Composition

Principe actif
Plérixafor.
Excipients
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré (ajustement du pH), hydroxyde de sodium le cas échéant (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Chaque ml contient environ 5 mg (0,2 mmol) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Mozobil est indiqué en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d'une autogreffe chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mozobil devra être initié et supervisé par un médecin spécialisé en oncologie et/ou en hématologie. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse devront être réalisées en collaboration avec une structure disposant des compétences nécessaires dans ce domaine et à même d'assurer un suivi adéquat des cellules souches hématopoïétiques.
Posologie usuelle
La dose recommandée de plérixafor est de:
·20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients d'un poids ≤83 kg (voir rubrique «Pharmacocinétique»)
·0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients d'un poids > 83 kg
Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de la cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF). Lors des essais cliniques, Mozobil a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu'à 7) jours consécutifs.
Le poids à partir duquel la dose de plérixafor sera calculée devra être déterminé dans la semaine précédant l'administration de la première dose de plérixafor.
Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction du poids corporel des patients pesant jusqu'à 175 % du poids idéal. La posologie de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % du poids idéal n'ont pas fait l'objet d'études. Le poids idéal peut être déterminé comme suit:
chez l'homme (kg): 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60);
chez la femme (kg): 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).
La dose de plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par jour.
Médicaments concomitants recommandés
Lors des essais cliniques pivots de Mozobil, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de 10 µg/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l'administration de la première dose de plérixafor. L'administration de G-CSF a également eu lieu chaque matin avant une cytaphérèse.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose de plérixafor devra être réduite d'un tiers, à 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 ml/min ainsi que chez les patients hémodialysés.
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) avec une fonction rénale normale. Il est néanmoins recommandé d'ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min (voir rubrique «Insuffisance rénale» ci-dessus). En principe, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, ceci en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée. La tolérance et l'efficacité de Mozobil chez les patients pédiatriques n'ont pas été démontrées lors d'essais cliniques contrôlés de phase III. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Risque de mobilisation de cellules tumorales chez les patients présentant un lymphome ou un myélome multiple
L'effet d'une potentielle réinfusion de cellules tumorales n'a pas été suffisamment étudié.
Lorsque Mozobil est utilisé en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple‚ des cellules tumorales peuvent être libérées de la moelle osseuse puis prélevées avec le produit de la cytaphérèse. La pertinence clinique du risque théorique de mobilisation des cellules tumorales n'est pas entièrement établie. Lors des essais cliniques menés avec le plérixafor chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple, aucune mobilisation des cellules tumorales n'a été observée.
Dans une étude de longue durée incluant 55 % de patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes. Voir également «Propriétés/Effets».
Mobilisation des cellules tumorales chez les patients leucémiques
Dans un protocole d'utilisation compassionnelle, Mozobil et le G-CSF ont été administrés à des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique ou de leucémie plasmocytaire. Quelques cas d'augmentation de cellules leucémiques circulantes ont été rapportés. Le plérixafor étant susceptible de mobiliser les cellules leucémiques et de contaminer les produits de cytaphérèse, il n'est pas recommandé pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients leucémiques.
Effets hématologiques
Hyperleucocytose
L'administration de Mozobil en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération des globules blancs devra être effectuée pendant le traitement par Mozobil. La décision du traitement par Mozobil devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 50 000 cellules/µl.
Thrombopénie
La thrombopénie est une complication connue de la cytaphérèse et a été observée chez des patients traités par Mozobil. Une surveillance de la numération plaquettaire devra être effectuée chez tous les patients recevant Mozobil et lors des cytaphérèses.
Paramètres biologiques
La numération des globules blancs et des plaquettes devra être surveillée tout au long de l'utilisation de Mozobil et pendant la procédure de cytaphérèse.
Réactions allergiques
Occasionnellement, l'injection sous-cutanée de Mozobil a été associée à d'éventuelles réactions systémiques telles qu'urticaire, tuméfaction péri-orbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique «Effets indésirables»). Les symptômes se sont résolus spontanément ou après traitement (par exemple antihistaminiques, corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène). Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés depuis la commercialisation à l'échelle mondiale. Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
Réactions vasovagales
Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique «Effets indésirables»). Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
Effet potentiel sur la rate
Au cours des essais précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une hématopoïèse extramédullaire a été observée après l'administration quotidienne sous-cutanée prolongée (pendant 2 à 4 semaines) de plérixafor chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez l'homme.
L'effet du plérixafor sur la taille de la rate n'a pas été évalué spécifiquement au cours des essais cliniques. Des cas d'augmentation de la taille et/ou de rupture de la rate ont été rapportés suite à l'administration de Mozobil en association avec l'utilisation de G-CSF. Les patients traités par Mozobil et G-CSF présentant une douleur de l'hypocondre gauche et/ou de l'épaule gauche devront faire l'objet d'un examen clinique approprié de la rate.
Grossesse
Mozobil ayant un potentiel tératogène, il ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur aux risques éventuels pour le fœtus (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Sodium
Mozobil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, soit un apport négligeable en sodium.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été conduite.
Lors des essais cliniques chez des patients traités pour lymphomes non hodgkiniens, l'adjonction de rituximab au protocole de mobilisation associant plérixafor et G-CSF n'a eu aucune incidence sur la tolérance des patients ni sur le rendement en cellules CD34+.
Études in vitro
Les tests in vitro ont montré que le plérixafor n'était pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n'avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes. Le plérixafor n'a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro. Il n'a pas été étudié si le plérixafor est un substrat ou inhibiteur des autres transporteurs (comme le OAT1, OAT2, OAT3) qui pourraient influencer l'élimination rénale du plérixafor.

