Composition

Principe actif
Citrate de caféine.
Excipients
Acide citrique monohydraté, citrate de sodium, eau pour solutions injectables. Quantité totale de sodium: 1.34 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'apnée primaire chez le nouveau-né prématuré.

Posologie/Mode d’emploi

L'instauration du traitement avec le citrate de caféine doit se faire sous la supervision d'un médecin expérimenté dans les soins intensifs de néonatologie. Le traitement ne doit être appliqué que dans un service de soins intensifs de néonatologie qui dispose des équipements appropriés requis pour la surveillance des patients.
Posologie
Le régime posologique recommandé pour des enfants non traités jusque-là prévoit une dose initiale de 20 mg de citrate de caféine par kilo de poids corporel, administrés sous forme de perfusion intraveineuse lente sur 30 minutes au moyen d'une pompe à perfusion ou d'un autre dispositif gradué pour perfusion. Après un intervalle de 24 heures, des doses d'entretien de 5 mg par kilo de poids corporel peuvent alors être administrées toutes les 24 heures, sous forme de perfusion intraveineuse lente sur 10 minutes. Alternativement, des doses d'entretien de 5 mg par kilo de poids corporel peuvent être administrées par voie orale toutes les 24 heures, par exemple au moyen d'une sonde nasogastrique.
La dose initiale et la dose d'entretien recommandées de citrate de caféine sont indiquées dans le tableau ci-dessous, qui montre clairement quels sont les rapports entre les volumes à injecter et les doses utilisées de citrate de caféine.
La dose de caféine base correspond à la moitié de la dose de citrate de caféine (20 mg de citrate de caféine correspondent à 10 mg de caféine base).

* Début 24 heures après la dose initiale
Chez les prématurés qui ne répondent pas suffisamment à la dose initiale recommandée, il est possible d'administrer une seconde dose initiale de 10 à 20 mg/kg au maximum après 24 heures.
Des doses d'entretien plus élevées de 10 mg/kg de poids corporel pourraient être envisagées dans le cas d'une réponse insuffisante; il faut alors penser au potentiel d'accumulation de la caféine dû à sa longue demi-vie chez le prématuré et à la capacité de métaboliser la caféine qui augmente progressivement par rapport à l'âge postmenstruel (voir sous «Pharmacocinétique»). Pour autant que cela soit cliniquement indiqué, on contrôlera les taux plasmatiques de caféine. Le diagnostic d'apnée du prématuré doit éventuellement être reconsidéré si les patients ne répondent pas suffisamment à une seconde dose initiale ou à la dose d'entretien de 10 mg/kg/jour (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Ajustements de la dose et surveillance
En cas de réponse clinique insuffisante ou de signes de toxicité, il peut s'avérer nécessaire de contrôler régulièrement les concentrations plasmatiques de caféine pendant toute la durée du traitement.
Il peut en outre être nécessaire de procéder à des ajustements de la dose, selon l'appréciation du médecin, après un contrôle de routine, en présence des situations à risque suivantes:
·Prématurés très immatures (<28 semaines de grossesse et/ou poids corporel <1000 g), en particulier s'ils sont alimentés par voie parentérale
·Enfants atteints d'insuffisance hépatique et rénale (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
·Enfants souffrant de crises convulsives
·Enfants souffrant d'une affection cardiaque connue et cliniquement importante
·Enfants qui reçoivent en même temps des médicaments connus pour interférer avec le métabolisme de la caféine (voir sous «Interactions»)
·Enfants dont les mères prennent de la caféine pendant l'allaitement.
Il est indiqué de déterminer le taux de caféine base (valeurs initiales) dans les situations suivantes:
·Enfants dont les mères ont ingéré de grandes quantités de caféine avant l'accouchement (voir sous «Mises en garde et précautions»)
·Enfants qui ont été traités auparavant avec de la théophylline car celle-ci est métabolisée en caféine.
La demi-vie de la caféine est allongée chez le prématuré et il y a potentiellement une accumulation, de sorte qu'une surveillance peut s'avérer nécessaire chez les enfants traités sur une assez longue période (voir «Pharmacocinétique»).
