Composition

Principes actifs
Fluticasoni-17 furoas.
Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).
Excipients
Lactosum monohydricum (avec de faibles quantités de protéines du lait), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.

Indications/Possibilités d’emploi

Asthme
Relvar Ellipta est utilisé dans le traitement régulier de l'asthme bronchique lorsqu'une association médicamenteuse (agoniste bêta-2 adrénergique à longue durée d'action et corticostéroïde inhalé) est indiquée: chez l'adulte et l'adolescent à partir d'un âge de 12 ans lorsqu'un traitement par des corticostéroïdes inhalés avec inhalation complémentaire d'un agoniste bêta-2 adrénergique à courte durée d'action comme médicament de secours ne suffit pas pour contrôler la maladie.
BPCO
Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez les patients présentant un VEMS <70% et ayant subi ≥2 exacerbations au cours des 12 derniers mois.

Posologie/Mode d’emploi

Relvar Ellipta est destiné exclusivement à l'inhalation (orale).
Relvar Ellipta est administré une fois par jour, toujours à la même heure de la journée.
Les patients doivent être instruits de se rincer la bouche à l'eau – sans avaler l'eau de rinçage – après l'inhalation. Ces rinçages permettent de prévenir le développement d'une candidose buccale et d'éviter les irritations de la gorge.
Asthme
Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
Une inhalation de Relvar Ellipta 92/22 une fois par jour.
ou
Une inhalation de Relvar Ellipta 184/22 une fois par jour.
Une amélioration de la fonction pulmonaire est généralement constatable en l'espace de 15 minutes après l'inhalation de Relvar Ellipta. Les patients doivent toutefois être prévenus qu'un contrôle durable de leurs symptômes d'asthme exige une administration quotidienne régulière et que le traitement doit être poursuivi même si les symptômes ont disparu.
Si des symptômes de l'asthme apparaissent entre deux administrations du médicament, il convient d'utiliser un agoniste bêta-2-adrénergique à courte durée d'action pour atteindre un soulagement immédiat des symptômes.
Chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui ont besoin d'une dose faible à moyenne d'un corticostéroïde inhalé en association avec un agoniste bêta-2-adrénergique à longue durée d'action, Relvar Ellipta doit être prescrit à la dose initiale de 92/22 µg. Lorsqu'un patient n'atteint pas un contrôle suffisant sous Relvar Ellipta 92/22, on peut envisager une augmentation de la dose à 184/22 µg.
Les patients doivent continuer à être régulièrement évalués par le médecin afin de recevoir toujours le dosage optimal de furoate de fluticasone/vilantérol. La posologie ne doit être modifiée que sur prescription médicale. On choisira toujours la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes. Le médecin prescripteur doit songer que dans le traitement de l'asthme, les effets d'une administration de furoate de fluticasone (FF) 92 µg une fois par jour sont comparables environ à ceux d'une administration de propionate de fluticasone (PF) 250 µg deux fois par jour et que FF 184 µg une fois par jour est comparable environ à PF 500 µg deux fois par jour.
Enfants de moins de 12 ans:
La sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta n'ont pas encore été suffisamment étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
BPCO
Adultes à partir de 40 ans:
Une inhalation de Relvar Ellipta 92/22 une fois par jour.
Les patients constatent généralement une amélioration de leur fonction pulmonaire en l'espace de 16 à 17 minutes après l'inhalation de Relvar Ellipta.
Relvar Ellipta 184/22 n'est pas homologué pour une utilisation dans le traitement de la BPCO. Aucun avantage supplémentaire de Relvar 184/22 par rapport à Relvar 92/22 n'a pu être démontré dans le traitement de la BPCO, tandis que les risques de pneumonie et d'effets indésirables systémiques liés au stéroïde pourraient être accrus (cf. «Mises en garde et précautions»).
Groupes de patients particuliers (asthme et BPCO)
Patients âgés (>65 ans):
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (AUC) a été observée dans le cadre d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf. «Pharmacocinétique»).
La prudence est de rigueur lors d'une utilisation chez des patients insuffisants hépatiques, pour lesquels le risque d'effets indésirables systémiques liés au corticostéroïde peut éventuellement être accru. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation de Relvar Ellipta 92/22 une fois par jour.

Contre-indications

Relvar Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants (cf. «Composition») ou une allergie sévère aux protéines du lait.

