Composition

Principe(s) actif(s) : Sonidégib sous forme de sonidégib diphosphate
Excipient(s) : crospovidone, lactose monohydraté 38.6mg, stéarate de magnésium, poloxamère (188), dodécylsulfate de sodium (E487) correspond à 0.605mg de sodium, dioxyde de silicium hautement dispersé.
Capsule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
Encre d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520),

Indications/Possibilités d’emploi

Odomzo est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome basocellulaire avancé (CBC), qui ne peut être traité ni avec un traitement chirurgical curatif ni par radiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose recommandée d’Odomzo est de 200 mg à prendre oralement une fois par jour deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant, et ce à la même heure de la journée.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, le traitement par Odomzo a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu’à 3 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle de chaque patient.
Le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué régulièrement, la durée optimale de traitement étant variable d’un patient à l’autre.
Ajustement de la posologie en raison d’effets/interactions indésirables
Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu’en présence d’une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. Les augmentations des CK et les événements musculaires indésirables peuvent donner lieu à des interruptions et/ou réductions passagères de la dose d’Odomzo. Si en raison d’un effet indésirable, il s’avère nécessaire de réduire la dose, il convient alors de réduire la dose recommandée d’Odomzo à 200 mg tous les deux jours.
Le tableau 1 donne une vue d’ensemble des recommandations en termes d’interruptions et/ou réductions de la dose d’Odomzo dans le cadre de la gestion des élévations symptomatiques des CK et des événements musculaires indésirables (par ex. douleurs musculaires, myopathie et/ou crampes musculaires).
Tableau 1 Modifications du dosage recommandées et gestion des élévations symptomatiques des CK et des événements musculaires indésirables

*Les recommandations contenues dans le tableau ci-dessus concernant les modifications de dosage reposent sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, du National Cancer Institute (USA). Les CTCAE permettent une classification standardisée des effets secondaires qui est utilisée pour évaluer les médicaments dans le traitement contre le cancer.
aLimite supérieure de la normale (Upper limit of normal)
Instructions posologiques particulières
La prise en charge d’effets indésirables sévères ou non tolérables (degré d’intensité ≥ 3) peut nécessiter une interruption temporaire du traitement (avec ou sans diminution de dose ultérieure) ou son arrêt.
Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il doit être envisagé, après réduction de l’effet indésirable à un degré d’intensité ≤ 1, de reprendre le traitement par Odomzo à la même dose.
Lorsqu’une diminution de la posologie est nécessaire, la dose doit être diminuée à 200 mg tous les deux jours. Si le même effet indésirable survient après avoir réduit la fréquence de prise à un jour sur deux et ne présente aucune amélioration, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par Odomzo.
En raison de la longue demi-vie de sonidégib, le plein effet d’une interruption de traitement ou d’un ajustement de la posologie sur plusieurs effets indésirables n’est attendu généralement qu’après quelques semaines (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation du traitement n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction hépatique limitée (cf. « Pharmacocinétique »).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le sonidégib n’a pas été étudié chez les patients avec une fonction rénale limitée. Conformément aux données disponibles, l’élimination du sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique par populations n’a révélé aucune influence de la fonction rénale sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela suggère qu’aucune adaptation du traitement n’est requise chez les patients avec une fonction rénale limitée (cf. « Pharmacocinétique »).
Patients âgés
Les données sur la sécurité et l’efficacité d’Odomzo chez les patients âgés de 65 ans et plus n’indiquent pas qu’il soit nécessaire d’adapter le traitement pour des patients âgés (cf. « Pharmacocinétique »).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité d’Odomzo pour les patients pédiatriques avec CBC ne sont pas établies.
Mode d’administration
Les gélules d’Odomzo doivent être avalées entières. Ils ne doivent être ni mâchées ni écrasées. Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant, afin de prévenir l’augmentation du risque d’effets indésirables causée par une exposition plus élevée au sonidégib lorsqu’il est administré avec un repas.
Si la prise d’une dose a été oubliée, la dose recommandée d’Odomzo doit être prise dans les 6 heures suivant l’heure de prise habituelle de la dose oubliée. Si plus de 6 heures se sont écoulées, il doit être indiqué au patient de ne pas prendre la dose oubliée. Le patient doit poursuivre le traitement avec la prochaine dose prescrite.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Odomzo est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (cf. « Grossesse, Allaitement »).

