Composition

Principes actifs
Umeclidinium (ut umeclidinii bromidum).
Vilanterolum (ut vilanteroli trifenatas).
Excipients
Lactosum monohydricum (avec de faibles quantités de protéines du lait), magnesii stearas, q.s. ad pulverem

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement bronchodilatateur au long cours pour soulager les symptômes des patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) qui n'ont pas atteint une réponse suffisante à une monothérapie faiblement dosée avec un anticholinergique à longue durée d'action (LAMA) ou avec un agoniste bêta-adrénergique à longue durée d'action (LABA).

Posologie/Mode d’emploi

Anoro Ellipta est destiné exclusivement à l'inhalation (orale).
Anoro Ellipta est administré une fois par jour, toujours à la même heure.
Si l'administration d'une dose a été omise, la prochaine dose doit être administrée le lendemain à l'heure habituelle.
Le choix de l'heure d'administration – matin ou soir – revient au médecin.
Adultes à partir de 18 ans
Une inhalation d'Anoro Ellipta 1 fois par jour (correspondant à une dose émise de 55 µg d'uméclidinium et de 22 µg de vilantérol).
La dose maximale d'Anoro Ellipta est d'une dose d'inhalation 1 fois par jour.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Anoro Ellipta dans l'indication prévue (traitement de la BPCO) ne joue aucun rôle chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Populations particulières de patients
Patients âgés (>65 ans):
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients de plus de 65 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Anoro Ellipta n'a pas été étudié auprès de patients présentant une insuffisance hépatique sévère; la prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation chez ces patients.

Contre-indications

Anoro Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie sévère aux protéines du lait ou une allergie connue à l'un des composants (cf. «Composition»).

Mises en garde et précautions

Asthme
L'utilisation d'Anoro Ellipta n'a pas été étudiée chez des patients asthmatiques. Par conséquent, Anoro Ellipta ne doit pas être utilisé chez cette population de patients.
Bronchospasme paradoxal
Comme les autres traitements par inhalation, l'administration d'Anoro Ellipta peut entraîner un bronchospasme susceptible d'engager le pronostic vital. Dans un tel cas, le traitement par Anoro Ellipta doit être interrompu et remplacé par un autre traitement si nécessaire.
Aggravation de la maladie
Anoro Ellipta est prévu pour le traitement d'entretien de la BPCO. Il ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus (en tant que médicament de secours lors de crises aiguës de bronchospasme). Les symptômes aigus doivent être traités avec un bronchodilatateur à courte durée d'action. Une utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action indique une réduction du contrôle de la maladie. En cas d'aggravation de la BPCO pendant le traitement par Anoro Ellipta, il convient de réévaluer le patient et le traitement de sa BPCO.
Effets cardio-vasculaires
Les médicaments sympathomimétiques tels qu'Anoro Ellipta peuvent provoquer des effets cardio-vasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. tachycardie supraventriculaire et extrasystoles). De plus, on a rapporté sous agonistes bêta2-adrénergiques tels qu'Anoro Ellipta une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles que p.ex. un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond avec un agoniste bêta2-adrénergique comme Anoro Ellipta, les patients atteints de BPCO doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardio-vasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.
Hypokaliémie
La prise d'agonistes des bêta2-adrénergiques peut entraîner une hypokaliémie prononcée chez certains patients, et donc éventuellement des effets indésirables cardio-vasculaires. Dans la majorité des cas, la diminution de la kaliémie est transitoire et ne nécessite pas de supplémentation.
Aucun effet d'hypokaliémie cliniquement significatif n'a été observé aux doses thérapeutiques recommandées dans les études cliniques sur l'uméclidinium/vilantérol. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'uméclidinium/vilantérol en association avec d'autres médicaments présentant un potentiel d'hypokaliémie (cf. «Interactions»).
Hyperglycémie
Les agonistes β2-adrénergiques peuvent provoquer une hyperglycémie transitoire chez certains patients.
Aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie n'a été observé aux doses thérapeutiques recommandées dans les études cliniques sur l'uméclidinium/vilantérol. La glycémie des patients diabétiques doit être surveillée plus étroitement au début du traitement par l'uméclidinium/vilantérol.
Activité antimuscarinique
En raison de son activité anti-muscarinique, Anoro Ellipta doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire, un glaucome à angle fermé ou une maladie cardio-vasculaire sévère préexistante.
Comorbidités
L'uméclidinium/vilantérol doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'épilepsie ou de thyrotoxicose ainsi que chez les patients présentant une réactivité inhabituellement forte aux agonistes β2-adrénergiques.
Excipients
Anoro contient ~25 mg de lactose par dose. Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Bien qu'il n'existe aucune étude spécifique sur les interactions in vivo, on a déjà utilisé des inhalations d'uméclidinium/vilantérol en association avec d'autres médicaments pour traiter la BPCO, y compris des bronchodilatateurs sympathomimétiques à courte durée d'action et des corticostéroïdes à inhaler. Il n'en est ressorti aucune preuve clinique d'interactions médicamenteuses.
Bêtabloquants
Les bêtabloquants peuvent affaiblir ou annuler les effets des agonistes bêta2-adrénergiques tels que le vilantérol (l'un des principes actifs d'Anoro Ellipta). L'utilisation d'un bêtabloquant non sélectif ou sélectif en même temps qu'Anoro Ellipta doit être évitée, sauf si elle est absolument nécessaire.
Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6
Le vilantérol est rapidement dégradé en large mesure par voie de l'enzyme hépatique CYP3A4 dans le cadre du métabolisme de premier passage.
Une étude auprès de volontaires sains a été effectuée pour examiner les interactions au niveau du CYP3A4 entre l'uméclidinium/vilantérol et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 65% l'AUC(0-t) moyenne du vilantérol et à une augmentation de 22% de sa Cmax moyenne. L'augmentation de l'exposition au vilantérol n'a pas été associée à une augmentation des effets agonistes bêta-adrénergiques systémiques sur la fréquence cardiaque, la kaliémie ou l'intervalle QTcF.
La prudence est de rigueur lors d'une association d'Anoro Ellipta avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ritonavir), cela risquant d'entraîner une plus grande exposition systémique au vilantérol, et ainsi d'accroître éventuellement le risque d'effets indésirables (cf. «Pharmacocinétique»). Dans une étude clinique de pharmacologie auprès de volontaires sains, l'administration de vilantérol en association avec le vérapamil – un inhibiteur modéré du CYP3A4 – n'a révélé aucun effet majeur sur la pharmacocinétique du vilantérol.
L'uméclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). On ne s'attend toutefois à aucune interaction cliniquement significative lors d'une utilisation d'Anoro Ellipta en association avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou lors d'une utilisation d'Anoro Ellipta chez des personnes présentant un déficit en CYP2D6 (métaboliseurs lents) (cf. «Pharmacocinétique»).
