg
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg deux fois par jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, elle peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg deux fois par jour. L’adaptation posologique (augmentations et diminutions) doit s’effectuer par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Il convient d’utiliser la plus petite dose efficace.
 
Instructions posologiques particulières
Enfants
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 16 ans et ne sont donc pas établies.
 
Patients âgés (à partir de 65 ans)
Chez les patients âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir "Patients dont la fonction rénale est diminuée" ).
 
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La dose journalière (posologie d’entretien) de Levetiracetam DESITIN doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
 
Pour utiliser le tableau ci-dessous, il est nécessaire d’évaluer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient.
La CLcr en ml/min peut être estimée à partir du taux de créatinine sérique (mg/dl) selon la formule suivante:
CLcr (ml/min) = (140 – âge [années]) × poids (kg) : (72 × créatinine sérique [mg/dl]) (× 0,85 pour la femme).
 
Ensuite, la CLcr est ajustée comme suit selon la surface corporelle (SC):
CLcr (ml/min/1,73 m²) = Clcr (ml/min) × 1,73 : SC patient (m²).
 
Adaptation de la posologie chez les patients adultes et adolescents à partir de 16 ans présentant une insuffisance rénale et pesant plus de 50 kg:

Fonction rénale            Clairance de la créatinine         Dose d’entretien et fréquence
                           (ml/min/1,73 m²)                   d’administration
Normale                    > 80                               500–1500 mg deux fois par jour
Légèrement diminuée        50–79                              500–1000 mg deux fois par jour
Modérément diminuée        30–49                              250–750 mg deux fois par jour
Fortement diminuée         < 30                               250–500 mg deux fois par jour
Patients nécessitant une   –                                  500–1000 mg une fois par jour **
dialyse*                                                      

*Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.
**Une dose supplémentaire de 250-500 mg est recommandée après la dialyse.
 
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut fausser l’estimation de la fonction rénale. C’est pourquoi une diminution de moitié de la posologie journalière d’entretien est recommandée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73m².
 
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive.
 

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam, aux substances de structure apparentée ou à l’un des excipients.
 

Mises en garde et précautions

Généralités
L’indication "Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion constitue une alternative de courte durée pour les patients chez lesquels l’administration par voie orale est momentanément impossible" implique le cas échéant diverses situations cliniques modifiées, instables, et en tous les cas d’apparition récente. Par ailleurs, lors de l’utilisation de Levetiracetam DESITIN comme traitement adjuvant, il convient de passer du traitement initial à la forme intraveineuse ou, si celle-ci n’existe pas, avoir même recours à un autre principe actif.
Pour ce qui est de la situation générale modifiée du patient, on ne dispose pas d’expérience quant à la sécurité d’emploi et l’efficacité d’une association thérapeutique anticonvulsive. C’est pourquoi le médecin devra surveiller très étroitement le patient et procéder le cas échéant à d’autres modifications du traitement anticonvulsivant.
 
Fréquence des crises
Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriques atteints de crises focales traités par le lévétiracétam et par 26% des patients adultes et 21% des patients pédiatriques sous placebo.
 
Absences
Lorsque le lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des adultes et adolescents atteints d’épilepsie généralisée idiopathique, aucune efficacité dans le sens d’une diminution de la fréquence des absences n’a été observée.
 
État de mal épileptique
L’efficacité pour le mal épileptique n’a pas été démontrée. L’utilisation de Levetiracetam DESITIN solution à diluer pour perfusion n’est alors pas recommandée.
 
Hémogramme
Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce, généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir "Effets indésirables" ).
 
Suicide
Il existe des rapports relatifs à des suicides, tentatives de suicide et idées suicidaires chez des patients sous lévétiracétam (adulte et enfants). Les patients, leurs proches ou leurs référents devraient par conséquent être informés, au cours d’un entretien détaillé et surtout avant le traitement, qu’il leur faut contacter immédiatement un médecin en cas d’aggravation de l’humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d’hostilité/agressivité ou d’autres modifications du comportement ou de la personnalité, mais en particulier lors d’idées suicidaires. Il faut savoir que la suicidalité ne peut s’annoncer dans certains cas que par des modifications du comportement. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s’il existe des facteurs de risque de suicidalité scientifiquement prouvés, p. ex. affections psychiatriques et antécédents de suicidalité, et évaluer très soigneusement le rapport bénéfice/risque particulièrement sous ces aspects.
 
Réactions psychiatriques et troubles du comportement
Le lévétiracétam peut provoquer des troubles du comportement (p. ex. agressivité, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités par le lévétiracétam doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes psychiatriques indiquant un changement important de l’humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement par le lévétiracétam doit être adapté ou arrêté progressivement.
 
Aggravation des crises
Une réaction paradoxale d’aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou lors d’une augmentation de la dose.
Chez les patients épileptiques qui présentent des mutations du gène de la Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8 (SCN8A), qui code pour la sous-unité alpha 8 du canal sodique voltage-dépendant Nav1.6 formant les pores, une aggravation des crises ou un manque d’efficactié anticonvulsivante a été rapporté(e) sous traitement anticonvulsivant par le lévétiracétam.
 
Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ont été observés depuis la mise sur le marché. La prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, de patients traités en association avec des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou de patients présentant une pathologie cardiaque pré-existante ou des troubles électrolytiques.
 
Réactions cutanées graves
Des cas de réactions cutanées susceptibles d’entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour).
Des cas se produisant encore après plus de quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés.
Il convient d’informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes d’un SSJ ou d’une NET (tel un exanthème d’extension progressive, s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l’abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l’exanthème n’est clairement pas d’origine médicamenteuse. L’évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d’un SSJ ou d’une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patient concerné.
 
Réactions d’hypersensibilité à impact systémique:
Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à l’un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d’autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. "Effets indésirables - SHM: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]" ). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d’une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n’est apparente.
Il convient d’une manière générale d’arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d’hypersensibilité.
 
Sodium
Ce médicament contient 18,11 mg (0,8 mmol) de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 0,91% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent l’activité ni des principales isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni de la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ni de l’hydrolase époxyde. Le lévétiracétam n’influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque et na ‘exercé qu’un effet faible ou nul sur la conjugaison de l’éthinylestradiol en cultures d’hépatocytes humains. A des concentrations élevées, le lévétiracétam exerce néanmoins une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; à des concentrations cmax cependant, telles qu’elles ont été observées lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. Une interaction par inhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d’autres substances est très improbable. Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est vraisemblable que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam sur d’autres principes actifs de sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate est inconnu.
L’administration concomitante d’autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n’influence également pas les concentrations sériques de ces antiépileptiques.
Les études pharmacocinétiques ne montrent d’interactions ni avec la digoxine ni avec les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone) ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
Aucune donnée n’est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l’alcool.
 

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit