Composition

Principe actif: Paracétamol.
Excipients: Comprimés à 500 mg de paracétamol: Amidon totalement et partiellement prégélatinisé, Povidone, Croscarmellose sodique, Acide stéarique, Dioxyde de silice colloïdale, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium et Glycolate d'amidon sodique.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 500 mg de paracétamol.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement contre les douleurs d'une intensité faible à modérée (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs pendant la menstruation, douleurs après blessures, douleurs lors de refroidissements).
Traitement symptomatique de la fièvre.

Posologie/Mode d’emploi

Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale de 4000 mg de paracétamol. La dose quotidienne maximale pour les enfants âgés de 9 à 12 ans est de 2000 mg.
Pour prévenir le risque de surdosage, il faut s'assurer que les autres médicaments absorbés ne contiennent pas de paracétamol. La durée d'utilisation continue maximale pour les enfants de 9 à 12 ans sans consultation médicale est de 3 jours.
Chez les enfants (<12 ans) la dose doit être déterminée en fonction du poids. Le poids minimum des patients >12 ans doit être respecté.

Respecter un intervalle de 4 à 8 h (adultes) ou 6 à 8 h (enfants) entre chaque prise.
Avaler les comprimés avec un peu de liquide (p.ex. de l'eau, du lait ou du jus de fruits). Si nécessaire, le comprimé (sécable) peut être brisé en deux pièces; celles-ci peuvent être avalées l'une après l'autre.
Groupes de patients particuliers:
Patients âgés: normalement, aucune adaptation posologique n'est requise (cf «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
Troubles hépatiques: chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, ainsi que dans les patients adultes souffrant de cachexie la dose doit être réduite ou l'intervalle entre les doses étendu. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 g (cf aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Doloran 500 mg est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale: Chez les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté conformément au tableau suivant.

Contre-indications

·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à un des excipients selon la composition (cf. «Composition»).
·Troubles fonctionnels hépatiques graves (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).

Mises en garde et précautions

Dans les cas suivants, une consultation médicale est requise avant le début du traitement:
·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»;
·Insuffisance hépatique légère à modérée, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»;
·Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
·Prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques
·Anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique) voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»;
·Déshydratation, hypovolémie
Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (cf. «Surdosage»).
Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
La prudence s'impose lors de la surconsommation d'alcool. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée ou de la malnutrition. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà conduire à des lésions hépatiques.
Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. En cas de douleurs persistantes, il devra consulter un médecin.
Il faut signaler aux parents d'enfants qu'il ne faut pas prendre des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale et que si l'enfant présente une forte fièvre ou une détérioration de son état de santé, il est nécessaire de consulter rapidement un médecin.
Il faudra signaler au patient que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout en cas de prise concomitante de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec risque d'une insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peux renforcer le risque d'une acidose métabolique.

Interactions

Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol. Faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de paracétamol.
Phénytoïne: la prise concomitante peut réduire l'efficacité du paracétamol et, par une augmentation des métabolites toxiques du paracétamol, augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les patients traités par phénytoïne doivent éviter une prise excessive et/ou chronique de paracétamol. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes d'hépatotoxicité.
Alcool: voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Les agents qui ralentissent l'évacuation gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les agents qui accélèrent l'évacuation gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, ce qui réduit environ de moitié la clairance du paracétamol. En cas de prise concomitante, réduire la dose de paracétamol.
La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
Anticoagulants: L'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'absorption quotidienne prolongée de paracétamol, ce qui augmente le risque d'hémorragies. Il faut surveiller de près l'INR (international normalized ratio) en cas de prise concomitante, et 1 semaine après la fin du traitement par paracétamol. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

Grossesse/Allaitement

L'utilisation de Doloran durant la grossesse et l'allaitement se fera avec prudence.
Grossesse:
Sur la base des données épidémiologiques, la prise du paracétamol à un dosage correct pendant la grossesse n'est actuellement pas considérée comme un facteur de risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
Des données prospectives concernant le surdosage chez les femmes enceintes n'ont pas permis de constater un risque accru de malformations.
Allaitement:
Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Des conséquences préjudiciables durables pour le nourrisson ne sont pas connues. Le paracétamol est considéré comme compatible avec l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des expériences à long terme montrent que le principe actif, à la posologie recommandée, n'a aucune influence négative sur les capacités de réactions.

Effets indésirables

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Expériences issues d'études cliniques:
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Rare: thrombocytopénie d'origine allergique (parfois sous forme d'hématomes ou de saignements), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire:
Rare: Anaphylaxie, réactions allergiques comme l'œdème de Quincke (angio-oedème), dyspnée, bronchospasme, sudation, nausées, chute de tension jusqu'au choc.
Peu de patients (5-10%) souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique pourraient réagir de manière similaire au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Affections hépatobiliaires:
Voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rare: augmentation des transaminases hépatiques.
Une nécrose hépatique peut se produire en cas de surdosage.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnel: réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs.
Affections du rein et des voies urinaires
Une néphrotoxicité peut survenir en cas de surdosage.
Expériences post-marketing:
Les effets indésirables suivants ont été observés pendant la surveillance post-marketing; leur taux d'incidence n'est toutefois pas connu:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie hémolytique (en particulier chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase)
Affections gastro-intestinales
Diarrhée, douleurs abdominales, vomissement, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques, cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), démangeaison, rougeurs.
Investigations
INR augmenté, INR diminué.