Inhibiteurs de la glycoprotéine P
Aussi bien l'uméclidinium que le vilantérol sont des substrats du transporteur appelé glycoprotéine P (P-gp).
Les effets du vérapamil (240 mg une fois par jour) – un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (P-gp) – sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil n'a été observé sur la Cmax de l'uméclidinium ou du vilantérol. L'AUC de l'uméclidinium a augmenté 1,4 fois, mais aucun effet n'a été observé sur l'AUC du vilantérol.
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est toutefois attendue lorsque l'uméclidinium/vilantérol est utilisé en même temps que des inhibiteurs de la P-gp.
Autres agents anti-muscariniques et sympathomimétiques
L'administration d'uméclidinium/vilantérol en association avec d'autres antagonistes muscariniques de longue durée d'action, des agonistes β2-adrénergiques de longue durée d'action ou des médicaments contenant un de ces agents n'a pas été étudiée; elle n'est pas recommandée en raison de la potentialisation du risque d'effets indésirables des antagonistes muscariniques ou des agonistes β2-adrénergiques inhalés (cf. «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
Hypokaliémie
L'utilisation concomitante d'Anoro Ellipta et d'un dérivé de méthylxanthine, d'un stéroïde ou d'un diurétique non épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta2-adrénergiques.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il manque de données sur l'utilisation d'Anoro Ellipta chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont révélé des effets toxiques du vilantérol sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
Anoro Ellipta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l'uméclidinium ou le vilantérol passe dans le lait maternel. D'autres agonistes bêta2-adrénergiques passent toutefois dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Il faut donc, après avoir soupesé les avantages de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la mère, choisir d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Anoro Ellipta.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'Anoro Ellipta sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été étudiée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité d'Anoro repose sur l'expérience acquise avec l'uméclidinium/vilantérol et avec chacune des deux monosubstances dans le cadre du programme de développement clinique réalisé auprès de 5950 patients atteints de BPCO. Ce programme a inclus 1900 patients qui ont reçu de l'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant au moins 24 semaines dans les études cliniques de phase III. Parmi ces patients, 842 ont reçu la dose recommandée de 55/22 µg dans les études sur 24 semaines, 832 ont reçu une dose plus élevée de 113/22 µg dans les études sur 24 semaines et 226 ont reçu 113/22 µg dans une étude de 12 mois.
Les indications des fréquences des effets indésirables reposent sur les données brutes des différentes incidences observées au total dans quatre études de 24 semaines et une étude de sécurité de 12 mois.
Les fréquences des effets indésirables sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et de fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections
Fréquents: infection urinaire, sinusite.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, y compris rash.
Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème et urticaire.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété.
Affections du système nerveux
Occasionnels: tremblements.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: vision floue, glaucome, augmentation de la pression intraoculaire.
Affections cardiaques
Occasionnels: fibrillation auriculaire, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: rhinopharyngite, pharyngite, toux, infection respiratoire supérieure, douleurs oropharyngées.
Rares: dysphonie.
Fréquence inconnue: bronchospasme paradoxal.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, sécheresse buccale.
Occasionnels: dysgueusie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes musculaires.
Une étude d’un an a enregistré des cas isolés d’augmentation du taux de CK, qui n’étaient cependant pas associés à des maladies musculaires cliniquement constatées.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: rétention urinaire, dysurie.
Données post-marketing:
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue: céphalées.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: douleurs oculaires.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les signes et symptômes d'un surdosage d'uméclidinium/vilantérol sont probablement ceux des monosubstances, correspondant aux effets indésirables connus des antagonistes muscariniques inhalés (p.ex. sécheresse buccale, troubles de l'accommodation visuelle et tachycardie) ou aux effets observés lors de surdosages d'agonistes bêta2-adrénergiques (p.ex. tremblements, maux de tête et tachycardie).
En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé de façon adéquate au besoin.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL03
Mécanisme d'action
Anoro Ellipta est une combinaison de deux principes actifs à inhaler, composée d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action et d'un agoniste bêta2-adrénergique de longue durée d'action (LAMA/LABA). Après inhalation orale, les deux principes actifs agissent localement sur les voies respiratoires par des mécanismes d'action différents et provoquent une bronchodilatation.
Uméclidinium (Umec)
L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (un anticholinergique) de longue durée d'action. Il s'agit d'un dérivé de la quinuclidine qui exerce une activité antagoniste sur différents sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. L'uméclidinium exerce une action bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Il présente in vitro une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et – dans les modèles précliniques – une durée d'action prolongée in vivo lors d'une administration directement dans les poumons.
Vilantérol (VI)
Le vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques (alias agoniste bêta2-adrénergique, bêta2-sympathomimétique) de longue durée d'action.
Les effets pharmacologiques des agonistes bêta2-adrénergiques – dont le vilantérol – sont du moins partiellement liés à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire (enzyme responsable de la transformation de l'adénosine triphosphate [ATP] en adénosine monophosphate cyclique-3',5' [AMPc]). L'augmentation du taux d'AMPc provoque une relaxation des muscles lisses bronchiques et une inhibition de la libération des médiateurs de la réaction allergique immédiate par les cellules, dont en particulier les mastocytes.
Pharmacodynamique
Dans les études de phase III de 6 mois, l'uméclidinium/vilantérol administré une fois par jour a permis des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire versus placebo (évaluées en fonction du volume expiratoire maximal seconde [VEMS]) sur 24 heures, conduisant à une amélioration moyenne de 112 ml versus placebo (p <0,001) 15 minutes après l'administration de la première dose. Au bout de 24 semaines, la bronchodilatation maximale observée au cours des 6 premières heures suivant l'administration correspondait à une amélioration moyenne de 224 ml du VEMS versus placebo, (p <0,001). En ce qui concerne les effets d'uméclidinium/vilantérol en fonction du temps, aucune tachyphylaxie n'a été constatée.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets de l'uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés versus placebo et versus traitement actif (moxifloxacine) dans une étude contrôlée sur le QT auprès de 103 volontaires sains traités pendant 10 jours par des doses quotidiennes de 125/25 µg ou de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol. En comparaison avec le placebo, la différence moyenne maximale de l'allongement de l'intervalle QT (corrigé à l'aide de la formule de Fridericia, QTcF) versus valeur initiale était de 4,3 (IC 90%: 2,2 à 6,4) millisecondes 10 minutes après administration de la dose de 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol et de 8,2 [IC 90%: 6,2 à 10,2] millisecondes 30 minutes après administration de la dose de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol.
En outre, un enregistrement Holter de 24 heures a été fait chez 108 patients atteints de BPCO et traités jusqu'à 6 mois (53 patients à la dose quotidienne de 55/22 µg et 55 patients à la dose quotidienne de 113/22 µg) ainsi que chez 226 autres patients traités jusqu'à 12 mois à la dose de 113/22 µg par jour. Aucun effet cliniquement significatif de l'uméclidinium/vilantérol n'a été constaté sur le rythme cardiaque.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'une administration d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour a été évaluée dans sept études cliniques de phase III auprès de patients adultes atteints de BPCO. Quatre de ces études, d'une durée de 6 mois, ont examiné l'efficacité primaire (deux études contrôlées versus placebo et deux études contrôlées versus traitement actif). Deux études ont duré 12 semaines et examiné la tolérance à l'effort physique, et une étude a évalué la sécurité d'uméclidinium/vilantérol lors d'une utilisation pendant un an. Dans le cadre de ces études, uméclidinium/vilantérol a été administré aux doses de 55/22 µg et/ou de 113/22 µg une fois par jour. Les résultats d'efficacité d'uméclidinium/vilantérol 55/22 µg sont décrits ci-dessous.
Études contrôlées versus placebo
Une étude de 6 mois, contrôlée versus placebo, a permis de constater sous uméclidinium/vilantérol 55/22 une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire – définie comme une variation versus valeur initiale du VEMS1 mesuré à la fin de l'intervalle de dosage (critère primaire) – en comparaison avec le placebo. À 24 semaines, le VEMS1 des patients sous uméclidinium/vilantérol 55/22 avait augmenté de 167 ml (IC à 95%: 128 à 207 ml; p <0,001) versus placebo. Le VEMS1 moyen pondéré de 0 à 6 h après l'administration présentait à 24 semaines une plus grande amélioration sous uméclidinium/vilantérol 55/22 que sous placebo (242 ml [IC à 95%: 202 à 282 ml]). Les effets bronchodilatateurs sous uméclidinium/vilantérol versus placebo sont devenus apparents après le premier jour de traitement et se sont maintenus au cours de la période de traitement de 24 semaines.
Le traitement par uméclidinium/vilantérol 55/22 a permis des améliorations notables versus placebo en ce qui concerne le souffle court (évalué à l'aide du TDI Focal Score), la qualité de vie en rapport avec la santé (évaluée à l'aide du score total du SGRQ [Saint George's Respiratory Questionnaire]) et la consommation de médications de secours pendant la durée de l'étude (voir le Tableau 1).
Tableau 1. Élimination des symptômes au bout de 6 mois de traitement