Mises en garde et précautions

Relvar Ellipta ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme ou des exacerbations aiguës de la BPCO. Ces situations exigent l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action. Lorsque l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action est de plus en plus souvent nécessaire pour soulager les symptômes, cela indique une réduction du contrôle des symptômes et exige une réévaluation des patients concernés par le médecin.
Les patients doivent être instruits de ne pas interrompre leur traitement par Relvar Ellipta sans surveillance médicale, étant donné que l'arrêt du médicament peut entraîner la réapparition des symptômes.
Des effets indésirables liés à l'asthme et des exacerbations de l'asthme peuvent se produire au cours du traitement par Relvar Ellipta. Les patients doivent être instruits de poursuivre le traitement, mais de consulter leur médecin si les symptômes d'asthme restent mal contrôlés ou s'aggravent après le début du traitement par Relvar Ellipta.
Bronchospasme paradoxal
Comme dans d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal avec aggravation immédiate des sibilances peut apparaître après l'administration. Ce phénomène doit être traité immédiatement par l'inhalation d'un bronchodilatateur à courte durée d''action. Dans un tel cas, le patient doit immédiatement interrompre le traitement par Relvar Ellipta, être soumis à un examen approfondi et recevoir au besoin un traitement alternatif.
Effets cardiovasculaires
Les médicaments sympathomimétiques tels que Relvar Ellipta peuvent provoquer des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. tachycardie supraventriculaire et extrasystoles). De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2-adrénergiques comme Relvar Ellipta une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2-adrénergique comme Relvar Ellipta, les patients atteints de BPCO devraient être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de précaution, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec recherche d'un éventuel allongement du QTc.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, on utilisera Relvar Ellipta 92/22 et surveillera l'apparition éventuelle d'effets indésirables systémiques liés au corticostéroïde (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets systémiques des corticostéroïdes
L'administration simultanée de Relvar avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription au long cours d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse, ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC). Rarement, les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des troubles psychiques, y compris une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez les enfants).
Troubles visuels:
Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique de corticostéroïdes. Si un patient se présente avec des symptômes tels qu'une vue floue ou d'autres troubles visuels, on envisagera de l'adresser à un ophtalmologue pour une évaluation des causes possibles; celles-ci incluent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu'une CRSC qui ont été rapportées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
Comme tous les médicaments contenant un corticoïde, Relvar Ellipta ne doit pas être administré sans les mesures de précaution qui s'imposent chez des patients atteints d'une tuberculose pulmonaire ou d'une infection chronique ou non traitée.
Hyperglycémie
Une glycémie accrue a été rapportée chez des patients diabétiques sous Relvar Ellipta. Cet aspect doit être pris en compte lors de la prescription de Relvar Ellipta à des patients diabétiques.
Pneumonies
Une incidence accrue de pneumonies a été observée sous Relvar Ellipta chez les patients atteints de BPCO. L'incidence des pneumonies exigeant une hospitalisation était également accrue. Ces pneumonies ont parfois eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de BPCO, le médecin doit être attentif au développement possible d'une pneumonie, étant donné que les caractéristiques cliniques d'une telle infection sont partiellement les mêmes que les symptômes d'une exacerbation de la BPCO. Les facteurs de risque favorisant le développement d'une pneumonie chez les patients atteints de BPCO qui sont traités par Relvar Ellipta sont le tabagisme, un antécédent connu de pneumonie, un indice de masse corporelle <25 kg/m2 et un volume expiratoire maximal seconde (VEMS) <50% de la valeur prédite. Ces facteurs doivent être pris en compte lors de la prescription de Relvar Ellipta et la survenue d'une pneumonie doit conduire à une réévaluation du traitement.
Relvar Ellipta 184/22 n'est pas homologué pour une utilisation dans le traitement de la BPCO. Aucun avantage supplémentaire de Relvar Ellipta 184/22 par rapport à Relvar Ellipta 92/22 n'a pu être démontré dans le traitement de la BPCO, tandis que les risques de pneumonie et d'effets indésirables systémiques liés au corticostéroïde pourraient être accrus (cf. «Effets indésirables»).
La survenue de pneumonies a été fréquente chez les patients asthmatiques sous Relvar 184/22. Les pneumonies ont été numériquement plus nombreuses sous Relvar 184/22 que sous Relvar 92/22 ou sous placebo (cf. «Effets indésirables»). Aucun facteur de risque n'a pu être identifié.
Excipients
Relvar Ellipta contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Relvar Ellipta.

Interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.
Interactions pharmacocinétiques:
Bêtabloquants
Les bêtabloquants peuvent affaiblir ou antagoniser les effets des agonistes bêta-2-adrénergiques. L'utilisation concomitante d'un bêtabloquant non sélectif ou sélectif et de Relvar Ellipta doit être évitée, sauf si elle est absolument nécessaire.
Inhibiteurs du CYP3A4
Aussi bien le furoate de fluticasone que le vilantérol sont rapidement dégradés en large mesure par voie de l'enzyme hépatique CYP3A4 dans le cadre du métabolisme de premier passage.
L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et au vilantérol, et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables, notamment ceux liés aux corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques (cf. «Pharmacocinétique»).
Inhibiteurs de la glycoprotéine P
Aussi bien le furoate de fluticasone que le vilantérol sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Une étude de pharmacologie clinique avec administration de vilantérol en association avec du vérapamil – un inhibiteur puissant de la P-gp et un inhibiteur modéré du CYP3A4 – chez des volontaires sains n'a révélé aucune influence importante sur la pharmacocinétique du vilantérol. Aucune étude de pharmacologie clinique n'a été effectuée avec un inhibiteur spécifique de la P-gp et le furoate de fluticasone.
Interactions pharmacodynamiques:
Médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc
Comme pour d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques, il existe théoriquement un risque d'interaction pharmacodynamique entre le vilantérol (contenu dans Relvar Ellipta) et les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTC. Une telle interaction pourrait accroître le risque éventuel d'arythmies ventriculaires. Ces médicaments englobent par exemple certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), les phénothiazines, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. Si Relvar Ellipta est administré à des patients sous inhibiteurs de la MAO ou sous antidépresseurs tricycliques, la prudence est de rigueur parce que les effets des bêta-2-stimulants sur le système cardiovasculaire peuvent alors être renforcés.
L'administration en association avec la L-dopa, la L-thyroxine ou l'ocytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance aux bêta-2-mimétiques.
Sympathomimétiques
L'utilisation d'autres sympathomimétiques (seuls ou comme composants d'un traitement d'association) pendant le traitement par Relvar Ellipta pourrait renforcer les effets indésirables du vilantérol.
Hypokaliémie
L'utilisation concomitante de Relvar Ellipta et d'un dérivé de méthylxanthine, d'un stéroïde ou d'un diurétique non épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2-adrénergiques.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose que de données humaines limitées sur l'exposition pendant la grossesse.
Des expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction après l'administration d'agonistes bêta-2-adrénergiques et de corticostéroïdes (cf. «Données précliniques»).
Relvar Ellipta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Les données disponibles sur l'excrétion du furoate de fluticasone, du vilantérol et de leurs métabolites dans le lait maternel sont limitées. D'autres corticostéroïdes et agonistes bêta-2-adrénergiques sont toutefois détectables dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut pas être exclu.
Il faut donc, après avoir soupesé les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, choisir d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Relvar Ellipta.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Relvar Ellipta sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés spécifiquement.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables en rapport avec Relvar Ellipta ont été déterminées à partir des données de grandes études cliniques sur l'asthme et la BPCO. Le programme de développement clinique pour le traitement de l'asthme a inclus les données d'un nombre total de 7034 patients dans une analyse intégrée des effets indésirables. Le programme de développement clinique pour le traitement de la BPCO a inclus les données d'un nombre total de 6237 patients dans une analyse intégrée des effets indésirables.
À l'exception des pneumonies et des fractures, le profil de sécurité a été similaire entre les patients asthmatiques et les patients atteints de BPCO. Dans les études cliniques, les pneumonies et les fractures ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO.
Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de leur degré de sévérité.
Infections et infestations
Fréquents: pneumonie*, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, symptômes grippaux, candidose oropharyngée.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12 à 17%).
Affections cardiaques
Occasionnels: extrasystoles.
Affections respiratoires
Très fréquents: rhinopharyngite (10 à 14%).
Fréquents: douleurs oropharyngées, sinusite, pharyngite, rhinite, toux, enrouement.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales.
Affections musculo-squelettiques
Fréquents: douleurs articulaires, douleurs dorsales, fractures**.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre.
Données post-commercialisation:
Affections du système immunitaire
Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angiœdème, rash et urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée: anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée: tremblements.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie.
Affections musculo-squelettiques
Fréquents: crampes musculaires.
Affections respiratoires
Rares: bronchospasme paradoxal.
Description d'effets indésirables sélectionnés
* Pneumonie (cf. «Mises en garde et précautions»)
Dans deux études de 12 mois totalisant 3255 patients atteints de BPCO (VEMS moyen après l'administration d'un bronchodilatateur de 45% de la valeur prédite, écart type de 13%) qui avaient subi une exacerbation de la BPCO au cours de l'année précédente, l'incidence des pneumonies était plus élevée chez les patients traités par l'association de furoate de fluticasone (FF aux dosages de 46, 92 et 184 µg) et de vilantérol (VI) 22 µg que chez les patients traités uniquement par VI 22 µg (6% à 7% sous FF/VI versus 3% sous VI seul). Une pneumonie exigeant une hospitalisation a été observée chez 3% des patients sous FF/VI (tous les dosages) et chez <1% des patients sous VI seul. Neuf cas de pneumonie à issue fatale ont été rapportés dans le cadre de ces études. Sept de ces cas se sont produits sous FF/VI 184/22, un sous FF/VI 92/22 et un après la fin du traitement par VI seul.
Dans l'étude multicentrique, randomisée, SUMMIT (HZC113782) visant à évaluer la mortalité globale, 16 568 participants ont été traités par FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 ou un placebo, en plus de bronchodilatateurs à la demande, pendant en moyenne 1,7 an. Les participants souffraient de BPCO modérée (VEMS moyen après l'administration d'un bronchodilatateur de 60% de la valeur prédite, ET 6%). Comme la plupart des patients avaient eu <2 exacerbations dans les 12 derniers mois (groupe de risque B selon la classification GOLD), il n'est que partiellement possible d'extrapoler les résultats concernant la survie et la sécurité à la population cible autorisée en Suisse (groupe de risque D selon la classification de GOLD).
Les effets indésirables de type pneumonie sont présentés dans le tableau suivant.

Dans une analyse intégrée des données de 11 études sur l'asthme (7034 patients), on a observé sous FF/VI 92/22 une incidence de pneumonies similaire à celle sous placebo (après correction en fonction de l'exposition, considérant les faibles nombres de cas et le nombre limité de patients sous placebo) (9,6/1000 années-patients sous FF/VI, 8,0/1000 années-patients sous placebo). L'incidence des pneumonies était plus élevée sous FF/VI 184/22 (18,4/1000 années-patients) que sous FF/VI 92/22 µg. Sous les deux doses, une hospitalisation n'a été nécessaire que dans peu de cas de pneumonie. Aucune différence concernant l'incidence d'événements sévères n'a été constatée entre les deux doses.
** Fractures
Dans deux études réitérées de 12 mois totalisant 3255 patients atteints de BPCO, l'incidence totale des fractures osseuses a été faible dans tous les groupes de traitement. Elle était plus élevée dans les groupes sous FF/VI (2%) que dans le groupe sous VI 22 µg (<1%). Bien que les groupes sous FF/VI aient présenté plus de fractures que le groupe sous VI 22 µg, les fractures typiquement associées aux corticostéroïdes (p.ex. fractures vertébrales comprimant la moelle épinière/thoraco-lombaires, fractures de la hanche et de l'acétabulum) ont été observées chez <1% des patients sous FF/VI et sous VI.
Les fractures observées dans l'étude SUMMIT (description, cf. ci-dessus) figurent dans le tableau suivant:

Dans une analyse intégrée des données de 11 études sur l'asthme (7034 patients), des fractures ont été observées avec une incidence <1% et étaient généralement associées à un traumatisme.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On ne dispose pas de données d'études cliniques sur le surdosage de Relvar Ellipta.
Un surdosage de Relvar Ellipta peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets de chacun des deux composants ou aux effets observés lors d'un surdosage d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques ainsi qu'aux. effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (cf. «Mises en garde et précautions»).
Traitement
Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le cas d'un surdosage de Relvar Ellipta. Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié à son cas et être surveillé en conséquence.
Un traitement bêtabloquant cardiosélectif ne doit être envisagé que lors d'un surdosage sévère de vilantérol, causant des symptômes cliniques sérieux et ne répondant pas aux mesures de soutien. Chez les patients ayant des antécédents connus de bronchospasmes, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'un bêtabloquant cardiosélectif.
La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou, le cas échéant, des recommandations du centre d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AK10
Mécanisme d'action
Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont des représentants de deux classes de médicaments différentes (l'un étant un corticostéroïde synthétique et l'autre un agoniste des récepteurs bêta-2-adrénergiques sélectif à longue durée d'action).
Pharmacodynamique
Furoate de fluticasone (FF)
Le FF est un corticostéroïde synthétique trifluoré aux effets anti-inflammatoires puissants. On ignore quel est exactement le mécanisme par lequel le FF influence les symptômes de l'asthme et de la BPCO. Il est démontré que les corticostéroïdes ont un large spectre d'action influençant différents types de cellules (p.ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et différents médiateurs (p.ex. les cytokines et chimiokines impliquées dans les processus inflammatoires).
Trifénatate de vilantérol (VI)
Le VI est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif à longue durée d'action (LABA).
Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques tels que le VI reposent du moins partiellement sur la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine-3′,5′-monophosphate cyclique (AMPc). Les concentrations accrues d'AMPc provoquent une relaxation de la musculature lisse bronchique et inhibent la libération (en particulier par les mastocytes) de médiateurs impliqués dans les réactions d'hypersensibilité immédiate.
Efficacité clinique
Asthme
Trois études randomisées de phase III (HZA106827, HZA106829 et HZA106837), réalisées en double aveugle et de durées différentes, ont examiné la sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta (furoate de fluticasone/vilantérol, FF/VI) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants avaient utilisé un CSI (corticostéroïde inhalé) avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Tous les participants de l'étude HZA106837 avaient subi au moins une exacerbation ayant exigé un traitement par des corticostéroïdes oraux au cours de l'année précédant la visite 1. L'étude HZA106827 était une étude de 12 semaines pour évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 92/22 µg (n = 201) et du FF 92 seul (n = 205) versus placebo (n = 203) dans le cadre d'une administration une fois par jour. L'étude HZA106829 était une étude de 24 semaines pour évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 184/22 µg (n = 197) et du FF 184 seul (n = 194) administrés une fois par jour versus propionate de fluticasone 500 µg (PF 500) administré deux fois par jour (n = 195).
Les études HZA106827/HZA106829 ont examiné chez tous les participants, en tant que critères co-primaires, les variations du VEMS au moment des concentrations sanguines minimales (peu avant l'administration du bronchodilatateur ou de la médication de l'étude) dans le cadre des visites à la clinique du début de l'étude jusqu'à la fin de la phase de traitement, ainsi que, chez un sous-groupe de participants, la valeur moyenne pondérée de la série de mesures du VEMS de 0 à 24 heures après l'administration à la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement versus valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Les résultats des critères primaires et des critères secondaires les plus importants de ces études sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Résultats des critères primaires et des critères secondaires les plus importants des études HZA106827 et HZA106829