Dans le cas d'un échec thérapeutique, le prélèvement d'échantillons de sang pour des contrôles se fera immédiatement avant la dose suivante et, en cas de suspicion de toxicité, 2 à 4 heures après la dose précédente.
Bien que l'on ne trouve pas dans la littérature des indications définitives sur la fenêtre thérapeutique de la concentration plasmatique de caféine, les taux de caféine mesurés dans des études associées à un bénéfice clinique se sont situés dans une fourchette de 8 à 30 mg/l et il n'y a absolument pas eu de préoccupations en termes de sécurité pour des taux plasmatiques inférieurs à 50 mg/l.
Durée du traitement
La durée optimale du traitement n'est pas encore établie à ce jour. Dans une étude multicentrique récente de grande envergure menée chez des prématurés, une durée médiane de traitement de 37 jours a été rapportée.
Dans la pratique clinique, le traitement est habituellement poursuivi jusqu'à ce que l'enfant ait atteint un âge postmenstruel de 37 semaines. L'apnée du prématuré disparaît d'habitude spontanément à ce moment. Cette limite peut néanmoins être modifiée selon l'évaluation clinique individuelle, en fonction de la réponse au traitement, de la persistance de la survenue d'épisodes d'apnée en dépit du traitement et d'autres considérations cliniques. Il est recommandé d'arrêter l'administration de citrate de caféine lorsqu'aucune crise d'apnée significative n'est survenue chez le patient pendant 5 à 7 jours.
En cas de récidives d'apnée, l'administration de citrate de caféine peut être reprise soit avec la dose d'entretien soit avec la moitié de la dose initiale, selon l'intervalle de temps écoulé entre l'instauration du traitement de citrate de caféine et la réapparition de l'apnée.
En raison de la lenteur de l'élimination de la caféine dans ce groupe de patients, une lente diminution progressive de la dose n'est pas nécessaire lorsque l'on met un terme au traitement.
Comme, après la fin du traitement au citrate de caféine, il y a un risque de rechute, la surveillance du patient sera poursuivie sur une semaine environ.
Insuffisance hépatique ou rénale
Les expériences chez des patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique sont limitées. Dans une étude de sécurité menée après l'autorisation, la fréquence d'effets secondaires a semblé être plus élevée chez un petit nombre de prématurée immatures atteints d'insuffisance rénale/hépatique que chez des prématurés ne présentant pas de trouble organique (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En présence d'une insuffisance rénale, il y a un potentiel accru d'accumulation. Cela exige une réduction de la dose d'entretien journalière de citrate de caféine et la posologie se basera sur les concentrations plasmatiques de caféine.
Chez les prématurés très immatures, la clairance de la caféine ne dépend pas de la fonction hépatique. Le métabolisme hépatique de la caféine se développe progressivement dans les semaines qui suivent la naissance. Chez les enfants plus âgés, une maladie hépatique peut rendre nécessaire la surveillance des taux plasmatiques de caféine et nécessiter des ajustements de la dose (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Mode d'utilisation
Le citrate de caféine peut être utilisé sous forme de perfusion intraveineuse ou de solution à avaler. Le médicament ne doit pas être utilisé en injection intramusculaire, sous-cutanée, intrathécale ou intrapéritonéale.
Lors d'une utilisation intraveineuse, on administrera le citrate de caféine au moyen d'une perfusion intraveineuse contrôlée, en employant uniquement une pompe à perfusion ou un autre dispositif de perfusion gradué. Le citrate de caféine peut être utilisé soit non dilué soit dilué immédiatement après son prélèvement de l'ampoule dans des solutions stériles pour perfusion telles que du glucose à 50 mg/ml (5%), du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou du gluconate de calcium à 100 mg/ml (10%) (voir sous «Remarques particulières»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Apnée
L'apnée du prématuré est un diagnostic par exclusion. On exclura d'autres causes de l'apnée (par ex. des maladies du système nerveux central, une maladie pulmonaire primaire, une anémie, une septicémie, des troubles métaboliques, des malformations cardio-vasculaires ou une apnée obstructive) avant d'instaurer un traitement avec le citrate de caféine. Une absence de réponse au traitement par la caféine (confirmée au besoin par une mesure des taux plasmatiques) pourrait suggérer qu'une autre cause se cache sous l'apnée.
Consommation de caféine
Chez les nouveau-nés dont la mère a consommé de grandes quantités de caféine avant l'accouchement, on déterminera les concentrations plasmatiques de caféine base (valeurs initiales) avant d'instaurer le traitement de citrate de caféine car la caféine passe sans problème à travers le placenta et parvient dans la circulation sanguine fœtale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les mères qui allaitent des nouveau-nés traités avec le citrate de caféine ne doivent pas prendre d'aliments et de boissons contenant de la caféine ni de médicaments à base de caféine (voir sous «Grossesse/Allaitement») car la caféine passe dans le lait maternel (voir sous «Pharmacocinétique»).
Théophylline
Chez les nouveau-nés précédemment traités avec la théophylline, on déterminera les concentrations plasmatiques de caféine base (valeurs initiales) avant d'instaurer un traitement avec le citrate de caféine car les prématurés métabolisent la théophylline en caféine.
Crises de convulsions
La caféine est un stimulant du système nerveux central et des cas de crises de convulsions ont été rapportés lors de surdosages. Chez les nouveau-nés souffrant de crises convulsives, on utilisera le citrate de caféine avec une extrême prudence.
Réactions cardio-vasculaires
Des études publiées ont pu montrer que la caféine augmente la fréquence cardiaque, l'éjection ventriculaire gauche et le volume systolique. On utilisera donc avec prudence le citrate de caféine chez des nouveau-nés souffrant d'une affection cardio-vasculaire connue. Il y a des indications suggérant que la caféine provoque des tachyarythmies chez des personnes prédisposées. Chez le nouveau-né, il s'agit habituellement d'une tachycardie sinusale. Si, dans l'enregistrement de cardiotocographie réalisé avant la naissance, des troubles inhabituels quelconques du rythme (CTG) sont apparus, la prudence sera de rigueur lors de l'utilisation du citrate de caféine.
Insuffisance rénale et hépatique
Le citrate de caféine ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les prématurés atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude de sécurité menée après l'autorisation, la fréquence d'effets secondaires a semblé être plus élevée chez un petit nombre de prématurés très immatures atteints d'insuffisance rénale/hépatique que chez des prématurés ne présentant pas de trouble organique. (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»). Afin d'éviter une toxicité dans ce groupe de patients, on procédera à des ajustements de la dose en fonction des concentrations plasmatiques de caféine.
Entérocolite nécrosante
L'entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les prématurés. Il existe des rapports indiquant un lien possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'une entérocolite nécrosante. Il n'a toutefois pas été possible de constater un lien de causalité entre l'utilisation de caféine ou d'une autre méthylxanthine et une entérocolite nécrosante. Comme chez tous les prématurés, on surveillera aussi scrupuleusement chez les prématurés traités avec le citrate de caféine l'apparition éventuelle d'une entérocolite nécrosante (voir sous «Effets indésirables»).
Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les enfants qui souffrent de reflux gastro-œsophagien car le traitement peut aggraver cette maladie.
Le citrate de caféine provoque une élévation générale du métabolisme qui peut entraîner des besoins énergétiques et nutritionnels accrus pendant le traitement.
La diurèse et les pertes d'électrolytes induites par le citrate de caféine peuvent nécessiter une correction du métabolisme liquidien et électrolytique.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Chez le prématuré, il se produit une interconversion entre la caféine et la théophylline. Par conséquent, ces deux substances actives ne doivent pas être utilisées en même temps.
Le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de la caféine chez l'être humain. Aussi la caféine a le potentiel d'interagir avec des principes actifs qui sont des substrats du CYP1A2, inhibent le CYP1A2 ou induisent le CYP1A2. Le métabolisme de la caféine est cependant limité chez le prématuré en raison de l'immaturité du système enzymatique hépatique.
Bien que l'on ne dispose que de peu de données sur des interactions entre la caféine et d'autres substances, il se peut qu'une réduction de la dose de citrate de caféine s'avère nécessaire après l'utilisation concomitante de principes actifs connus pour diminuer l'élimination de la caféine chez l'adulte (par ex. cimétidine et kétoconazole). À l'inverse, une augmentation des doses de citrate de caféine peut être nécessaire après l'administration concomitante de substances actives connues pour accroître l'élimination de la caféine (par ex. barbital et phénytoïne). En cas de doutes sur d'éventuelles interactions, on effectuera un dosage des concentrations plasmatiques de caféine.
Une invasion bactérienne étant associée au développement d'une entérocolite nécrosante, l'administration concomitante de citrate de caféine et de médicaments qui inhibent la sécrétion d'acidité gastrique (bloqueurs antihistaminiques des récepteurs H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons) peut théoriquement augmenter le risque d'entérocolite nécrosante (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
L'administration concomitante de caféine et de doxapram pourrait induire une potentialisation de ses effets stimulateurs sur le système cardio-respiratoire et le système nerveux central. Si une utilisation concomitante est indiquée, le rythme cardiaque et la tension artérielle doivent être scrupuleusement surveillés.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des études d'expériences chez l'animal ont permis de démontrer qu'à hautes doses, la caféine est embryotoxique et tératogène. Ces effets ne sont pas pertinents si l'on considère l'administration à court terme dans le groupe de patients des prématurés (voir sous «Données précliniques»).
Allaitement
La caféine passe dans le lait maternel et parvient ainsi dans la circulation fœtale (voir sous «Pharmacocinétique»).
Les mères allaitantes de nouveau-nés traités avec le citrate de caféine ne doivent pas absorber d'aliments, de boissons contenant de la caféine ni même prendre des médicaments contenant de la caféine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les propriétés pharmacologiques et toxicologiques connues de la caféine et d'autres méthylxanthines permettent de prédire les effets secondaires probables du citrate de caféine. Les effets décrits englobent une stimulation du système nerveux central (SNC) sous forme de convulsions, irritabilité, agitation et nervosité, des effets cardiaques tels que tachycardie, arythmie, hypertension et augmentation du volume systolique, des troubles métaboliques et nutritionnels tels qu'une hyperglycémie. Ces effets sont en rapport avec la dose et peuvent nécessiter une détermination des taux plasmatiques et une réduction de la dose.
Description d'une sélection d'effets secondaires
L'entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les prématurés. Il existe des rapports indiquant un lien possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'une entérocolite nécrosante. Il n'a toutefois pas été possible de vérifier avec certitude un lien de causalité entre la caféine ou une autre méthylxanthine et une entérocolite nécrosante.
Dans une étude en double insu contrôlée par placebo sur le citrate de caféine chez 85 prématurée (voir sous «Propriétés/Effets»), une entérocolite nécrosante a été constatée dans la phase en insu de l'étude chez deux enfants traités avec le verum et chez un enfant traité avec le placebo, ainsi que chez trois enfants traités avec la caféine dans la phase ouverte de l'étude. Trois des enfants qui ont développé une entérocolite nécrosante pendant l'étude sont décédés. Une étude multicentrique de grande envergure (n=2006), qui a examiné le développement à long terme de prématurés traités avec le citrate de caféine (voir sous «Propriétés / Effets»), n'a pas montré d'augmentation de la fréquence de la survenue d'une entérocolite nécrosante dans le groupe sous caféine par rapport au groupe sous placebo. Comme chez tous les prématurés, on surveillera aussi scrupuleusement chez les prématurés traités avec le citrate de caféine le développement éventuel d'une entérocolite nécrosante (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Une atteinte cérébrale, des convulsions et une surdité ont été décrites mais elles étaient plus fréquentes dans le groupe sous placebo.
La caféine peut inhiber la synthèse d'érythropoïétine et, de ce fait, réduire la concentration d'hémoglobine lors d'un traitement prolongé.
Chez l'enfant, une chute passagère de la thyroxine (T4) a été décrite au début du traitement mais cet effet ne se maintient pas sous traitement d'entretien.
Les indications disponibles ne suggèrent pas de réactions indésirables à long terme du traitement néonatal avec la caféine en termes de maturation du système nerveux, de troubles du développement ou de troubles des systèmes cardio-vasculaire, gastro-intestinal ou endocrinien. La caféine ne semble pas aggraver une hypoxie cérébrale ou une quelconque atteinte qui pourrait en résulter, bien que l'on ne puisse exclure cette possibilité.