Abréviations: IC = intervalle de confiance; MCID = minimum clinically important difference = différence minimale cliniquement importante; n = nombre de patients assignés par randomisation au traitement
n/e = non évalué; SGRQ = Saint George's Respiratory Questionnaire; TDI = Transition Dyspnoea Index.
a MCID d'au moins 1 unité du TDI Focal Score
b Proportion des participants pour lesquels les données de 24 semaines étaient disponibles
c Odds ratio, rapport des chances d'atteindre vs ne pas atteindre une MCID sous Umec/VI vs placebo
d MCID d'au moins 4 unités de variation versus valeur initiale du score SGRQ
Le traitement par uméclidinium/vilantérol 55/22 a baissé le risque d'exacerbation de la BPCO versus placebo (analyse du temps écoulé jusqu'à la première exacerbation: hazard ratio (HR) de 0,5; IC à 95%: 0,3 à 0,8, réduction du risque: 50%; p= 0,004). Cette étude n'était pas spécifiquement conçue pour constater les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO; les patients ayant subi une exacerbation au cours de l'étude en ont été exclus.
Études comparatives versus tiotropium
Parmi les deux études de 6 mois versus traitement actif (tiotropium 18 µg une fois par jour), la première a permis de constater sous uméclidinium/vilantérol 55/22 une amélioration statistiquement significative du VEMS1 mesuré à la fin de l'intervalle de dosage (amélioration vs tiotropium: 90 ml [IC à 95%: 39 à 141 ml; p <0,001]), tandis que la deuxième étude a trouvé une amélioration numériquement supérieure (amélioration vs tiotropium: 60 ml [IC à 95%: 10 à 109 ml]).
Dans la première étude, l'amélioration observée à 24 semaines versus valeur initiale pour le VEMS1 pondéré de 0 à 6 heures était significativement plus grande sous uméclidinium/vilantérol 55/22 que sous tiotropium (amélioration de 74 ml [IC à 95%: 22 à 125 ml; p= 0,005]). Dans la deuxième étude, l'amélioration observée à 24 semaines versus valeur initiale pour le VEMS1 pondéré de 0 à 6 heures était statistiquement et cliniquement significative sous uméclidinium/vilantérol 55/22 en comparaison avec le tiotropium (amélioration de 96 ml [IC à 95%: 50 à 142 ml).
Tous les traitements (tiotropium compris) ont amélioré les scores de dyspnée (TDI Focal Score) et la qualité de vie en rapport avec la santé (SGRQ) versus valeurs initiales. Lors de la première étude, en comparaison avec le tiotropium, l'uméclidinium/vilantérol 55/22 a permis dans les semaines 1 à 24 des réductions significatives du besoin d'utiliser du salbutamol en tant que médication de secours (-0,7 inhalation par jour [IC à 95%: -1,2 à -0,1; p= 0,022)).
Études de trois mois sur le soutien de la résistance à l'effort physique
Dans deux études cliniques comparables de 12 semaines, on a examiné la résistance physique des patients adultes atteints de BPCO avec emphysème (capacité résiduelle fonctionnelle [CRF] >120%) à l'aide de l'ESWT (Endurance Shuttle Walk Test).
L'une de ces études a montré au bout de 12 semaines de traitement une amélioration significative de l'endurance – une amélioration de 69,4 secondes de l'EET (Exercise Endurance Time) évalué 3 h après l'administration de la dose – sous uméclidinium/vilantérol 55/22 (IC à 95%: 24,5 à 114,4 secondes; p= 0,003). L'amélioration de l'EET versus placebo a été observée dès le deuxième jour et s'est maintenue les semaines 6 et 12. Dans la deuxième étude, le traitement par uméclidinium/vilantérol 55/22 n'a pas été associé à une amélioration significative de l'EET versus placebo (21,9 secondes; p >0,05).
Dans la première étude, les patients sous uméclidinium/vilantérol présentaient en comparaison avec ceux sous placebo une amélioration statistiquement significative (versus valeur initiale) du VEMS1 à la fin de la période de dosage (amélioration de 243 ml [IC à 95%: 202 à 284 ml]; p <0,001). Il est apparu également à 12 semaines qu'en comparaison avec les patients sous placebo, ceux sous uméclidinium/vilantérol avaient atteint de façon statistiquement significative une amélioration supérieure des volumes pulmonaires (mesurés à la fin de l'intervalle de dosage et 3 h après l'administration de la dose) versus valeurs initiales (capacité inspiratoire: 237 et 316 ml respectivement; volume résiduel: -466 et -643 ml respectivement; capacité résiduelle fonctionnelle: -351 ml et -522 ml respectivement; toutes les comparaisons p <0,001). Dans la deuxième étude, la variation constatée à 12 semaines versus valeur initiale du VEMS1 à la fin de la période de dosage était supérieure de façon cliniquement significative chez les patients sous uméclidinium/vilantérol 55/22 comparativement aux patients sous placebo (amélioration de 211 ml [IC à 95%: 172 à 249 ml]). Il est apparu également à 12 semaines qu'en comparaison avec les patients sous placebo, ceux sous uméclidinium/vilantérol avaient atteint une amélioration supérieure des volumes pulmonaires (mesurés à la fin de l'intervalle de dosage et 3 h après l'administration de la dose) versus valeurs initiales (capacité inspiratoire: 198 et 238 ml respectivement; volume résiduel: -295 ml et -351 ml respectivement, capacité fonctionnelle résiduelle: -238 ml et -302 ml respectivement; toutes les comparaisons p <0,001).