* FF/VI = furoate de fluticasone/vilantérol = Relvar Ellipta
Dans l'étude HZA106837, la durée de traitement était variable (au moins 24 semaines à au maximum 76 semaines; la majorité des patients ont reçu au moins 52 semaines de traitement). Les patients de l'étude HZA106837 ont été randomisés pour recevoir soit l'association FF/VI 92/22 (n = 1009), soit du FF 92 (n = 1010) une fois par jour. Le critère primaire de l'étude HZA106837 était le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation sévère de l'asthme. Une exacerbation sévère de l'asthme était définie comme une aggravation des symptômes d'asthme ayant exigé une utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins trois jours, une hospitalisation ou une visite aux urgences pour un traitement systémique de l'asthme. Les variations moyennes corrigées du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale versus valeurs initiales ont également été analysées en tant que critère secondaire.
Dans l'étude HZA106837, le risque d'une exacerbation sévère de l'asthme était réduit de 20% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 seul (hazard ratio de 0,795; p = 0,036; IC à 95%: 0,642; 0,985). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme par patient et par année était de 0,19 (environ 1 cas tous les 5 ans) sous FF 92 seul et de 0,14 (environ 1 cas tous les 7 ans) sous FF/VI 92/22. Le rapport des taux d'exacerbation entre le FF/VI 92/22 et le FF 92 était de 0,755 (IC à 95%: 0,603; 0,945). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme était donc réduite de 25% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 (p = 0,014). Les effets bronchodilatateurs de Relvar Ellipta – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an. En comparaison avec le FF 92 seul, on a observé sous FF/VI 92/22 une amélioration homogène de 83 ml à 95 ml des valeurs du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale dans les semaines 12, 36 et 52 ainsi qu'à la fin de l'observation (p <0,001; IC à 95%: 52; 126 ml à la fin de l'observation). À la fin du traitement, 40% des patients sous FF/VI 92/22 présentaient un bon contrôle des symptômes (ACQ7 ≤0,75), par rapport à 36% des patients sous FF 92 (p <0,001; IC à 95%: 1,23; 1,82).
Études comparatives avec le propionate de fluticasone/salmétérol (PF/Sal)
Dans une étude de 24 semaines (HZA113091) auprès de patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (en soirée) que sous PF/Sal 250/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 341 ml (FF/VI 92/22) et de 377 ml (PF/Sal 250/50), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée entre les traitements, de 37 ml, n'était pas statistiquement significative (p = 0,162). Pour la valeur du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale, les patients du groupe sous FF/VI ont atteint une variation moyenne de 281 ml versus valeur initiale et les patients du groupe sous PF/Sal ont atteint une variation de 300 ml (la différence de la valeur moyenne ajustée entre les groupes, de 19 ml (IC à 95%: -0,073; 0,034), n'était pas statistiquement significative (p = 0,485)).
Aucune étude comparative adéquate versus PF/Sal ou versus d'autres associations de CSI/LABA n'a été effectuée pour comparer les effets sur les exacerbations de l'asthme.
Furoate de fluticasone en monothérapie
Une étude de 24 semaines (FFA112059), randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, a examiné la sécurité et l'efficacité du FF 92 administré une fois par jour (n = 114) et du PF 250 administré deux fois par jour (n = 114) versus placebo (n = 115) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants devaient avoir été traités depuis au moins 4 semaines par un CSI à dose fixe lors de la visite 1 (examen préliminaire); l'utilisation d'un LABA était interdite dans les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation du VEMS mesuré dans le cadre des visites cliniques au moment de la concentration sanguine minimale (avant l'administration du bronchodilatateur et de la dose) entre le début de l'étude et la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement de 24 semaines versus valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Lors de l'évaluation au bout de 24 semaines, le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale était augmenté respectivement de 146 ml sous FF (IC à 95%: 36; 257 ml; p = 0,009) et de 145 ml sous PF (IC à 95%: 33; 257 ml; p = 0,011) par rapport au placebo. Aussi bien le FF que le PF ont permis une augmentation du pourcentage de tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours. Les augmentations étaient respectivement de 14,8% (IC à 95%: 6,9; 22,7; p <0,001) et de 17,9% (IC à 95%: 10,0; 25,7; p <0,001) par rapport au placebo.
Étude de provocation par un allergène
Les effets bronchoprotecteurs de l'association FF/VI 92/22 contre les réactions asthmatiques de type immédiat et tardif à un allergène inhalé ont été examinés dans une étude croisée contrôlée contre placebo, avec administration répétée de 4 variantes de traitement (HZA113126) chez des patients souffrant d'un asthme léger. Les patients ont été randomisés pour recevoir une fois par jour pendant 21 jours un traitement par FF/VI 92/22, par FF 92, par VI 22 ou par placebo. Un test de provocation par un allergène a été effectué une heure après l'administration de la dernière dose. Comme allergènes, on a utilisé – selon les résultats individuels au test – des acariens de la poussière de maison, des squames de chat ou du pollen de bouleau. Les valeurs des séries de mesure du VEMS ont été comparées à celles obtenues après l'inhalation d'une simple solution saline avant la provocation par l'allergène. Les plus grands effets sur la réaction asthmatique de type immédiat ont été observés sous FF/VI 92/22 versus FF 92 seul et versus VI 22 seul. Aussi bien l'association FF/VI 92/22 que le FF 92 seul ont pratiquement empêché la réaction asthmatique tardive versus vilantérol seul. Lors du test de provocation à la métacholine, effectué le jour 22, l'association FF/VI 92/22 a exercé une protection significativement plus puissante contre l'hyperréactivité bronchique induite par l'allergène que les monothérapies par FF ou par VI.
Étude des effets bronchoprotecteurs et des effets sur l'axe HHS
Les effets bronchoprotecteurs et les effets sur l'axe HHS du FF comparés à ceux du FP ou du budésonide (BUD) ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée contrôlée par placebo (203162) utilisant des doses répétées croissantes chez 54 adultes ayant des antécédents connus d'asthme avec hyperréactivité bronchique et dont le VEMS était ≥65% de la valeur prédite. Les patients ont été randomisés dans une ou deux phases de traitement comportant cinq phases d'augmentation sur 7 jours de la dose de FF (25, 100, 200, 400, 800 µg/jour), de FP (50, 200, 500, 1000, 2000 µg/jour), de BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 µg/jour) ou d'un placebo. Chaque phase d'augmentation de la dose était suivie d'une évaluation de la bronchoprotection sur la base de l'hyperréactivité des bronches à un test de provocation par l'adénosine 5'-monophosphate (AMP) (concentration de provocation causant une diminution du VEMS de ≥20% [PC20 AMP]) et une diminution de la concentration plasmatique moyenne du cortisol sur 24 heures.
Aux niveaux de doses thérapeutiques autorisés pour l'asthme, les valeurs de PC20 AMP (mg/ml) et de suppression du cortisol (%) étaient respectivement de 81 à 116 mg/ml et de 7% à 14% pour le FF (100 à 200 µg/jour), de 20 à 76 mg/ml et de 7% à 50% pour le FP (200 à 2000 µg/jour), et de 24 à 54 mg/ml et de 13% à 44% pour le BUD (400 à 1600 µg/jour).
BPCO
Le programme de développement clinique pour le traitement de la BPCO a inclus une étude de 12 semaines (HZC113107), deux études de 6 mois (HZC112206, HZC112207) et deux études d'un an randomisées et contrôlées (HZC102970, HZC102871) auprès de patients atteints d'une BPCO diagnostiquée cliniquement. Ces études ont examiné entre autres la fonction pulmonaire, la dyspnée et le taux d'exacerbations modérées à sévères.
Études de six mois
Les études HZC112206 et HZC112207 étaient des études de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, en groupes parallèles, pour examiner les effets de l'association FF/VI versus chacune des monosubstances et versus placebo. Dans HZC112206, l'efficacité des associations FF/VI 46/22 (n = 206) et FF/VI 92/22 (n = 206) a été comparée avec celle du FF 92 (n = 206), du VI 22 (n = 205) et d'un placebo (n = 207), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour. Dans HZC112207, l'efficacité des associations FF/VI 92/22 (n = 204) et FF/VI 184/22 (n = 205) a été comparée avec celle du FF 92 (n = 204), du FF 184 (n = 203), du VI 22 (n = 203) et du placebo (n = 205), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour.
Tous les patients devaient avoir au moment de l'examen préliminaire des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF maximal de 0,70 après administration de salbutamol, un VEMS maximal de 70% de la valeur prédite après administration de salbutamol et un score de dyspnée ≥2 à l'échelle MRC modifiée (modified Medical Research Council, mMRC; échelle de 0 à 4). Lors de l'examen préliminaire pour les études HZC112206 et HZC112207, le VEMS moyen avant l'administration d'un bronchodilatateur était de 42,6% et de 43,6% de la valeur prédite et la réversibilité moyenne était de 15,9% et de 12,0% respectivement. Les deux études ont examiné en tant que critères co-primaires la valeur moyenne pondérée du VEMS de 0 à 4 heures après l'administration le jour 168 ainsi que les variations de la valeur du VEMS au moment du taux sanguin minimal (avant l'administration du médicament de l'étude) entre le début de l'étude et le jour 169.
Une analyse intégrée des données des deux études a montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire sous FF/VI 92/22. Lors de l'évaluation effectuée le jour 169, on a constaté une augmentation du VEMS moyen corrigé au moment de la concentration sanguine minimale chez les patients sous FF/VI 92/22 et sous VI seul. Cette augmentation était de 129 ml (IC à 95%: 91; 167 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 83 ml (IC à 95%: 46; 121 ml; p <0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le VI, l'association FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 46 ml du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale (IC à 95%: 8; 83 ml; p = 0,017). Le jour 168, on a constaté une augmentation de la valeur moyenne pondérée corrigée du VEMS de 0 à 4 heures de 193 ml (IC à 95%: 156; 230 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 145 ml (IC à 95%: 108; 181 ml; p <0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le FF seul, le FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 148 ml de la valeur moyenne pondérée corrigée du VEMS de 0 à 4 heures (IC à 95%: 112; 184 ml; p <0,001).
Études de douze mois
Les études HZC102970 et HZC102871 étaient deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, pour examiner les effets des associations FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 et FF/VI 46/22 versus VI 22, toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour, sur le nombre annuel d'exacerbations modérées à sévères chez des patients atteints de BPCO qui avaient des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF maximal de 0,70 après administration de salbutamol, un VEMS maximal de 70% de la valeur prédite après administration de salbutamol et ≥1 antécédent documenté d'exacerbation de la BPCO – ayant exigé l'administration d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes oraux ou une hospitalisation – dans les 12 mois ayant précédé la visite 1. Le critère primaire était le nombre d'exacerbations modérées ou sévères survenues en l'espace d'un an. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes exigeant un traitement par des corticostéroïdes oraux et/ou des antibiotiques ou une hospitalisation. Les deux études avaient prévu une phase préalable de 4 semaines (phase de «run-in») pendant laquelle tous les participants ont été traités en ouvert par PF/Sal 250/50 deux fois par jour pour obtenir une standardisation de la pharmacothérapie contre la BPCO et stabiliser la maladie avant la randomisation pour le traitement en aveugle de 52 semaines de l'étude. Avant la phase de run-in, les participants ont cessé l'administration de tout médicament utilisé jusque-là pour le traitement de la BPCO à l'exception des bronchodilatateurs à courte durée d'action. L'administration concomitante de bronchodilatateurs inhalés à longue durée d'action (agonistes bêta-2-adrénergiques ou anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes bêta-2-adrénergiques oraux ou de théophylline était interdite pendant la phase de traitement. Les corticostéroïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu des exacerbations de la BPCO en respectant des directives d'utilisation spécifiques. En tant que médication de secours, les participants aux deux études ont utilisé du salbutamol pendant toute la durée de leur participation.
Les résultats de ces deux études, résumés dans le tableau 2, montrent que le traitement par FF/VI 92/22 administré une fois par jour a permis d'atteindre un plus faible taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de la BPCO que le traitement par VI (p ≤0,024).
Tableau 2: Analyse des taux d'exacerbations au bout de 12 mois de traitement