Mises en garde et précautions

Événements musculaires indésirables
Au cours de l’étude pivot de phase II ont été observés des spasmes musculaires, des douleurs musculaires, une myopathie et des cas d’élévations des CK. La plupart des patients traités quotidiennement avec 200 mg d’Odomzo présentant des élévations des CK de degré d’intensité 2 ou plus ont développé des symptômes musculaires avant l’élévation des CK. Pour la plupart des patients, les symptômes musculaires et les élévations des CK ont régressé grâce à une gestion adaptée.
L’ensemble des patients qui commencent un traitement par Odomzo doivent être avisés du risque d’événements indésirables, notamment l’éventualité de développer une rhabdomyolyse. L’ensemble des patients doivent immédiatement signaler toute nouvelle douleur musculaire inexpliquée, tension musculaire ou faiblesse musculaire survenant avec le traitement par Odomzo ou qui persiste après la fin du traitement.
Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu’en présence d’une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. La fonction rénale doit être évaluée en cas d’élévation des CK cliniquement pertinente (cf. « Posologie/Mode d’emploi »).
Les lignes directrices sur les modifications posologiques et les interruptions de traitement doivent être observées (cf. « Posologie/Mode d’emploi »). Conformément aux pratiques médicales locales et aux lignes directrices en matière de traitement, une gestion des élévations des CK de niveau supérieur doit être envisagée au moyen de thérapies de soutien, y compris une hydratation suffisante.
Sous-utilisation d’Odomzo en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter le risque de développer une toxicité musculaire et auxquels on ne peut pas renoncer pour des raisons médicales (par ex. inhibiteurs du CYP3A, chloroquine, hydroxychloroquine, dérivés de l’acide fibrique, pénicillamine, zidovudine, niacine et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase), il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition de symptômes musculaires (cf. «Interactions»).
En raison d’un risque accru de toxicité musculaire, il convient de surveiller étroitement les patients présentant des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et atrophie musculaire spinale).
Groupes particuliers de patients
Femmes en âge de procréer ou enceintes et hommes sexuellement actifs
Odomzo peut entraîner chez la femme enceinte la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères. Sur la base du mécanisme d’action, le sonidégib s’est avéré être tératogène et fœtotoxique dans des essais animaux. Les femmes qui prennent Odomzo ne doivent ni être enceintes ni tomber enceintes pendant le traitement et pendant les 20 mois suivant l’arrêt du traitement.
Avant l’initiation d’un traitement par Odomzo, il convient de vérifier le statut de grossesse des femmes en âge de procréer au moyen d’un test de grossesse réalisé par un professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant la prise d’Odomzo une méthode de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie jusqu’à 20 mois après la fin du traitement (cf. « Grossesse, Allaitement »). En cas de grossesse, le traitement doit être immédiatement arrêté (cf. « Données précliniques »).
Les hommes traités par Odomzo doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels. Ils ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement (cf. « Grossesse, Allaitement, Données précliniques »).
Les patientes et patients doivent être avertis des risques de mort embryo-fœtale et de graves anomalies congénitales, et également de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception pendant et après le traitement. Il faut indiquer aux patientes (et aux partenaires des patients) de s’adresser à leur médecin-conseil si elles pensent être enceintes. Les patientes et patients aptes à procréer doivent être conseillés sur la contraception et la planification d’une grossesse. Si Odomzo est utilisé au cours d’une grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d’un patient) tombe enceinte pendant le traitement par Odomzo, la mère en devenir doit être informée des potentiels effets néfastes pour le fœtus.
Les femmes susceptibles d’être exposées à Odomzo pendant une grossesse soit directement soit par le liquide séminal, doivent être encouragées à le signaler conformément aux moyens locaux disponibles.
Fertilité
On ignore si Odomzo peut rendre les patientes et les patients stériles. En se basant sur les résultats des études réalisées sur des animaux, Odomzo pourrait affecter la fertilité des hommes et des femmes (cf. « Données précliniques »). Avant d’entamer un traitement par Odomzo, il convient de discuter des stratégies visant à préserver la fertilité.
Fusion prématurée des épiphyses
Une fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez les patients pédiatriques exposés aux inhibiteurs de la voie de signalisation de Hedgehog (Hh). Dans certains cas, la fusion a progressé après une interruption des médicaments.
Don de sang
Il faut informer les patients qu’ils ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la fin du traitement car leur sang ou leurs produits sanguins pourraient être donnés à une femme apte à procréer.
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Les patients atteints d’un CBC avancé présentent un risque accru de développer un CEC. Des cas de CEC ont été rapportés chez des patients atteints d’un CBC avancé traités par Odomzo. Il n’a pas été déterminé si la survenue de CEC était reliée au traitement par Odomzo. Par conséquent, tous les patients traités par Odomzo doivent faire l’objet d’une surveillance systématique et les CEC doivent être traités conformément au traitement de référence.
Lipase/amylase augmentée
Odomzo entraîne une augmentation de la lipase/amylase. Les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes de pancréatite, y compris les signes de douleurs abdominales associées à des taux élevés de lipase et d'amylase.
Note au manipulateur
En raison d’un risque d’effets tératogènes, les gélules ne doivent pas être ouvertes (cf. « Données précliniques »).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 200 mg, il est donc pratiquement "sans sodium".
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Interactions

Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l’administration concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut augmenter ou réduire les concentrations de sonidégib de manière significative.
Les principes actifs qui peuvent augmenter la concentration plasmatique du sonidégib
En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg d’Odomzo et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une augmentation 2,25 fois supérieure de l’ASC et une augmentation 1,49 fois supérieure de la Cmax du sonidégib. L’administration concomitante d’Odomzo et de puissants inhibiteurs du CYP3A augmente la concentration plasmatique du sonidégib. L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. En cas d’utilisation concomitante, il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition d’événements indésirables. À l’apparition de symptômes musculaires, il convient de prendre en compte les recommandations en matière de réduction posologique.
Les principes actifs qui peuvent diminuer la concentration plasmatique du sonidégib
En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg d’Odomzo et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une diminution de l’ASC du sonidégib de 72% et de la Cmax du sonidégib de 54%. L’administration concomitante d’Odomzo et de puissants inducteurs du CYP3A diminue la concentration plasmatique du sonidégib. L’utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine et millepertuis (Hypericum perforatum), est à éviter. Si un puissant inducteur du CYP3A doit être utilisé en concomitance avec le sonidégib, il faut alors envisager une augmentation de la dose de sonidégib par paliers de 200 mg pour atteindre une dose maximale journalière de 800 mg. En se basant sur les données pharmacocinétiques, il est probable que cette dose de sonidégib ajuste l’ASC au niveau qui est observé si aucun inducteur n’est utilisé. Après l’arrêt du puissant inducteur, il convient de revenir à la dose d’Odomzo utilisée avant l’introduction du puissant inducteur.
Dans le cadre d’une étude sur les interactions menée auprès de participants en bonne santé, l’administration concomitante d’une dose unique de 200 mg d’Odomzo et de 40 mg d’ésoméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) par jour sur 6 jours n’a pas entraîné de variation cliniquement significative de l’exposition au sonidégib (les ASC et Cmax ont baissé de 32% ou 38%). Si besoin, Odomzo peut être utilisé avec de l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Probables interactions à observer
Sonidégib est un inhibiteur compétitif du CYP2B6 et du CYP2C9 in vitro. Cependant, les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse chez des patients ayant un cancer ont démontré que l’exposition systémique au bupropion (un substrat du CYP2B6) et à la warfarine (un substrat du CYP2C9) n’était pas altérée par l’administration concomitante de sonidégib. Sonidégib est également un inhibiteur de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Les patients utilisant de façon concomitante des substrats du transporteur BCRP doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout effet indésirable. Les substrats du BCRP ayant une zone thérapeutique étroite (par exemple, méthotrexate, mitoxantrone, irinotecan, topotecan) doivent être évités.
Principes actifs qui peuvent augmenter le risque d’événements musculaires indésirables
En raison de toxicités couplées, les patients traités par Odomzo qui prennent également des médicaments dont on sait qu’ils augmentent le risque de toxicité musculaire, peuvent présenter un risque accru de développer des événements musculaires indésirables. Lors de la survenue de symptômes musculaires, les patients doivent être surveillés étroitement et des ajustements posologiques doivent être envisagés.
Au cours de l’étude pivot de phase II, 12 (15,2%) patients qui ont été traités avec 200 mg d’Odomzo, ont pris simultanément des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Parmi les patients à avoir été traités avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, 7 (58,3%) ont présenté des symptômes musculaires de degré d’intensité 1, comparé à 43 (64,2%) des patients qui n’avaient pas été traités par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase qui ont développé des symptômes allant jusqu’au degré d’intensité 3. Contrairement à 6 (9,0%) patients, qui n’avaient pris aucun inhibiteur de la HMG-CoA réductase, aucun des patients qui avaient pris des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, n’a développé une élévation des CK de degré d’intensité 3/4.
Interaction entre médicaments et aliments
La présence d’aliments augmente la biodisponibilité d’Odomzo (cf. « Pharmacocinétique »). Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.

Grossesse, Allaitement

Il faut informer les femmes en âge de procréer qu’elles doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Odomzo et jusqu’à 20 mois après l’arrêt du traitement.
Avant l’initiation du traitement, un statut de grossesse négatif doit être confirmé au moyen d’un test réalisé par un professionnel de santé.
Les hommes ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ni pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Qu’ils aient subi ou non une vasectomie, les hommes doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels ayant lieu pendant le traitement et au cours des 6 mois suivants l’arrêt du traitement, afin d’empêcher que leur partenaire ne soit exposée au médicament par le liquide séminal.
Grossesse
En cas d'utilisation pendant la grossesse, de graves malformations congénitales peuvent se produire ou se sont déjà produites.
Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et 20 mois après le traitement si celui-ci est inévitable ou ne peut être reporté.
Allaitement
On n’ignore si Odomzo est excrété dans le lait maternel humain. Comme nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’Odomzo peut avoir de graves effets indésirables chez les nouveau-nés ou nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après l’arrêt du traitement (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Odomzo n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥10% des patients traités avec 200 mg d’Odomzo, étaient les spasmes musculaires, l’alopécie, la dysgueusie, la fatigue, les nausées, les troubles musculo-squelettiques, la diarrhée, la perte de poids, la perte d’appétit, les douleurs musculaires, les douleurs abdominales, les maux de tête, les douleurs, les vomissements et le prurit.
Les effets indésirables les plus fréquents du médicament de degré d’intensité 3/4, survenus chez ≥2% des patients traités avec 200 mg d’Odomzo, étaient la fatigue, la perte de poids et les spasmes musculaires.
Les effets indésirables du médicament survenus avec la posologie recommandée tirés de 12 études avec 571 patients sont répertoriés selon les classes d'organes du système du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : « très fréquent » (≥1/10), « fréquent » (<1/10, ≥1/100), « occasionnel » (<1/100, ≥1/1 000), « rare » (<1/1 000, ≥1/10 000), « très rare » (<1/10 000). « inconnu » (la fréquence déterminée sur la base des données disponibles ne peut pas être estimée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie (12%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Perte d’appétit (27%), Perte de poids (23%)
Fréquent : Déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent : Dysgueusie (33%), Maux de tête (16%)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées (38%), Diarrhée (21%), Douleur abdominale (11%) et Vomissements (29%), Constipation (16%)
Fréquent : Dyspepsie, Reflux gastro-œsophagien, Lipase augmentée, Amylase augmentée
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT)* (11%), Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)* (12%)
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent : Alopézie (29%)
Fréquent : Eruption cutanée, Prurit
Occasionnel : Affection de la cornée (abrasion de la cornée)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent : Spasmes musculaires (39%), Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sérique* (32%), Douleurs musculo-squelettiques (23%)
Fréquent : Myopathie (fatigue musculaire et faiblesse musculaire)
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent : Aménorrhée* (14%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Fatigue (33%), Asthénie
*Sur la base de la plus mauvaise valeur de laboratoire après le traitement, indépendamment de la valeur de référence, classement conformément au CTCAE version 4.03.
Description des effets indésirables sélectionnés
L'évaluation de l'innocuité chez la population pédiatrique s'appuie sur les données de 16 adultes et de 60 patients pédiatriques de l'étude CLDE225X2104 et de 16 adultes et de 2 patients pédiatriques de l'étude CLDE225C2301. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude X2104 était de 97 jours (allant de 34 à 511 jours) pour les patients adultes et de 55 jours (allant de 2 à 289 jours) pour les patients pédiatriques. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude C2301 était de 2,8 mois (allant de 0,4 à 33,2 mois) pour les patients adultes et de 3,5 mois (allant de 1,3 à 5,7 mois) pour les patients pédiatriques.
La toxicité du sonidégib telle qu'observée dans les études C2301 et X2104 chez l'adulte était conforme à la toxicité liée au traitement déjà connue rapportée chez les patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire. La toxicité associée à sonidégib rapportée chez les patients pédiatriques était similaire aux résultats rapportés chez les adultes, à l'exception d'une diminution de l'incidence de la toxicité musculaire (par ex., augmentations de la CK observées chez 16,7 % des patients pédiatriques versus 50 % des adultes de l'étude X2104) et de l'observation d'un effet sur le développement postnatal, particulièrement en cas d'exposition prolongée (rapporté comme des cas de trouble de la plaque épiphysaire de la phalange, condensation sous-chondrale au genou de la zone de la plaque de croissance, trouble physaire du fémur distal, chondropathie et dent fêlée).