Autres populations particulières
Dans une étude de sécurité menée après l'autorisation auprès de 506 prématurés traités avec Peyona, des données de sécurité de 31 prématurés très immatures atteints d'insuffisance rénale/hépatique ont été recueillies. Dans ce sous-groupe présentant des troubles de fonctions organiques, les effets secondaires ont semblé être plus fréquents que chez d'autres nouveau-nés sans troubles fonctionnels organiques. Les maladies cardiaques (tachycardie, un seul cas d'arythmie) ont été les affections le plus fréquemment signalées.
Liste des effets secondaires
Les effets secondaires, décrits dans la littérature publiée concernant l'administration à court et à long terme et observés dans une étude de sécurité menée après l'autorisation, qui peuvent être mis en rapport avec le citrate de caféine, sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et selon la terminologie prioritaire (MedDRA).
La fréquence des effets secondaires est définie comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Septicémie.
Affections du système immunitaire
Rares (≥1/10'000, <1/1000): Réaction d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents (≥1/100 à 1/10): Hyperglycémie.
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Hypoglycémie, trouble du développement, intolérance alimentaire.
Affections du système nerveux
Occasionnels (≥1/1000 à <1/100): Convulsions.
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Irritabilité, tension excessive, agitation, atteinte cérébrale.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Surdité.
Affections cardiaques
Fréquents (≥1/100 à <1/10): Tachycardie.
Occasionnels (≥1/1000 à <1/100): Arythmie.
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Augmentation de l'éjection ventriculaire gauche et du volume systolique.
Affections gastro-intestinales
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Régurgitation, augmentation de l'aspiration du contenu gastrique, entérocolite nécrosante.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents (≥1/100, <1/10): Phlébite au site de perfusion, inflammation au site de perfusion.
Investigations
Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Augmentation de l'excrétion urinaire, sodium et calcium urinaires augmentés, baisse de l'hémoglobine, baisse de la thyroxine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des publications, des taux plasmatiques de caféine dans une fourchette de 50 mg/l à 350 mg/l environ ont été rapportés à la suite d'un surdosage.
Symptômes
Les signes et symptômes d'un surdosage de caféine chez le prématuré rapportés dans la littérature sont une hyperglycémie, une hypokaliémie, un léger tremblement des extrémités, une agitation, une hypertension, une opisthotonos, des mouvements toniques-cloniques, des crises de convulsions, une tachypnée, une tachycardie, des vomissements, une irritation gastrique, une hémorragie intestinale, une pyrexie, une exaltation, une élévation de l'urée sanguine et un nombre augmenté de globules blancs, ainsi que des mouvements non motivés des mâchoires et des lèvres. Un cas de surdosage de caféine a été décrit qui a été aggravé par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et des séquelles neurologiques à long terme. Aucun cas de décès en lien avec un surdosage de caféine n'a été rapporté chez des prématurés.
Traitement
Le traitement d'un surdosage à la caféine consiste principalement en un soulagement des symptômes et en des mesures de soutien. Les taux plasmatiques de potassium et de glucose doivent être surveillés; une hypokaliémie et une hyperglycémie seront corrigées. On a pu montrer que les concentrations plasmatiques de caféine chutent après une exsanguino-transfusion. Des crises de convulsions peuvent être traitées par l'administration intraveineuse d'anticonvulsivants (diazépam ou un barbiturique tel que le pentobarbital sodique ou le phénobarbital).

Propriétés/Effets

Code ATC: N06BC01
Classe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptiques, dérivés de xanthine
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Par sa structure, la caféine est apparentée aux méthylxanthines, la théophylline et la théobromine.
Une grande partie de ses effets est imputable à l'antagonisme de l'action de l'adénosine sur ses récepteurs au travers des sous-types de récepteurs A1 et A2A, qui ont été mis en évidence dans des tests de liaison de récepteurs, à des concentrations observées se situant dans la fourchette de celles qui ont été obtenues lors de l'utilisation thérapeutique pour cette indication.