Grossesse, allaitement

Reproduction
Il conviendra de signaler aux femmes en âge de procréer qui ne sont pas enceintes qu'une grossesse est à éviter pendant le traitement par Mozobil. Les femmes en âge de procréer et les hommes qui sont traités par Mozobil doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant une semaine après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du plérixafor chez la femme enceinte.
Compte tenu du mécanisme d'action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l'origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Mozobil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si un traitement par Mozobil s'avère indispensable en raison de l'état clinique de la femme. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la période d'utilisation de ce médicament, elle devra impérativement être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'excrétion du plérixafor dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. En conséquence, l'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par Mozobil.
Fertilité
L'effet potentiel du plérixafor sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mozobil peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Certains patients ayant présenté des sensations vertigineuses, une fatigue ou des réactions vasovagales, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de tolérance relatives à l'administration de Mozobil en association avec le G-CSF chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III contrôlées par placebo et de 10 études de phase II non contrôlées, regroupant 543 patients. Pour la plupart, les patients étaient traités avec des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg administrées par injection sous-cutanée. Lors de ces études, l'exposition au plérixafor variait de 1 à 7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).
Lors des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a été traité dans le groupe Mozobil et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et G- CSF. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 µg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe G-CSF et Mozobil que dans le groupe G-CSF et placebo, et rapportés chez plus de 1 % des patients ayant reçu Mozobil pendant la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et la cytaphérèse et avant la chimiothérapie/le traitement myéloablatif précédant la transplantation sont indiqués dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont classifiées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Entre la chimiothérapie/le traitement myéloablatif précédant la transplantation et la fin de la phase de suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de la fréquence des effets indésirables n'a été observée entre les différents groupes de traitement.
Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe Mozobil que dans le groupe placebo pendant la mobilisation et la cytaphérèse dans le cadre des études de phase III et considérés comme liés à Mozobil

* Les effets indésirables incluaient un ou plusieurs des symptômes suivants: urticaire (n = 2), tuméfaction péri-orbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces effets indésirables étaient légers ou modérés, et survenaient dans un délai d'environ 30 minutes après l'administration de Mozobil.
** Ces effets indésirables ont été rapportés après commercialisation sur le marché au niveau mondial. Comme ces effets ont été rapportés sur une base volontaire dans une population de taille incertaine, il n'a pas toujours été possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition à Mozobil.
Lors des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II sur l'administration de Mozobil en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les effets indésirables observés chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, et ayant reçu Mozobil, étaient identiques. Aucune différence significative en termes d'effets indésirables n'a été observée chez ces patients.
Description de certains effets indésirables
Infarctus du myocarde
Lors d'essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au moins 14 jours après l'administration de la dernière dose de Mozobil. Par ailleurs, deux patientes participant au programme d'usage compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L'un de ces événements s'est produit 4 jours après l'administration de la dernière dose de Mozobil. L'absence de lien chronologique chez 8 des 9 patients ayant présenté un infarctus du myocarde ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaire qu'ils présentaient ne suggèrent pas que Mozobil soit un facteur de risque indépendant dans la survenue d'infarctus du myocarde chez ces patients recevant également le G-CSF.
Hyperleucocytose
Lors des essais de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/l a été observé chaque jour de la cytaphérèse ou le jour précédant celle-ci, chez 7 % des patients recevant Mozobil et chez 1 % des patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun signe clinique de leucostase n'ont été observés.
Réactions vasovagales
Lors d'essais cliniques menés avec Mozobil chez des patients et chez des volontaires sains, des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l'administration du plérixafor par voie sous-cutanée à des doses ≤0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Dans la plupart des cas, ces événements se sont produits dans l'heure suivant l'administration de Mozobil.
Affections gastro-intestinales
Lors d'essais cliniques menés avec Mozobil chez des patients, de rares cas d'affections gastro-intestinales sévères, notamment diarrhées, nausées, vomissements et douleurs abdominales, ont été rapportés.
Paresthésies
Des paresthésies sont communément observées chez les patients traités par transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques.
Lors des essais contrôlés de phase III, la fréquence des paresthésies était de 20,6 % dans le bras plérixafor et de 21,2 % dans le bras placebo.
Patients âgés
Lors des 2 essais cliniques contrôlés par placebo, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable de fréquence des effets indésirables n'a été observée dans cette population comparée à celle des patients plus jeunes.
Patients pédiatriques
Trente patients ont été traités par Mozobil 0,24 mg/kg dans une étude contrôlée, multicentrique, en ouvert (DFI12860) (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Le profil de tolérance dans cette étude pédiatrique était cohérent avec celui chez les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu'à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les réactions vasovagales, l'hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.