Odomzo (sonidegib) ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques du fait que la sécurité et l’efficacité ne sont pas encore établies chez les patients pédiatriques.
Evénements musculaires indésirables, y compris l’élévation des CK
Les événements indésirables musculaires constituent l’effet secondaire le plus cliniquement pertinent à avoir été signalé chez les patients sous traitement par Odomzo. Il s’agit en l’occurrence d’un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hh.
Dans une analyse de sécurité regroupant 12 études cliniques portant sur 571 patients atteints de divers cancers avancés et traités avec Odomzo à des doses allant de 100 mg à 3000 mg, un patient (0,2%) traité avec Odomzo 800 mg a présenté une rhabdomyolyse (définie comme une augmentation de la CK sérique de plus de 10 fois la valeur initiale avec une augmentation simultanée de 1,5 fois ou plus de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale).
Au cours de l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires étaient les événements « musculaires » indésirables les plus fréquemment signalés; ils sont survenus dans le groupe des 43 patients traités avec 200 mg d’Odomzo (54%).
Une élévation des CK dans le sang de degré d’intensité 3/4 a été rapportée chez 8% des patients qui prenaient 200 mg d’Odomzo. La majorité des patients présentant des élévations des CK de degré d’intensité 2 ou plus avaient développé des symptômes musculaires avant l’élévation des CK. Chez ces patients, la durée moyenne jusqu’à la hausse des valeurs de laboratoire des CK de degré 2 ou d’intensité plus élevée était de 12,9 semaines (plage de 2 à 39 semaines) après initiation du traitement par Odomzo et la durée moyenne jusqu’à la baisse (à la valeur normale ou de degré 1) était de 12 jours (intervalle de confiance de 95% sur 8 à 14 jours).
Un patient traité avec 200 mg de Odomzo souffrait de symptômes musculaires et présentait des élévations des CK 10x supérieures à la LSN a eu besoin qu’on lui administre de fluides par voie intraveineuse.
Au cours de l’étude pivot de phase II, aucun cas de rhabdomyolyse (défini comme taux de CK 10 fois supérieur à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale ou >10 x LSN, lorsqu’aucune valeur initiale n’était disponible, plus une augmentation 1,5 fois supérieure de la créatinine sérique par rapport à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale) n’a été signalé après au moins 18 mois d’observation de l’ensemble des patients (à l’exception des patients précédemment exclus). Cependant, un cas qui avait été signalé dans le cadre d’une étude non-pivot chez un patient traité avec 800 mg d’Odomzo, a été confirmé.
Aménorrhée
Au cours de l’étude pivot de phase II, 2 femmes en âge de procréer rendues stériles suite à la ligature des trompes et sous traitement par Odomzo (200 mg une fois par jour) sur 14 (14,3%) ont développé une aménorrhée.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Au cours d’études d’escalade de doses, Odomzo a été administré en doses jusqu’à 3000 mg par voie orale une fois par jour.
Traitement
Dans tous les cas de surdosage, il faudra surveiller étroitement les patients et les éventuels événements indésirables et prendre des mesures de soutien adaptées.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XJ02
Mécanisme d’action
Le sonidégib est un antagoniste du récepteur Smoothened (antagoniste Smo) oralement biodisponible, sélectif et puissant. Smo est une molécule dont la structure est similaire à celle des récepteurs couplés aux protéines G qui régule la voie de signalisation Hedgehog (voie de signalisation Hh) de manière positive. L’activation de Smo via la voie de signalisation Hh conduit à l’activation et à la localisation nucléaire des facteurs de transcription de l’oncogène associé aux gliomes (facteurs de transcription GLI) et est associée à la pathogenèse de différents types de cancer notamment le carcinome basocellulaire (CBC). Le sonidégib se lie au Smo avec une forte affinité. Cela entraîne une inhibition de l’activation du gène cible par les protéines GLI et par conséquent à une inhibition de la transduction des voies de signalisation Hh.
Pharmacodynamique
L’analyse des concentrations plasmatiques du sonidégib en association avec l’intervalle QTc a montré que la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral de 95% de l’augmentation de l’intervalle QTc au moment où la Cmax est à un état stationnaire avec une administration de 800 mg par jour, entraînant l’exposition plasmatique 2,3 fois plus élevée par rapport à l’exposition avec la dose recommandée de 200 mg par jour, était inférieure à 5 msec. En conséquence, on ne s’attend pas à ce que les doses thérapeutiques d’Odomzo provoquent des allongements de l’intervalle QTc cliniquement significatifs. De plus, les concentrations plasmatiques de sonidégib supérieures aux concentrations obtenues avec les doses thérapeutiques ne vont pas de pair avec des arythmies ou des torsades de pointes pouvant entraîner la mort.