Pharmacocinétique

Absorption
Uméclidinium
Après l'administration d'uméclidinium par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue de l'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses d'uméclidinium par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint au bout d'environ 10 jours, avec une accumulation de 1,5 à 2 fois.
Vilantérol
Après l'administration de vilantérol par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol inhalé était en moyenne de 27% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses de vilantérol par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation allant jusqu'à 2,4 fois.
Distribution
Uméclidinium
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était en moyenne de 89% dans du plasma humain.
Vilantérol
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 165 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était en moyenne de 94% dans du plasma humain.
Métabolisme
Uméclidinium
Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par voie du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). L'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuroconjugaison, etc.), aboutissant à la formation de plusieurs métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou non établie. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
La pharmacocinétique de l'uméclidinium à l'état d'équilibre a été évaluée chez des volontaires sains déficients en CYP2D6 (métaboliseurs lents). Aucun effet n'a été constaté sur l'AUC ou la Cmax de l'uméclidinium sous une dose 8 fois supérieure à la dose normale. Avec une dose 16 fois supérieure à la dose normale, on a observé une augmentation de l'AUC à 1,3 fois, mais toujours aucun effet sur la Cmax de l'uméclidinium.
Vilantérol
Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par voie du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). Les voies primaires de métabolisation consistent en une O-désalkylation conduisant à la formation d'une série de métabolites dont l'activité agoniste bêta1 et bêta2-adrénergique est nettement réduite. D'après une étude avec radiomarquage réalisée chez l'homme, les profils métaboliques observés dans le plasma après une administration orale de vilantérol suggèrent un grand effet de premier passage. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Élimination
Uméclidinium
La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 151 l/h. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée étaient éliminés dans les selles environ 192 heures après l'administration. 22% de la dose radiomarquée administrée ont été éliminés dans les urines sous forme de métabolites en l'espace de 168 heures. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du médicament dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale à des volontaires sains de sexe masculin, la radioactivité a été retrouvée principalement dans les selles (92% de la dose radiomarquée administrée) environ 168 heures après l'administration. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale a été éliminé dans les urines, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale. Après administration par inhalations sur 10 jours, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium a été en moyenne de 19 heures. 3 à 4% ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre.
Vilantérol
La clairance plasmatique du vilantérol administré par voie intraveineuse a été de 108 l/h. Après administration orale de vilantérol radiomarqué, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 30% dans les selles. Le vilantérol a été éliminé en premier lieu par voie métabolique, et sinon par excrétion des métabolites dans les urines et les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique du vilantérol inhalé pendant 10 jours a été de 11 heures en moyenne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol était comparable chez les patients atteints de BPCO âgés de 65 ans ou plus et chez ceux âgés de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC) n'a été mise en évidence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B).
Autres groupes particuliers de patients
Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'uméclidinium ou du vilantérol en fonction de l'âge, de la race, du sexe, de l'utilisation de corticoïdes inhalés ou du poids. Une étude auprès de métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6 n'a pas constaté d'effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique à l'uméclidinium.