Les associations FF/VI 46/22 et FF/VI 184/22 ont également été examinées dans le cadre de ces deux études. Le rapport dose-effet n'a pas été cohérent: alors qu'une des deux études suggère une certaine dépendance de la dose avec le meilleur effet à la dose de 184 µg, l'autre a mesuré le meilleur effet à la dose de 92 µg, tandis que les doses de 46 µg et de 184 µg ont eu des effets similaires. Dans la deuxième étude (HZC 102871), un nombre plus élevé d'exacerbations sous FF/VI 184/22 était associé à des pneumonies, dont certaines ont eu une issue fatale. Aucune pneumonie à issue fatale n'a été observée sous FF/VI 184/22 dans la première étude (HZC 102970).
Une analyse intégrée des données des études HZC102970 et HZC102871 a montré une amélioration de la valeur moyenne corrigée du VEMS au moment du taux sanguin minimal à la semaine 52 sous FF/VI 92/22 versus VI 22 (42 ml; IC à 95%: 0,019; 0,064; p <0,001). Les effets bronchodilatateurs de l'association FF/VI – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) de la première administration jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an.
Études comparatives avec les associations de propionate de fluticasone/salmétérol (PF/Sal)
Dans une étude de 12 semaines (HZC113107) auprès de patients atteints de BPCO, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (le matin) que sous PF/Sal 500/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 130 ml (FF/VI) et de 108 ml (PF/Sal), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée de 22 ml entre les deux traitements (IC à 95%: -18; 63 ml) n'était pas statistiquement significative (p = 0,282).