Propriétés/Effets

Code ATC
L03AX16
Classe pharmacothérapeutique: Autres immunostimulants.
Mécanisme d'action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l'administration du plérixafor et l'élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d'une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d'autorenouvellement à long terme.
Pharmacodynamique
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant le plérixafor et le G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Efficacité clinique
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple ont reçu 0,24 mg/kg de Mozobil ou un placebo chaque soir avant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg obtenus en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 2 et 4; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 3 et 5.
Tableau 2. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien

a Valeur p calculée par le test χ² (Chi carré) de Pearson
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥5 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 3. Étude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple

a Valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 5. Étude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Dans une étude de longue durée incluant 55 % des patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes.
Protocole de rattrapage
Lors de l'essai AMD3100-3101 chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102 chez les patients atteints de myélome multiple, 7 patients (tous appartenant au groupe placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients (7 sur 7) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse (Tableau 6). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil

Sécurité et efficacité en pédiatrie
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité de Mozobil ont été évaluées dans une étude contrôlée, multicentrique, en ouvert, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d'Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860).
Les patients atteints de leucémie, ceux présentant un pourcentage élevé d'envahissement médullaire ainsi que ceux ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus de l'étude.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés, selon un rapport 2:1, pour recevoir, soit Mozobil à la dose de 0,24 mg/kg, en plus d'une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie), soit une mobilisation standard seule (bras de contrôle). L'âge médian était de 5,3 ans (minimum: 1, maximum: 18) dans le bras Mozobil et de 4,7 ans (minimum: 1, maximum: 17) dans le bras de contrôle. Un seul patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras plérixafor. Le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant la première administration de plérixafor pour le bras expérimental), les 2 groupes de traitement présentaient un déséquilibre en cellules CD34+ dans le sang périphérique avec une médiane de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil contre 35 cellules/µl dans le bras de contrôle. L'analyse principale a montré que 80 % des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, versus 28,6 % des patients seulement dans le bras de contrôle (p = 0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras de contrôle.
Par contre, il n'existait pas de différence cliniquement pertinente entre les deux groupes concernant le nombre total de cellules souches CD34+ récoltées au cours de l'étude, ni la proportion de patients transplantés par la suite.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF (10 µg/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).
Afin de comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du plérixafor suite à l'administration de doses de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (N = 61) qui ont été traités avec 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins. La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois plus élevée (AUC0-10h) que la dose de 0,24 mg/kg (tableau ci-dessous). La dose fixe de 20 mg n'a pas montré de différence statistiquement significative du taux de réponse, mais celui-ci était numériquement plus élevé (différence de taux de 5,2 % [60,0 % vs 54,8 %] selon les données du laboratoire local et différence de 11,7 % [63,3 % vs 51,6 %] selon les données du laboratoire central) pour atteindre la cible de ≥5 × 106 cellules CD34+/kg, comparé à la dose en fonction du poids en mg/kg. Le temps médian pour atteindre ≥5 × 106 cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les groupes était similaire. Un poids corporel de 83 kg a été choisi comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose fixe à une dose en fonction du poids (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Comparaisons des expositions systémiques (AUC0-10h) sous dose fixe et dose en fonction du poids corporel