Données précliniques

Les résultats des études non cliniques réalisées avec l'uméclidinium et le vilantérol sont typiques de la pharmacologie primaire des antagonistes muscariniques d'une part et des agonistes bêta2-adrénergiques d'autre part, ainsi que d'une irritation locale. L'administration d'une association d'uméclidinium et de vilantérol n'a fait preuve d'aucune nouvelle toxicité. Les informations ci-dessous proviennent des études sur les monosubstances.
Carcinogénicité, mutagénicité
L'uméclidinium n'est pas génotoxique dans une batterie standard de tests de génotoxicité et il n'a pas montré de potentiel cancérigène dans des études de toxicité par inhalation conduites chez la souris et le rat durant toute leur vie, à des expositions respectivement ≥26 ou ≥22 fois l'exposition clinique humaine à une dose de 55 µg d'uméclidinium (toujours sur la base de l'AUC)
Les études de génotoxicité montrent que le vilantérol n'est pas un risque de génotoxicité pour l'homme. En accord avec les résultats observés pour d'autres agonistes bêta2-adrénergiques, le vilantérol a provoqué des effets prolifératifs sur le système reproducteur du rat et de la souris femelles et sur l'hypophyse du rat dans des études d'inhalation à vie. Aucune augmentation de l'incidence de tumeurs n'a été observée chez le rat ou la souris avec des expositions 0,5 ou 13 fois supérieures respectivement, sur la base de l'AUC, à l'exposition clinique humaine à une dose de 22 µg de vilantérol.
Toxicologie de la reproduction
Ni l'uméclidinium, ni le vilantérol n'a eu d'effets indésirables sur la fertilité des rats mâles ou femelles.
L'uméclidinium n'a pas été tératogène chez les rats ou les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, une administration sous-cutanée d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids maternel et de la consommation de nourriture ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits nés de mères traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 80 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à une dose de 55 µg d'uméclidinium sur la base de l'AUC).
Le vilantérol n'a pas induit d'effet tératogène chez le rat. Dans des études de toxicité par inhalation menées chez le lapin, le vilantérol a induit des effets similaires à ceux observés avec d'autres agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques (fente palatine, absence de paupières, fusion de sternèbres et flexion/rotation anormale des membres) à une exposition 6 fois supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'AUC. Après administration sous-cutanée, aucun effet n'a été observé avec une exposition 36 fois supérieure à l'exposition clinique humaine de 22 µg de vilantérol sur la base de l'AUC.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines.
La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver Anoro Ellipta au-dessus de 30°C et le conserver dans son emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver le médicament hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé de Anoro Ellipta.
L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet de dessiccant dans un récipient préformé fait d'un film composite. Le récipient protège l'inhalateur contre l'humidité et ne doit donc être ouvert que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.
Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de son emballage, il est en position «fermé». Il ne doit être ouvert que lorsque le patient/la patiente est prêt(e) à inhaler une dose de médicament.
Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert, puis refermé sans que le médicament soit inhalé, la dose chargée sera perdue. Elle restera enfermée dans l'inhalateur, mais ne pourra plus être inhalée. L'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.
Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation.
Remarque importante
Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Le compteur indique exactement 30 doses avant la première utilisation de l'inhalateur. Il retire une unité du compte chaque fois que le couvercle a été ouvert. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de dose est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est désormais vide. Si le couvercle est à nouveau ouvert, le témoin des doses deviendra entièrement rouge.

Numéro d’autorisation

63152 (Swissmedic).

Présentation

Anoro Ellipta
Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Emballage de 3 inhalateurs Ellipta chacun contenant 30 doses unitaires, B

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline SA, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Mai 2023