La réponse tumorale, à des niveaux de doses compris entre 200 mg et 800 mg, ne dépendait ni de la dose ni de la concentration plasmatique du sonidégib.
Efficacité clinique
Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle avec deux dosages (200 mg ou 800 mg) d’Odomzo a été réalisée chez 230 patients atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé (locally advanced) (CBCla) (n=194) ou d’un carcinome basocellulaire métastatique (CBCm) (n=36). Un syndrome de Gorlin avait été diagnostiqué chez 16 de ces 230 patients (15 CBCla et 1 CBCm). Les patients adultes (≥18 ans) atteints de CBCla ou CBCm pour lesquels une radiothérapie, un traitement chirurgical ou des traitements locaux n’entraient pas en ligne de compte, ont été aléatoirement répartis et ont reçu un traitement de 200 mg ou 800 mg d’Odomzo tous les jours jusqu’à apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse objectif conformément aux critères mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) chez les patients atteints de CBCla, déterminés par une évaluation centrale. Les critères d’efficacité secondaires comprennent la durée de la réponse, la durée jusqu’à la réponse tumorale et la survie sans progression conformément aux critères mRECIST déterminés par une évaluation centrale.
L’étude n’était pas pertinente en ce qui concerne l’efficacité d’Odomzo chez les patients atteints de CBCm. La dose de 800 mg est déconseillée en raison d’un moins bon profil de sécurité sans que l’efficacité soit augmentée de façon substantielle.
En ce qui concerne les patients atteints de CBCla, un comité d’expertise indépendant (Independent Review Committee, IRC) a évalué la réponse totale sur la base de clichés IRM analysés de manière centralisée, de photographies cliniques numériques et de l’histopathologie conformément à mRECIST. Plusieurs ponction-biopsie des lésions du CBCla a été réalisée pour confirmer la réponse complète ou lorsqu’une évaluation de la réponse a été entravée par l’existence d’une ulcération, d’un kyste et/ou d’une cicatrisation/fibrose. La réponse tumorale à l’IRM a été évaluée conformément à RECIST 1.1. La réponse conformément aux photographies cliniques numériques a été évaluée selon les critères adaptés de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [réponse partielle : ≥50% de baisse du résultat du produit des diamètres perpendiculaires (PDP) d’une lésion ; réponse complète : disparition de toutes les lésions ; maladie progressive : ≥25% d’augmentation du PDP d’une lésion]. Les critères d’une réponse complète étaient strictement conformes à mRECIST. Une biopsie négative seule ne suffisait pas, toutes les modalités appliquées pour l’évaluation ont dû démontrer l’absence de tumeur.
Parmi les 230 patients randomisés, 79 patients ont été affectés à un traitement de 200 mg d’Odomzo. Parmi ces 79 patients, 66 (83,5%) souffraient d’une forme histologique agressive de CBCla (37 (46,8%) et 29 (36,7%) d’une forme histologique non agressive de CBCla) et 13 (16,5%) d’un CBCM. L’âge moyen de tous les patients qui ont reçu 200 mg d’Odomzo, était de 67 ans (59,5% avaient plus de 65 ans), 60,8% étaient des hommes et 89,9% étaient d’origine ethnique européenne. La majorité des patients (CBCla: 49 (74%), CBCm 12 (92%)) avaient déjà reçu des traitements, dont des traitements chirurgicaux (CBCla: 48 (73%), CBCm 11 (85 %)), radiothérapie (CBCla: 12 (18%) CBCm 7 (54%) et traitements antinéoplasiques (CBCla: 4 (6%), CBCm 3 (23%)).
Les principaux résultats relatifs à l’efficacité selon l’évaluation centralisée et l’évaluation de l’investigateur local sont les suivants :
La durée médiane de la réponse pour les patients atteints de CBCla était de 26,1 mois (95% IC : ne peut être estimé [NA]) pour sonidegib 200 mg, avec 32,4% de patients répondants au traitement exclus.
La durée médiane de survie sans progression (SSP) pour sonidegib 200 mg (central review) était de 22,1 mois (95% IC : NA) chez les patients atteints de CBCla et de 13,1 mois (95% IC : 5.6, 33.1) chez les patients atteints de CBCm.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d’une dose unique d’Odomzo (100 mg à 3000 mg) sans nourriture à des patients cancéreux, la durée moyenne avant d’atteindre la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures. Le sonidégib a montré avec des doses de 100 mg à 400 mg des augmentations des valeurs ASC et Cmax proportionnelles à la dose, en revanche, au-dessus de 400 mg l’augmentation est inférieure à l’accroissement proportionnel de la dose. L’analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucun changement de la clairance dans le cas d’une administration répétée ; l’accumulation estimée à l’état stationnaire était 19 fois supérieure indépendamment de la dose. L’état stationnaire a été atteint environ 4 mois après le début de l’administration du sonidégib. Les valeurs Ctrough moyennes (taux résiduel) à l’état stationnaire étaient de 830 ng/ml (plage de 200 à 2 400 ng/ml) chez les patients qui ont été traités avec 200 mg. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 800 mg étaient 7,8 fois et 7,4 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas riche en lipides. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 2,8 fois et 3,5 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas léger. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 1,8 fois et 1,6 fois plus élevées, respectivement, lorsqu’un repas modéré a été pris 2 heures avant l’administration. Un repas modéré pris 1 heure après l’administration d’Odomzo 200 mg a montré des expositions semblables comparées à un état de jeûne.
La biodisponibilité absolue du sonidégib n’a pas été étudiée. En se basant sur l’étude ADME, l’absorption orale de 800 mg de sonidégib était faible et était estimée à 6-7% à l’état à jeun. Conformément au rapport dose/effet non linéaire, l’absorption orale de 200 mg de sonidégib est probablement plus élevée, mais il est peu probable qu’elle excède 14%.
Distribution
Une analyse pharmacocinétique de population de 351 patients qui ont reçu oralement des doses d’Odomzo comprises entre 100 mg et 3 000 mg, révèle un volume de distribution apparent (Vss/F) à l’état stationnaire de 9170 l. La concentration à l’état stationnaire de sonidégib dans la peau était 6 fois plus élevée que la concentration plasmatique.
Le sonidégib a été lié in vitro dans une grande mesure à la protéine plasmatique humaine (albumine sérique humaine et alpha-1-glycoprotéine acide) (>97%); le degré de liaison ne dépendait pas de la concentration sur une plage de 1 ng/ml à 2500 ng/ml.
Le sonidégib n’est pas un substrat de la P-GP, de la BCRP ou de la protéine 2 de résistance multidrogue (Multidrug Resistant Protein, MRP2). A des concentrations cliniquement significatives, sonidégib n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux apicaux, P-gp ou MRP2, des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2.
Métabolisme
Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La radioactivité circulante reposait à 36% sur le sonidégib non modifié ; le principal métabolite circulant identifié dans le plasma (45% de l’exposition à la substance-mère) est le produit d’hydrolyse pharmacologiquement inactif du sonidégib. Tous les métabolites sont 4 à 90 fois moins puissants que le sonidégib.
Élimination
Le sonidégib et ses métabolites sont principalement éliminés par voie hépatique ; 93,4% de la dose administrée se retrouvent dans les selles et 1,95% dans l’urine. Le sonidégib non modifié représentait dans les selles 88,7% de la dose administrée et n’a pas pu être décelé dans l’urine. La demi-vie d’élimination déterminée par le modèle pharmacocinétique de population (t1/2) du sonidégib était d’environ 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sonidégib a été analysée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child Pugh; N=8), modérée (classe B du score de Child Pugh; N=8) ou sévère (classe C du score de Child Pugh; N=9) et chez 8 sujets sains présentant une fonction hépatique normale. En comparaison avec la fonction hépatique normale, la Cmax du sonidégib était de 20%, dans le cas d’une légère insuffisance hépatique après administration unique par voie orale de 800 mg, de 21% en cas d’insuffisance hépatique modérée et de 60% en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’ASCinf du sonidégib était plus basse de 40%, 22% ou 8%. L’ASClast était 35% plus basse en cas d’insuffisance hépatique légère, 14% plus élevée en cas d’insuffisance hépatique modérée et 23% plus basse en cas d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les effets d’une fonction hépatique limitée sur l’exposition systémique du sonidégib n’ont pas été étudiés. Comme le sonidégib n’est pas éliminé par les reins, aucune modification de l’exposition systémique n’est attendue chez les patients avec une insuffisance rénale limitée. Une analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucune influence significative de la fonction rénale (clairance de la créatinine >27 ml/min) sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela indique qu’aucun ajustement posologique ne s’avère nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale limitée.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le poids corporel, le sexe ou la clairance de créatinine n’ont aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique vis-à-vis du sonidégib.
Polymorphismes génétiques
Vis-à-vis des valeurs chez des sujets sains d’origine occidentale, les valeurs Cmax du sonidégib étaient chez des sujets japonais sains après administration d’une dose unique de 200 mg 1,56 fois supérieure et les valeurs ASCinf 1,68 fois supérieure.