Absorption
Le plérixafor est rapidement absorbé après l'injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales après 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l'administration sous-cutanée d'une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.
Distribution
Le plérixafor se fixe modérément jusqu'à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution apparent du plérixafor chez l'homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l'espace extravasculaire, sans y être limité.
Métabolisme
Le plérixafor n'est métabolisé in vitro ni par les microsomes hépatiques humains ni par les hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d'effet inhibiteur in vitro sur les enzymes du CYP450 principalement impliquées dans le métabolisme des médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Lors des études in vitro sur les hépatocytes humains, le plérixafor n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.
Élimination
Le plérixafor est excrété principalement par voie urinaire. Après l'administration d'une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination (t½) plasmatique est de 3 à 5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d'insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l'AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou sévère (CrCl ≤30 ml/min) étaient respectivement de 5410, 6780 et 6990 ng.h/ml; elles étaient donc supérieures aux valeurs d'exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5070 ng.h/ml). L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la Cmax.
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Enfants et adolescents
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0,16, 0,24 et 0,32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en μg/kg résulte en une augmentation de l'exposition au plérixafor avec l'augmentation du poids corporel chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma posologique basé sur le poids de 240 μg/kg, l'exposition moyenne au plérixafor (AUC0-24h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1410 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/ml) que chez les adultes (4337 ng.h/ml). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plérixafor (AUC0-24h) à une dose de 320 μg/kg chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (3063 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/ml) sont plus proches de l'exposition chez les adultes recevant 240 μg/kg.
Cependant, la mobilisation des cellules CD34+ dans le sang périphérique a été observée durant la 2ème étape de l'essai.

Données précliniques

Les résultats de plusieurs études menées chez le rat et la souris, portant sur l'administration sous- cutanée d'une dose unique de plérixafor, ont montré que le médicament pouvait provoquer des effets neuromusculaires sévères mais transitoires (mouvements non coordonnées), des effets de type sédatif (hypoactivité), une dyspnée, un décubitus ventral ou latéral, et/ou des spasmes musculaires. D'autres effets du plérixafor ont été observés systématiquement dans des études chez l'animal, lors de l'administration de doses répétées, notamment hyperleucocytose, augmentation de l'excrétion urinaire du calcium et du magnésium chez le rat et le chien, splénomégalie légère chez le rat et diarrhées et tachycardie chez le chien. Des signes anatomopathologiques d'hématopoïèse extramédullaire ont été observés dans le foie et la rate des chiens et/ou des rats. Un ou plusieurs de ces résultats ont souvent été observés à des expositions systémiques de même ordre que celles de l'homme, ou légèrement supérieures.
Chez des rats juvéniles ayant reçu du plérifaxor (de 1,5 mg/kg à 15 mg/kg) jusqu'au 50e jour de vie, des effets similaires à ceux observés chez les rats adultes ont été observés.
La marge de sécurité dans l'étude sur les rats juvéniles à la dose maximale tolérée (MTD) de 90 mg/m2 (soit 15 mg/kg/jour) est > 24 basée sur l'AUC par rapport à l'exposition à la dose clinique pédiatrique la plus élevée de 11,8 mg/m2 (soit 0,32 mg/kg) chez les enfants de 2 à 12 ans.
Un test in vitro sur l'activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée à forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le SNC et/ou le SNP (récepteurs du canal calcique de type N, du canal potassique SKCA, récepteur H3 de l'histamine, de l'acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n'est pas connue.
Des études pharmacologiques de tolérance du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont montré une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement supérieures à celles observées en clinique humaine. En revanche, une administration par voie sous-cutanée a montré des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d'exposition systémiques supérieurs.
SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Chez le rat et le lapin, il a été démontré que le plérixafor entraînait une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de développement squelettique et une augmentation des anomalies fœtales. Les données issues des modèles animaux suggèrent également une modulation de l'hématopoïèse fœtale, une vascularisation et un développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L'exposition systémique à la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour effet tératogène chez le rat et le lapin est égale ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est vraisemblablement dû à son mécanisme d'action pharmacodynamique.
Dans des études de distribution chez le rat, des concentrations de plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l'administration d'une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d'élimination tissulaire était lente.
Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine et sur le développement post-natal n'ont pas été évalués dans des études précliniques.
Aucune étude de carcinogénicité du plérixafor n'a été menée. Le plérixafor n'était pas génotoxique sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.
À doses discontinues, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance du lymphome non hodgkinien a été observée après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Mozobil ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Flacons non ouverts
3 ans.
Stabilité après ouverture
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Remarques concernant la manipulation
Injection sous-cutanée. Chaque flacon de Mozobil est à usage unique.
Les flacons devront être contrôlés visuellement avant l'administration de la solution; ils ne devront en aucun cas être utilisés s'ils contiennent des particules ou bien si la solution présente une coloration anormale. Mozobil se présentant sous la forme d'une solution stérile, sans conservateur, il conviendra d'adopter des règles d'asepsie pour prélever la dose par une seringue appropriée, en vue de son administration par voie sous-cutanée.

Numéro d’autorisation

63139 (Swissmedic)

Présentation

Flacon en verre transparent de type I, d'une contenance de 2 ml, muni d'un bouchon en élastomère chlorobutyle et d'un joint en aluminium avec une capsule flip-off en plastique. Chaque flacon contient 1,2 ml de solution.
1 flacon par boîte. (A)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Novembre 2023