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone (FF) et du vilantérol (VI) administrés simultanément par inhalation de l'association FF/VI était en moyenne de 15,2% et de 27,3% respectivement. La biodisponibilité orale du FF et du VI était faible, en moyenne de 1,26% et de <2% respectivement. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au FF et au VI après leur administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose administrée parvenue dans les poumons.
Distribution
Après administration intraveineuse, aussi bien le FF que le VI sont distribués largement, avec des volumes de distribution moyens de 661 l et de 165 l respectivement à l'état d'équilibre.
Le FF et le VI ont présenté tous deux une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% pour le FF et 93,9% pour le VI dans le plasma humain. Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Le FF et le VI sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), mais la bonne résorption des deux molécules ne fait guère supposer qu'une administration concomitante de FF/VI et d'inhibiteurs de la P-gp influence l'exposition systémique au FF et au VI.
Métabolisme
Les données in vitro permettent de conclure que la métabolisation du FF et du VI s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
Le FF est surtout dégradé par hydrolyse de la fonction S-fluorométhyl-carbothioate et transformé ainsi en métabolites présentant des effets corticostéroïdes significativement réduits. Le VI est surtout dégradé par O-désalkylation en une série de métabolites présentant une activité agoniste β1- et β2adrénergique significativement réduite.
Une étude auprès de volontaires sains a été effectuée pour examiner les interactions au niveau du CYP3A4 entre l'association FF/VI-184 /22 et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du FF. L'augmentation de l'exposition au FF a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. La co-administration a conduit à une augmentation de 65% de l'AUC(0-t) moyenne et de 22% de la Cmax moyenne du VI. L'augmentation de l'exposition au VI n'a pas été associée à une augmentation des effets agonistes bêta-adrénergiques systémiques sur la fréquence cardiaque, les concentrations sanguines de potassium ou l'intervalle QTcF.
Élimination
Le FF administré par voie orale chez l'être humain a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites, presque exclusivement dans les selles; <1% de la dose radiomarquée a été retrouvée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du FF administré par inhalation de FF/VI a été de 24 heures en moyenne.
Le VI administré par voie orale a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites; chez l'être humain, environ 70% d'une dose orale radiomarquée ont été retrouvés dans les urines et 30% dans les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du VI administré par inhalation de FF/VI a été de 2,5 heures en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du vilantérol, déterminée à la suite d'inhalations répétées de doses de 25 µg de vilantérol, est de 16,0 heures chez les patients asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients atteints de BPCO.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescents à partir d'un âge de 12 ans.
La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
Patients âgés
L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique du FF et du VI a été étudiée dans des études de phase III auprès de patients souffrant d'asthme ou de BPCO. Il n'en est ressorti aucun indice suggérant une influence de l'âge (de 12 à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol chez les patients asthmatiques.
Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'âge n'a été constatée sur la pharmacocinétique du FF, mais une augmentation de 37% de l'AUC(0-24) du VI a été observée dans la fourchette d'âges étudiée de 41 à 84 ans. Chez un patient âgé (84 ans) et présentant un faible poids corporel (35 kg), il faut s'attendre à une augmentation de 35% de l'AUC(0-24) du VI en comparaison avec la valeur estimée chez la population étudiée (patients avec BPCO, âgés de 60 ans et pesant 70 kg), tandis que la Cmax reste inchangée. Ces différences ne sont sans doute pas cliniquement significatives.
Il n'existe pas de recommandations posologiques concernant une modification de la dose chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.
Insuffisance rénale
Une étude sur la pharmacologie clinique de Relvar Ellipta suggère qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au FF ou au VI en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde ou de l'agoniste bêta-2-adrénergique.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique
Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 184/22 était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. Aucune réduction du taux sérique de cortisol n'a été constatée sous la faible dose de FF/VI 92/22 chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale est de FF/VI 92/22 (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, aucune augmentation significative de l'exposition systémique au VI (Cmax et AUC) n'a été observée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stades Child-Pugh A, B ou C).
En comparaison avec les personnes sans insuffisance hépatique, on n'a pas constaté d'effets bêta-adrénergiques systémiques (fréquence cardiaque ou taux sériques de potassium) cliniquement significatifs sous l'association FF/VI chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (VI 22) ou sévère (VI 12,5).
Autres groupes particuliers de patients
Dans le traitement de l'asthme, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-est (12 à 13% des participants aux études) étaient en moyenne supérieures de 33% à 53% à celles chez les personnes d'autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. On doit s'attendre en moyenne à une augmentation de 220 à 287% de la Cmax du vilantérol, en présence d'une AUC(0-24) comparable, chez les personnes d'origine asiatique versus autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette Cmax accrue du vilantérol entraîne des effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque.
Parmi les patients atteints de BPCO, les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et de l'Asie du Sud-est (13 à 14% des participants) avaient des valeurs estimées de l'AUC(0-24) du FF qui étaient en moyenne supérieures de 23% à 30% à celles des Blancs. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'appartenance ethnique sur les valeurs estimées des paramètres pharmacocinétiques du VI n'a été constatable.
Sexe, poids corporel et IMC
Dans une analyse de données pharmacocinétiques de population provenant d'études de phase III auprès de 1213 patients asthmatiques (dont 712 de sexe féminin) et 1225 patients atteints de BPCO (dont 392 de sexe féminin), aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du FF.
Dans une analyse de données pharmacocinétiques de population de 856 patients asthmatiques (dont 500 de sexe féminin) et de 1091 patients atteints de BPCO (dont 340 de sexe féminin), aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC sur la pharmacocinétique du VI.
Un ajustement posologique en fonction du poids, du sexe ou de l'IMC n'est pas nécessaire.

