Composition

Principes actifs
Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, équivaut à 0,30 mg de sodium par comprimé de 5 mg, et 2,58 – 3,05 mg par comprimé de 50 mg).
Excipients
Comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,59 – 0,88 mg de sodium par comprimé de 50 mg), fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,35 mg de sodium par comprimé de 50 mg).
Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer jaune.
La teneur totale en sodium est de 3,52 – 4,29 mg de sodium par comprimé de 50 mg.
Comprimés dispersibles
Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,11 mg de sodium par comprimé), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,08 mg de sodium par comprimé), sulfate de calcium dihydraté, sucralose, arome artificiel de fraise.
Pelliculage: dioxyde de titane (E171), hypromellose, polyéthylène glycol.
La teneur totale en sodium est de 0,49 mg de sodium par comprimé.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes ainsi que chez les adolescents et les enfants naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase, âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement avec Tivicay doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Le dolutégravir est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg. Le dolutégravir est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg ou pour les patients chez lesquels l'administration de comprimés pelliculés n'est pas appropriée. Les biodisponibilités des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles ne sont pas comparables, les préparations ne sont donc pas interchangeables (voir «Pharmacocinétique»). Par exemple, chez l'adulte, la dose recommandée pour les comprimés pelliculés est de 50 mg contre 30 mg pour les comprimés dispersibles. Les patients qui passent des comprimés pelliculés aux comprimés dispersibles ou inversement doivent suivre les recommandations posologiques spécifiques à la formulation (voir ci-dessous).
Tivicay peut être pris indépendamment des repas.
Comprimés dispersibles
Les comprimés dispersibles peuvent être pris sans les croquer avec de l'eau du robinet ou après dispersion dans de l'eau du robinet. Pour la dispersion, la quantité d'eau dépend du nombre de comprimés prescrits. Le ou les comprimés doivent être complètement dissous avant la prise.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés (voir le mode d'emploi figurant dans l'emballage).
Posologie usuelle
Comprimés pelliculés
Adultes
Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg une fois par jour.
Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg deux fois par jour. La décision d'utiliser Tivicay chez ces patients doit tenir compte du profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
Comprimés dispersibles
Adultes
Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg une fois par jour.
Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg deux fois par jour. Lorsque l'on décide d'utiliser Tivicay chez ces patients, il convient de tenir compte du profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A ou B). Les paramètres hépatiques cliniques et chimiques de ces patients doivent toutefois être surveillés de façon analogue aux patients atteints d'hépatite B et/ou C (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh grade C) (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min, non dialysés). Il n'existe que des données très limitées chez les sujets dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Les données concernant l'utilisation de Tivicay chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Enfants et adolescents
Comprimés pelliculés:
Les recommandations posologiques pour les enfants de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg et pour les adolescents sont fournies dans le tableau 1a ci-après.
Tableau 1a: Recommandations posologiques pour les comprimés pelliculés chez les enfants de 6 ans et plus, et pesant au moins 20 kg et chez les adolescents

* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés pelliculés chez les enfants infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
Comprimés dispersibles:
Adolescents, enfants et nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La dose recommandée pour les comprimés dispersibles de Tivicay dépend du poids et de l'âge, et figure dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1b: Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg

* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
** Lorsque les patients avalent les comprimés dispersibles entiers avec de l'eau, ils ne doivent pas prendre plus d'un comprimé à la fois, afin de réduire le risque d'étouffement.
On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les enfants de moins de quatre semaines ou pesant moins de 3 kg.
Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et les nourrissons infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.

Contre-indications

Tivicay est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir ou à l'un des autres composants de Tivicay.
Tivicay ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont des substrats du transporteur des cations organiques 2, comme le dofétilide ou la pilsicaïnide (ces deux médicaments ne sont pas autorisés en Suisse) ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, entre autres des lésions hépatiques. L'administration de Tivicay et des autres médicaments suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, sensation générale de malaise, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique, y compris les taux d'aminotransférases hépatiques, doit être surveillé. Éventuellement instaurer un traitement. Un retard dans l'arrêt de Tivicay ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué immédiatement et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Effets sur les paramètres fonctionnels hépatiques chez les patients présentant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay. La surveillance des tests hépatiques cliniques-chimiques est recommandée avant et pendant le traitement par Tivicay chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»).
Hépatotoxicité
Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être augmenté chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique au préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq (dolutégravir, abacavir, lamivudine). Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.
Infections opportunistes
Également sous Tivicay, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Transmission du VIH
Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a aucun risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Lamivudine et dolutégravir
La bithérapie associant du dolutégravir 50 mg une fois par jour et de la lamivudine 300 mg une fois par jour convient uniquement au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement, ou en remplacement d'un traitement antirétroviral actuel chez les patients présentant une suppression virologique sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique et sans mutation du VIH-1 connue pour être associée à des résistances à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir ou dont la concentration peut être influencée par le dolutégravir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Tivicay ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir «Interactions»).
Il est recommandé de prendre Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir «Interactions»).
Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).

Interactions

Effet de Tivicay sur d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'influence sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux des anions organiques OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Compte tenu de l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
Effet d'autres médicaments sur Tivicay
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 2).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à la dose recommandée deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 2). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration
* Estimation de l'influence sur la concentration de l'agent actif co-administré (sur la base d'une comparaison historique).
Les études sur les interactions n'ont été faites qu'auprès d'adultes.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les informations disponibles sur l'utilisation de Tivicay pendant la grossesse sont limitées. Tivicay ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Deux études observationnelles sur les issues de grossesses menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini auprès d'un total de plus de 14'000 femmes ayant reçu des traitements contenant du dolutégravir au moment de la conception n'ont révélé aucune différence statistiquement significative du risque d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception, en comparaison des nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement sans dolutégravir au moment de la conception ou des nourrissons de mères séronégatives pour le VIH. Ces études contredisent le résultat initial d'une analyse préliminaire de l'étude Tsepamo, qui indiquait un risque potentiellement accru.
Dans l'étude Tsepamo qui englobait plus de 9460 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,11% (10/9460). Cela correspondait à la prévalence dans les schémas de traitement sans dolutégravir (0,11%; 25/23'664) et n'était pas significativement différent de la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,07%; 108/170'723).
Dans l'étude menée en Eswatini, qui englobait plus de 4800 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons de mères ayant reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,08% (4/4832), ce qui correspondait à la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,08%; 13/17'270).
L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes.
Les données analysées du registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR) comportant plus de 870 expositions au dolutégravir au premier trimestre de grossesse n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves par rapport au taux de fond.
Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition au dolutégravir de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal n'ont montré aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural (voir «Données précliniques»).
Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes vivant avec le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (intervalle de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
Allaitement
D'après les recommandations d'experts de santé, les femmes infectées par le VIH doivent absolument renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.
Chez l'être humain, le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel (rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,033). En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance du dolutégravir probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
Il est recommandé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Tivicay.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Tivicay sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Tivicay peut provoquer des vertiges, des céphalées et des nausées. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Tivicay doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux constatés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases IIb et III et après commercialisation sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares, y compris cas isolés (<1/10'000).
Tableau 3: Effets indésirables