La caféine agit principalement comme un stimulateur du SNC. C'est sur cet effet que repose aussi l'action de la caféine dans l'apnée du prématuré, pour laquelle divers mécanismes d'action ont été proposés: (1) stimulation du centre respiratoire, (2) élévation de la ventilation-minute, (3) baisse du seuil d'hypercapnie, (4) élévation de la réponse hypercapnique, (5) élévation du tonus de la musculature squelettique, (6) diminution de l'épuisement phrénique, (7) élévation du taux métabolique et (8) élévation de la consommation d'oxygène.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique du citrate de caféine a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double insu, dans laquelle le citrate de caféine a été comparé à un placebo chez 85 prématurés (âge gestationnel de 28 à <33 semaines) souffrant d'apnée du prématuré. Les enfants ont reçu une dose initiale de 20 mg/kg de citrate de caféine par voie intraveineuse, après quoi une dose d'entretien de 5 mg/kg de citrate de caféine a été administrée soit par voie intraveineuse soit par voie orale (à l'aide d'une sonde d'alimentation) pendant une période allant jusqu'à 10 à 12 jours. Le protocole de l'étude permettait de «sauver» les enfants par un traitement ouvert de citrate de caféine si leur apnée n'était pas contrôlable. Dans ce cas, les enfants recevaient une seconde dose initiale de 20 mg/kg de citrate de caféine après le traitement du jour 1 et avant le traitement du jour 8.
Sous le traitement de citrate de caféine, il y a eu davantage de jours sans aucune apnée (3,0 jours par rapport à 1,2 jour pour le placebo; p=0,005); il y a aussi eu un pourcentage plus élevé de patients sans crises d'apnée pendant >8 jours (22% pour la caféine par rapport à 0% pour le placebo).
Une récente étude multicentrique de grande envergure, contrôlée par placebo (n=2006) a examiné les résultats à court et à long terme (18 à 21 mois) du traitement chez des prématurés traités avec le citrate de caféine. Les prématurés randomisés pour être inclus dans le groupe traité avec le citrate de caféine ont reçu une dose initiale intraveineuse de 20 mg/kg suivie d'une dose journalière d'entretien de 5 mg/kg. En cas de persistance de l'apnée, la dose journalière d'entretien pouvait être augmentée jusqu'à un maximum de 10 mg / kg de citrate de caféine. Les doses d'entretien ont été ajustées chaque semaine en fonction des variations du poids corporel et elles ont pu être administrées sous la forme d'une solution à ingérer dès qu'une alimentation complètement entérale a été tolérée par l'enfant. Le traitement pas la caféine a réduit le taux de dysplasie bronchopulmonaire [Odds Ratio (IC à 95%) 0,63 (0,52 à 0,76)] et a amélioré le taux de survie sans handicap neurologique résiduel [Odds Ratio (IC à 95%) 0,77 (0,64 à 0,93)].
L'ordre de grandeur et l'orientation de l'effet de la caféine sur le décès et le handicap ont varié en fonction du degré d'assistance respiratoire requis par les enfants au moment de la randomisation et ont suggéré un bénéfice supérieur pour les enfants sous assistance respiratoire [Odds Ratio (IC à 95 %) pour le décès et le handicap, voir le tableau ci-dessous].
Décès ou handicap en fonction du sous-groupe d'assistance respiratoire lors de l'inclusion dans l'étude

Pharmacocinétique

Le citrate de caféine est légèrement hydrosoluble. La composante citrate est rapidement métabolisée après la perfusion ou l'ingestion.
Absorption
L'effet de la caféine provenant du citrate de caféine survient dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Après administration orale de 10 mg de caféine base/kg de poids corporel à des prématurés, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 6 à 10 mg/l et le temps moyen requis pour l'obtention de la concentration maximale (tmax) se situe entre 30 min et 2 h. Le degré d'absorption n'est pas influencé par le substitut de lait maternel mais le tmax peut être allongé.
Distribution
Après administration, la caféine parvient rapidement au cerveau. Les concentrations de caféine dans le liquide céphalorachidien de prématurés correspondent à peu près aux taux plasmatiques de caféine. Le volume de distribution moyen (Vd) de la caféine chez l'enfant (0,8 à 0,9 l/kg) est légèrement plus élevé que celui des adultes (0,6 l/kg). On ne dispose pas de données sur la liaison aux protéines chez le nouveau-né ou le petit enfant. Chez l'adulte, on a rapporté que la liaison moyenne aux protéines in vitro est d'environ 36%.