Surdosage

Une prise en charge médicale est nécessaire en cas de surdosage, même en l'absence de symptômes.
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (même à doses plus faibles déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger. Ces nécroses peuvent entraîner une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie, qui peuvent entraîner le coma et le décès.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Symptômes
·1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise, pâleur, mal-être, hypersudation (transpiration).
·2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie hépatique, taux de transaminases élevés (AST, ALT), augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé, augmentation de la lactate déshydrogénase.
·3ème phase (= 3ème jour): taux de transaminases fortement élevés (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie un traitement immédiat qui englobera les mesures suivantes:
Lavage gastrique (seulement judicieux dans les 1 à 2 heures suivant l'intoxication), puis administration du charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 heures après la prise).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne présentent pas d'utilité significative pour l'élimination du paracétamol.
Vous pouvez demander des informations détaillées concernant le traitement auprès du Centre suisse d'information toxicologique (CITS).

Propriétés/Effets

Code ATC: N02BE01
Mécanisme d'action
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique à action centrale et périphérique.
Le mécanisme d'action n'est pas entièrement clair.
Pour l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.

Pharmacocinétique

Absorption
Elle est rapide (10 à 60 minutes après la prise) et presque complète après administration orale et dépend de la dose.
Le taux d'absorption présente une corrélation directe avec la rapidité de la vidange gastrique. L'ingestion simultanée de nourriture ralentit la résorption.
Distribution
La distribution du paracétamol est presque uniforme dans la plupart des tissus. Aux doses thérapeutiques le paracétamol est peu lié aux protéines plasmatiques (5 à 13%). La liaison aux protéines plasmatiques peut cependant atteindre jusqu'à 50% lors d'un surdosage. Le volume de distribution est de l'ordre de 1 à 2 l/kg de poids corporel chez les adultes et de 0.7 à 1.0 l/kg de poids corporel chez les enfants.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et soumis à deux voies de biotransformation principales: la conjugaison à l'acide glucuronique (60-80%) et celle à l'acide sulfurique (20-40%); cette dernière est rapidement saturée par des doses élevées, dans la gamme thérapeutique. Une saturation de la glucurono-conjugaison ne se produit qu'en cas d'absorption de doses supérieures, hépatotoxiques.
Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous dosage normal, est détoxifié par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétyl-cystéine. Cependant, après un surdosage massif, la quantité de métabolites toxiques augmente.
Elimination
Chez les adultes, environ 90% de la quantité absorbée est excrétée par voie rénale en 24 heures, principalement sous forme de glucuronide (environ 60%) et de conjugué sulfate (environ 30%). Moins de 5% est excrété par voie rénale sans avoir subi de modifications. La demi-vie plasmatique est d'environ 2,7 heures et la clairance totale est d'environ 18 litres/h. Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique:
La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale doit être limitée à 2 g (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Insuffisance rénale:
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients sous hémodialyse, la demi-vie peut être réduite de 40-50% après l'administration de doses thérapeutiques de paracétamol.
Personnes âgées:
La durée de demi-vie peut être prolongée et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Aucune adaptation de posologie n'est normalement nécessaire pour ce groupe.
Nouveau-nés, nourrissants et enfants:
Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les nourrissants et les enfants sont très similaires à ceux des adultes, hormis la demi-vie plasmatique qui est raccourcie (env. de 2 heures) par rapport à celle des adultes. La demi-vie plasmatique du médicament chez les nouveau-nés est plus longue que celle chez les nourrissants (env. 3,5 heures). Les nouveau-nés, les nourrissants et les enfants jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de conjugués sulfates que les adultes. La sécrétion totale de paracétamol et de ses métabolites reste inchangée à tout âge.

Données précliniques

Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
On a observé un potentiel génotoxique lors de divers essais. Il convient de relativiser ce fait, car cela dépend de la dose. Les mécanismes qui semblent provoquer ces effets suggèrent qu'une posologie au-dessous d'un certain seuil ne provoque pas d'effets génotoxiques; lorsque la réserve de glutathion est diminuée, le seuil pourrait être plus bas.
Les seuils qui ont montré un effet génotoxique dans les essais chez l'animal se situent clairement dans la gamme posologique toxique qui provoque des lésions hépatiques et médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) n'ont pas d'effets carcinogènes. Donc, on peut pratiquement exclure qu'une posologie thérapeutique aurait un effet génotoxique ou carcinogène.
Des études en toxicologie ne montrent pas d'effets sur la reproduction et pas d'effets tératogènes chez les animaux traités par le paracétamol.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).

Remarques particulières

Les médicaments contenant du paracétamol ne doivent pas être administrés aux enfants qui ont absorbé de l'alcool par mégarde.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver à la température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63085 (Swissmedic).

Présentation

Doloran 500 mg, 16 comprimés: blisters 2 × 8 comprimés (sécables) [D]
Doloran 500 mg, 40 comprimés: blisters 5 × 8 comprimés (sécables) [B]
Doloran 500 mg, 96 comprimés: blisters 12 × 8 comprimés (sécables) [B]

Titulaire de l’autorisation

Labatec-Pharma S.A, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Avril 2017.