* expérience post-commercialisation
** une défaillance hépatique aiguë a été rapportée au cours d'un traitement contenant du dolutégravir.
La contribution du dolutégravir est peu claire dans ces cas.
Le profil de sécurité était similaire chez les patients naïfs de traitement, les patients prétraités (mais n'ayant encore jamais reçu un inhibiteur d'intégrase) et les patients infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
Changements de valeurs de laboratoire
Des augmentations de la créatinine sérique ont été observées au cours de la première semaine de traitement par Tivicay, puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Chez les patients naïfs de traitement, une variation moyenne de 9,96 μmol/l (spectre de -53 à 54,8 μmol/l) versus valeur initiale a été constatée au bout de 48 semaines de traitement. Les augmentations du taux de créatinine étaient comparables, quels que soient les INTI de fond utilisés et similaires à celles observées chez les patients prétraités. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale»).
Des augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais non dans le groupe sous éfavirenz). Ces variations sont considérées comme non significatives cliniquement et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) sous Tivicay ont été rapportées, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement antirétroviral.
Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée n'est disponible sur le traitement par la bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Population pédiatrique
Dans les études P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296) en cours, réalisées chez des enfants et des adolescents (âgés d'au moins quatre semaines et de moins de 18 ans, et pesant au moins 3 kg), 258 participants ont reçu au moins une dose de dolutégravir. Jusqu'à la semaine 24, les événements liés au médicament, non mentionnés pour les adultes et rapportés chez au moins 2 participants étaient notamment les suivants:
·baisse du nombre de neutrophiles (n=9),
·baisse de l'hémoglobine (n=6),
·baisse du bicarbonate sanguin (n=4),
·protéinurie (n=3),
·baisse du sodium dans le sang (n=3) et
·augmentation du phosphate alcalin dans le sang (n=2).
Tous ces événements étaient des EI non graves de grade 1 ou 2. À l'exception du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, aucun autre EI lié au médicament de grade 3 ou 4 n'a été rapporté jusqu'à la semaine 24.
Parmi les participants ayant reçu au moins une dose de dolutégravir, 172 participants au total ont reçu les doses recommandées de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles de dolutégravir (123 pendant ≥24 semaines).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
Les expériences concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg des comprimés pelliculés chez des sujets sains) n'ont révélé aucun symptôme ou signe spécifique autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
Traitement
La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AJ03
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM.
In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
Pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale, une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie (ING111521) a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log10 respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.
Activité antivirale sur des cellules en culture
Sur des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB et incubées 4 à 5 jours avec du dolutégravir, les valeurs de CI50 étaient de 0,7 à 2,1 nM.
Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O), la CI50 (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM). La CI50 moyenne pour 3 isolats cliniques de VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).
Efficacité antivirale en association avec d'autres agents antiviraux
Des études in vitro sur microplaque ont été faites pour les associations avec les agents actifs suivants: stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir. Les agents actifs antiviraux sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une augmentation d'un facteur de 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée pour les protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieur à la CI90-AP estimée.
Résistance
Résistance in vitro
Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
Activité anti-VIH contre des souches résistantes:
Souches résistantes aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase: le dolutégravir a fait preuve d'une activité antivirale équivalente contre 2 souches de VIH-1 résistantes aux INNTI, 3 souches résistantes aux INTI et 2 clones de VIH-1 mutants résistants aux IP (dont un portant 3 mutations et l'autre 6).
Souches de VIH-1 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: 60 souches de VIH-1 mutées résistantes aux inhibiteurs d'intégrase (dont 28 avec une seule substitution et 32 avec 2 ou plusieurs substitutions) ont été créées par mutagenèse ciblée de la souche NL-432 de type sauvage. Le dolutégravir a présenté une efficacité anti-VIH (susceptibilité) avec FC <5 contre 27 des 28 souches mutantes du virus résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant 1 seule substitution (dont T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R et N155H), tandis que le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté une efficacité avec FC <5 contre 17 sur 28 et contre 11 sur 21 souches mutantes testées. De plus, une valeur FC <5 a été obtenue avec le dolutégravir pour 23 des 32 souches mutantes résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant au moins 2 substitutions, tandis qu'une valeur FC <5 a été obtenue pour 4 sur 32 souches avec le raltégravir et pour 2 sur 25 souches avec l'elvitégravir.
Souches de VIH-2 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: des souches de VIH-2 mutées ont été créées par mutagenèse ciblée à partir de virus obtenus après un échec virologique du traitement au raltégravir chez des patients infectés par le VIH-2. Les résultats de FC obtenus pour le VIH-2 ont été globalement similaires à ceux observés pour le VIH-1 à la suite de voies de mutation similaires. La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était <5 pour 4 souches de VIH-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G et E92Q/T97A/N155H/S163D), de 8,5 pour E92Q/N155H et de 17 pour G140S/Q148R. Le dolutégravir, le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté contre les souches de VIH-2 à mutation S163D une efficacité comparable à celle contre le type sauvage. Pour les autres souches mutantes de VIH-2, la valeur FC se situait entre 6,4 et 420 avec le raltégravir et entre 22 et 640 avec l'elvitégravir.
Isolats cliniques obtenus chez des patients lors d'un échec virologique du traitement par le raltégravir: à l'aide du test PhenoSense de Monogram Biosciences, la sensibilité au dolutégravir a été déterminée (valeur FC médiane de 1,5) sur des échantillons de 30 isolats cliniques présentant une résistance génotypique et phénotypique au raltégravir (valeur FC médiane >81). La valeur FC médiane avec le dolutégravir était de 3,75 pour les isolats portant des mutations G140S + Q148H, de 13,3 pour les mutations G140S + Q148R, de 1,05 pour les mutations T97A + Y143R et de 1,37 pour la mutation N155H.
705 isolats résistants au raltégravir ont été obtenus chez des patients prétraités par le raltégravir et examinés quant à leur sensibilité au dolutégravir à l'aide du test PhenoSense (de Monogram Biosciences). La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était ≤10 pour 93,9% des 705 isolats cliniques; une valeur FC >10 a été obtenue pour 16 (9%) des 184 isolats avec Q148 + 1 substitution liée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et pour 25 (27%) des 92 isolats cliniques avec Q148 + ≥2 substitutions liées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.
Résistance in vivo
Patients naïfs d'inhibiteurs d'intégrase:
Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement de fond n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, jugé imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase:
L'étude VIKING-3 a examiné le dolutégravir (plus traitement de fond optimisé, TFO) chez des patients infectés par un VIH-1 présentant une résistance connue aux INI. Un échec virologique tel que défini dans le protocole de l'étude (PDVF) a été constaté à 24 semaines chez 36 patients (sur 183). Sur ces patients, 32 ont été inclus aux analyses des données appariées de résistance entre le début de l'étude et le PDVF, et 17 de ces 32 patients (53%) présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées dues au traitement ou mixtes étaient: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). Chez 14 des 17 participants dont le virus présentait une mutation due au traitement, une mutation Q148 du virus avait été identifiée au début de l'étude ou dans le cadre de l'anamnèse. Cinq autres patients ont subi un échec virologique tel que défini dans le protocole dans la période entre les semaines 24 et 48. Deux de ces 5 patients présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées – dues au traitement ou mixtes – étaient des mutations L74I (n = 1) et N115H (n = 2).
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
Effets sur la fonction rénale
L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
Efficacité clinique
Patients naïfs de traitement antirétroviral
L'efficacité de Tivicay chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données de 96 semaines de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Ces données sont confirmées par les données de 96 semaines de l'étude FLAMINGO (ING114915) réalisée en ouvert avec contrôle versus traitement actif et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines.
L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte est étayée par les données à 48 semaines du critère principal d'évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques et en double aveugle.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)

* Ajustement en fonction des facteurs initiaux de stratification.
† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.
‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.
§ Raisons: retrait du consentement, perte de vue au cours du suivi, déménagement, non-respect du protocole.
Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.
N = nombre de patients du groupe de traitement en question.
Dans l'étude SPRING-2, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 96 semaines a été non-inférieure sous Tivicay (81%) versus raltégravir (76%). La variation médiane du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale était de +230 cellules/mm3 sous Tivicay comme sous raltégravir à 48 semaines et de +276 cellules/mm3 sous Tivicay versus +264 cellules/mm3 sous raltégravir à 96 semaines.
Dans l'étude SINGLE, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 48 semaines était de 88% sous Tivicay + ABC/3TC dans l'analyse primaire, et donc supérieure à celle atteinte sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La suppression virologique s'est maintenue: à 96 semaines, elle était supérieure sous Tivicay + ABC/3TC (80%) versus EFV/TDF/FTC (72%), avec une différence de 8,0 (2,3; 13,8) entre les traitements, p = 0,006. L'augmentation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4 à 48 semaines versus valeur initiale dans l'étude SINGLE était de 267 cellules/mm3 sous Tivicay + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC. La différence ajustée et l'intervalle de confiance correspondant à 95% étaient de 58,9 (33,4 à 84,4), p <0,001 (modèle à mesures répétées, ajusté pour les facteurs de stratification comme la valeur d'ARN du VIH-1 et le nombre de cellules CD4 au début de l'étude). Il s'agissait d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. Le temps médian jusqu'à la suppression virale, évalué la semaine 48 dans l'étude SINGLE, était de 28 jours sous Tivicay + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). Il s'agissait là aussi d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. À 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras Tivicay + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0; 14,6).
Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et SINGLE, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux traitements de fond n'a été identifiée dans les groupes traités par Tivicay. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe RAL étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet présentait un VIH résistant au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe Tivicay (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients ayant reçu une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay, aucune mutation associée à une résistance aux INI ni aucune résistance au traitement de fond induite par le traitement n'a été détectée jusqu'à la semaine 96.
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
Tableau 5: Réponse virologique (<50 copies/ml, algorithme de snapshot) dans GEMINI 1 + 2, données combinées

Patients prétraités par un antirétroviral, naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
Le tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)

‡ Ajustement en fonction des facteurs de stratification prédéterminés.
§ Quatre participants d'un centre d'étude ont été exclus de l'analyse de l'efficacité (intégrité des données)
* Le score de sensibilité phénotypique (SSP) et le score de sensibilité génotypique (SSG) étaient définis comme le nombre total d'ARV du traitement de fond envers lesquels l'isolat viral du patient était sensible au début de l'étude d'après les tests de résistance phénotypique/génotypique. Le traitement de fond était toutefois limité à ≤2 ARV, dont au moins un agent pleinement efficace, n = 11 SSP 0, n = 2 SSP 3.
† Les autres sous-types ont englobé: complexe (n = 43), F1 (n = 32), A1 (n = 18), BF (n = 14), tous les autres (n <10).
Remarques: TF = traitement de fond, DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir; DRV = darunavir, N = nombre de patients dans le groupe de traitement en question.
Des résultats de 48 semaines de l'étude SAILING ont révélé une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure sous Tivicay versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) étaient comparables entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).
L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 à 24 et à 48 semaines versus valeur initiale était de 113 et de 162 cellules/mm3 sous Tivicay, par rapport à 106 et 153 cellules/mm3 sous raltégravir.
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec thérapeutique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1%) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase
L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale d'une dose de 50 mg des comprimés pelliculés une fois par jour (n = 27) vs une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log10 de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log10 versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log10; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).
Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8e jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population RV (en réponse virologique) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population RV est un sous-groupe de la population ITT-E.
La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). Le tableau 7 montre la réponse par type de mutations de l'intégrase.
Tableau 7: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])

# Mutations primaires associées à une résistance aux INI – N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q – ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI
* Y compris patients avec <50 copies d'ARN du VIH par ml le jour 8
^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
Après la phase de monothérapie, les patients ont eu l'occasion d'optimiser leur traitement de fond.
Sur les 183 participants ayant complété 24 semaines d'étude ou ayant quitté l'étude avant la date limite de saisie des données, 126 (69%) présentaient moins de 50 copies d'ARN du VIH par ml à 24 semaines (ITT-E, algorithme snapshot). L'efficacité par types de mutations de l'intégrase et par score SSG (score de sensibilité globale) pour le traitement de fond a été déterminée chez la population RV afin d'exclure les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres motifs que des raisons d'efficacité. La réponse globale à 24 semaines (algorithme snapshot) dans la population RV était de 120/161 (75%). Dans la population RV, les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont atteint une moins bonne réponse à 24 semaines.
Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines.
Tableau 8: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV

1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI
2 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG: score de sensibilité globale (résistance génotypique et résistance phénotypique combinées [Monogram Biosciences Net Assessment])
À 48 semaines, la proportion de patients ayant atteint une charge virale <50 copies d'ARN du VIH-1 par ml était de 116/183 (63%) (algorithme snapshot) et de 111/160 (69%) dans la population RV. Les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont également atteint une réponse persistante sur 48 semaines. La proportion de patients ayant atteint <50 copies d'ARN du VIH par ml à 48 semaines était de 88/113 (78%) en l'absence d'une mutation Q148, de 19/31 (61%) avec Q148 + 1 mutation secondaire et de 4/16 (25%) avec Q148 + ≥2 mutations secondaires (population RV, ITT-E, algorithme snapshot). Le score de sensibilité globale (SSG) au traitement de fond n'indique pas de corrélation avec la réponse à 48 semaines.
La suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) versus valeur initiale était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge). Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de cellules CD4 par rapport à l'inclusion était de 61 cellules/mm3 à 24 semaines et de 110 cellules/mm3 à 48 semaines.
Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1 qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane du traitement antirétroviral précédent était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.
Le principal critère d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique du VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. À la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, algorithme snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml à la semaine 48, était de 123/186 (66%). La proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml était de 96/126 (76%) en cas d'absence de mutation Q148, 22/41 (54%) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26%) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Efficacité en pédiatrie
Dans une étude de recherche de dose de phase I/II en cours, multicentrique, à un bras, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), l'objectif thérapeutique principal était l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques, de la sécurité d'emploi et de la tolérance, et l'objectif thérapeutique secondaire était l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1, naïfs ou non de traitement, âgés de ≥4 semaines à <18 ans, qui avaient été en grande partie préalablement traités. 49% des patients recevaient un «backbone» de 2 INTI, 36% un schéma à base d'IP et les autres patients différentes autres associations comprenant jusqu'á 5 médicaments antirétroviraux.
Les résultats d'efficacité (Tableau 9) englobent les participants ayant reçu des comprimés pelliculés ou des comprimés dispersibles conformément aux recommandations posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 9: Objectif secondaire de l'étude: efficacités virologique et immunologique du traitement pendant 24 et 48 semaines chez les patients pédiatriques