Données précliniques

Le sonidégib a été étudié dans des études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité sur les rats et les chiens.
Pharmacologie de sécurité
Les études pharmacologiques précliniques visant à étudier la sécurité cardiovasculaire n’ont indiqué aucune augmentation des allongements de l’intervalle QTc ni aucune augmentation de la toxicité cardiovasculaire à des concentrations plasmatiques jusqu’à 25 fois supérieures aux concentrations qui sont estimées chez les patients recevant 200 mg par jour à jeun. D’autres études pharmacologiques précliniques indiquent qu’il est peu probable que le sonidégib interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central.
Toxicité à long terme
La sécurité du sonidégib a été étudiée sur la base d’un schéma posologique avec administration quotidienne par voie orale pendant une période maximale de 6 mois chez les rats et les chiens. La majorité des effets indésirables du sonidégib observés chez les rats et les chiens dans des études de toxicité peuvent être imputés à l’effet pharmacologique sur la voie de signalisation au cours du développement. Les effets chez les rats et les chiens étaient comparables. Les principaux effets concernaient les os en voie d’accroissement et consistaient en une dilution voire en la fermeture du cartilage de croissance du sternum et du fémur ainsi qu’en une baisse des chondrocytes proliférants au niveau des articulations costo-chondrales. En outre, des effets sur les dents en phase de croissance ont été observés chez les rats, notamment une dysplasie dentinaire sur les incisives et une chute des incisives. L’on ne s’attend pas à l’apparition de tels effets sur les os ou les dents chez les patients cancéreux adultes en raison du stade de développement avancé des dents.
D’autres effets liés au médicament qui sont vraisemblablement en rapport avec la pharmocologie du sonidégib, comprenaient des effets sur l’appareil reproducteur masculin et féminin comme un retard ou une absence de maturité ainsi qu’une atrophie des testicules, des vésicules séminales, de la prostate, des ovaires et de l’utérus. Une atrophie des follicules pileux et une chute des cheveux représentent également des effets pharmacologiques du sonidégib. La toxicité gastro-intestinale accompagnée d’une perte de poids corporel était dose-dépendante chez les rats et les chiens. Un gonflement de l’estomac et du duodénum, des hémorragies dans la paroi gastrique, une desquamation accompagnée d’inflammations ainsi que des ulcérations de la muqueuse non glandulaire sont apparus chez les rats. Des vomissements et diarrhées accompagnés de nécroses cellulaires de l’épithélium intestinal et une perte de l’épithélium accompagnée d’érosions ont été observés chez les chiens.
Un autre organe cible observé chez les rats était le rein accompagné d’une nécrose tubulaire et une minéralisation de l’épithélium tubulaire. Une déplétion lymphoïde du thymus et de la rate ainsi qu’une lymphocytose/lymphophagocytose dans les nœuds lymphatiques et dans le tissu lymphoïde associé à l’intestin sont survenus chez les rats et les chiens.
Dans une étude sur des jeunes rats, des effets similaires sur les os, les dents, l’appareil reproducteur, le tractus gastro-intestinal et le tissu lymphoïde ont été observés à l’instar des rats adultes. En outre, une dégénération d’intensité allant de minimale à faible des fibres nerveuses du nerf sciatique et plus rarement de la moelle épinière thoracique, mais pas de la moelle épinière cervicale ou lombaire ou du nerf optique, a été constatée. On estime que ces effets sont la conséquence de la compression de la moelle épinière et des nerfs qui est causée par l’arrêt de la croissance des os induit par le sonidégib. Dans des études sur la toxicité menées sur des rats ou des chiens d’âge mûr, aucun effet sur les nerfs n’a été observé.
Mutagénicité et phototoxicité
Le sonidégib ne s’est pas révélé génotoxique dans des études in vitro et in vivo et n’a montré aucun risque pour la phototoxicité.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du sonidégib n’a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Le sonidégib s’est révélé fœtotoxique et tératogène à des doses de ≥5 mg/kg/jour chez les lapins, comme en témoignent les avortements et/ou une résorption complète du fœtus ou de graves malformations. Les effets tératogènes comprenaient des malformations vertébrales, des malformations des membres distaux et des doigts, de graves malformations cranofaciales et d’autres défauts graves de la ligne médiane. La fœtotoxicité a été observée chez les lapins à des doses maternelles faibles (0,01 mg/kg/jour), chez lesquels l’exposition maternelle se situait en dessous de la limite de détection.
Dans une étude de fertilité menée sur des rattes, le sonidégib avait pour conséquence, à des doses ≥20 mg/kg, une perte complète de la fertilité, bien que le cycle œstral se déroule normalement et que l’intervalle précoïtal était comparable à celui des animaux témoins parallèles. En dessous de 2 mg/kg/jour, il y avait également une réduction du nombre de femelles gestantes et une baisse du nombre de fœtus viables. La dose sans effet observable (No Observed Effect Level, NOEL) concernant la fertilité féminine était de 0,2 mg/kg. La dose (élevée) de 20 mg/kg/jour administrée aux rats mâles traités par sonidégib n’influait pas sur l’aptitude à la fécondation des femelles non traitées. Par conséquent, la dose de 20 mg/kg/jour est considérée comme NOEL en ce qui concerne la fertilité et la reproduction des rats mâles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Précautions spéciales d’élimination
Ne pas jeter dans les égouts ou les ordures ménagères. Renseignez-vous auprès de votre pharmacien pour savoir comment vous débarrasser du médicament. Ce faisant, vous contribuez à la protection de l'environnement.

Numéro d’autorisation

65065 (Swissmedic)

Présentation

Gélules de 200 mg : plaquette pelliculée de 10 ou 30. [A]

Titulaire de l’autorisation

SUN Pharma Schweiz AG, 8832 Wollerau

Mise à jour de l’information

Octobre 2020