Données précliniques

Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone (FF) ou sous vilantérol (VI) correspondent aux effets caractéristiques des glucocorticoïdes et des agonistes bêta-2-adrénergiques. L'administration de FF en association avec le VI n'a provoqué aucun nouvel effet toxique important.
Carcinogénicité, mutagénicité
Le FF n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec inhalation pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à la dose maximale recommandée chez l'homme.
Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques, les études avec administration de VI par inhalation pendant la vie entière ont constaté des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez les rats et les souris femelles ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence de cancers n'a été observée chez les rats et les souris lors d'expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 1,2 fois et à 30 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
Toxicologie de reproduction
Après l'administration par inhalation de FF/VI chez des rats, les effets observés étaient environ les mêmes qu'après l'administration de FF seul.
Le FF n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement des rats n'a été observé à des expositions correspondant environ – d'après l'AUC – au triple de l'exposition humaine à la dose maximale recommandée.
Le VI n'a pas été tératogène chez le rat. Dans des études d'inhalation chez le lapin, le VI a provoqué des effets similaires à ceux d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et déformation par rotation/courbure de membres) à des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 14 fois l'exposition humaine à la dose recommandée. Aucun effet n'a été observé lors d'une administration sous-cutanée à des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 84 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
Ni le FF ni le VI n'ont provoqué chez le rat des effets indésirables sur la fertilité ou le développement prénatal et postnatal.
Les événements observés chez les animaux juvéniles étaient généralement typiques d'un corticostéroïde ou d'un agoniste bêta-2-adrénergique (y compris effets sur les dents en cours de développement ou de croissance continue) et la plupart des événements ont aussi été observés dans les études de toxicité chez les animaux adultes. Ces observations suggèrent que les patients pédiatriques pourraient éventuellement être plus sensibles aux effets des corticostéroïdes inhalés et qu'une augmentation des anomalies dentaires ne peut donc pas être exclue.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines
La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur, dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver Relvar Ellipta au-dessus de 25 °C et le conserver dans son emballage d'origine pour le protéger de l'humidité. Le film protecteur ne doit être retiré que juste avant la première utilisation de l'inhalateur.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé de Relvar Ellipta.
L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet dessiccant dans une barquette en feuille composite. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet dessiccant doit être jeté.
Le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta ne doit être ouvert que lorsque le patient est prêt à inhaler une dose.
Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert, puis refermé sans que le médicament soit inhalé, la dose sera perdue. Cette dose restera enfermée dans l'inhalateur en toute sécurité, mais ne pourra plus être inhalée. Ainsi, l'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.
Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation.
Remarque importante
Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Lorsque le compteur de doses indique 05, il faut se procurer un nouvel inhalateur. Lorsque le compteur de doses présente un fond entièrement rouge, il faut passer au nouvel inhalateur.

Numéro d’autorisation

62969 (Swissmedic).

Présentation

Relvar Ellipta 92/22
Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B
Relvar Ellipta 184/22
Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Janvier 2022