Q1, Q3= premier quartile, troisième quartile
a Les résultats <200 copies/ml des tests sur l'ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/ml ont été censurés à >50 copies/ml dans cette analyse
b L'algorithme snapshot a été utilisé dans les analyses
c Résultats virologiques jusqu'à la semaine 24 (n = 58) et la semaine 48 (n = 42) dans des sous-groupes de participants ayant reçu la dose recommandée (déterminée en fonction du poids et de l'âge).
d Tous les participants pesaient ≥35 kg
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du dolutégravir plus lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle pour l'ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre 20 et 40%, et entre 30 et 65% pour la Cτ. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Après une administration à jeun, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de DTG administrée sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition similaire à celle observée avec une dose de 50 mg de DTG administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de DTG administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition comparable à celle observée avec une dose de 40 mg de DTG administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 1 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé pelliculé ou comprimé dispersible. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés pelliculés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation moins que proportionnelle des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture. Les aliments ont conduit à une absorption supérieure, mais ralentie. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas: des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir de 34%, 41% et 66%, augmenté la Cmax de 46%, 52% et 67%, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (>99%) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'un trouble modéré de la fonction hépatique, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'un trouble sévère de la fonction rénale et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Effets pharmacodynamiques»).
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est d'1L/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir comprimés pelliculés après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez les patients atteints d'un trouble léger à modéré de la fonction hépatique. L'effet d'un trouble sévère de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudié.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique avec une dose unique de 50 mg de comprimés pelliculés de dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale. Le mécanisme exact entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir. Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique des comprimés pelliculés de Tivicay et des comprimés dispersibles de Tivicay chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥4 semaines à <18 ans, a été évaluée dans le cadre de deux études encore en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). Le tableau 10 fournit un aperçu de l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre aux doses correspondant à la catégorie de poids.
Tableau 10: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du DTG après administration du DTG aux doses correspondant à la catégorie de poids chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1

CD = comprimé(s) dispersible(s)
CP = comprimé pelliculé
a.La biodisponibilité des CD de DTG correspond ~ à 1.6 fois celle des CP de DTG.
b.Âge <6 mois
c.Âge ≥6 mois
d.Poids compris entre ≥20 et <25 kg
Polymorphismes génétiques
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), la disponibilité systémique du dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Appartenance ethnique
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'ethnie sur l'exposition systémique au dolutégravir.
La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais était similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante par l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses de cellules individuelles, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Après administration répétée de faibles doses ne dépassant pas 50/30 mg/kg/jour (exposition systémique correspondant d'après l'ASC à l'exposition attendue chez l'homme), les constats au niveau du foie se sont limités à des taux accrus d'ASAT et de bilirubine et à des modifications concernant les triglycérides, le cholestérol et les protéines plasmatiques. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
Mutagénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.
Carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
Toxicité sur la reproduction
Il n'existe pas de données relatives aux effets de Tivicay sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID).
L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID), du 6e au 17e jour de gestation, n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine pour une dose BID, d'après l'ASC), du 6e au 18e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant la période d'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant la période d'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par les différences du métabolisme/de l'élimination.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés pelliculés de 50 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C.
Comprimés dispersibles de 5 mg: les comprimés dispersibles doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.

Numéro d’autorisation

63052, 67861 (Swissmedic).

Présentation

Tivicay comprimés pelliculés 50 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
Tivicay comprimés dispersibles 5 mg: 60 comprimés pelliculés (A)

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juin 2024