La caféine passe sans problème à travers le placenta et parvient ainsi dans la circulation fœtale. En outre, la caféine passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Le métabolisme de la caféine chez le prématuré est très limité en raison de l'immaturité des systèmes enzymatiques hépatiques et une grande partie de la substance active est éliminée dans l'urine. Chez les patients plus âgés, le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) hépatique est impliqué dans la biotransformation de la caféine.
Chez des prématurés, une interconversion entre la caféine et la théophylline a été rapportée: après l'administration de théophylline, près de 25% de la théophylline sont transformés et caféine et l'on peut admettre qu'environ 3 à 8% de la caféine administrée sont transformés en théophylline.
Élimination
En raison de l'immaturité de la fonction hépatique et rénale, l'élimination de la caféine chez les nourrissons est nettement plus lente que chez les adultes. Chez les nouveau-nés, la clairance de la caféine se fait presque entièrement par l'excrétion rénale. La demi-vie moyenne (t½) et la fraction de caféine éliminée sans modification par l'urine (Ae) sont inversement proportionnelles à l'âge gestationnel/l'âge post-menstruel. Chez le nouveau-né, la t½ est d'environ 3 à 4 jours et l'Ae d'environ 86% (en l'espace de 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine correspond à peu près à celui de l'adulte (t½ = 5 heures et Ae = 1%).
À ce jour, aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de la caféine chez le nouveau-né atteint d'insuffisance hépatique ou rénale.
En présence d'une insuffisance rénale significative, une réduction de la dose d'entretien journalière est nécessaire, compte tenu du potentiel accru d'accumulation, et la posologie doit se baser sur les concentrations de caféine mesurées dans le sang. Chez le prématuré atteint d'hépatite cholestatique, un allongement de la demi-vie d'élimination de la caféine, avec élévation des taux plasmatiques au-dessus du domaine normal de variance, a été observé, ce qui implique une approche posologique particulièrement prudente chez ces patients (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Sur la base des études sur la toxicité de la caféine lors d'une administration répétée, les données précliniques ne permettent pas d'identifier des risques particuliers pour l'être humain. Toutefois, des convulsions ont été induites chez des rongeurs lors de l'administration de hautes doses. Aux doses thérapeutiques, certaines modifications du comportement ont été provoquées chez des rats nouveau-nés, probablement des suites d'une augmentation de l'expression des récepteurs de l'adénosine qui s'est maintenue jusqu'à l'âge adulte. On a pu montrer que la caféine n'entraîne aucun risque mutagène ou oncogène. Le potentiel tératogène et les effets sur la performance de reproduction observés chez des animaux ne sont pas significatifs pour l'utilisation indiquée dans le groupe de patients des prématurés.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques pour la manipulation», ni être administré au travers de la même ligne de perfusion.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Après l'ouverture de l'ampoule, le médicament doit être utilisé immédiatement.
La compatibilité physicochimique de la solution diluée a pu être démontrée pendant 24 heures à 25 °C ainsi qu'entre 2 et 8 °C.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après la dilution, dans des conditions d'asepsie, lorsqu'il est appliqué avec des solutions pour perfusion.
Remarques particulières concernant le stockage
Aucune condition particulière de stockage n'est requise pour ce médicament si ce n'est de ne pas le conserver à une température supérieure à 30 °C.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir sous «Conservation».
Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation du médicament, il faut travailler en permanence dans des conditions strictes d'asepsie car le médicament ne renferme aucun agent de conservation.
On inspectera visuellement Peyona avant l'utilisation, en recherchant la présence éventuelle de particules ou une coloration. Les ampoules qui présentent des colorations de la solution ou contiennent des particules solides doivent être jetées.
Peyona peut être utilisé soit non dilué soit dilué immédiatement après son prélèvement de l'ampoule dans des solutions stériles pour perfusion telles que du glucose à 50 mg/ml (5%), du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou du gluconate de calcium à 100 mg/ml (10%).
La solution diluée doit être limpide et incolore. Les solutions parentérales non diluées et diluées doivent être examinées visuellement avant l'emploi, à la recherche d'éventuelles particules ou colorations. La solution ne doit pas être utilisée si des particules ou des corps étrangers sont visibles.
Destiné exclusivement à un usage unique. La solution résiduelle non utilisée qui se trouve dans l'ampoule doit être jetée. Elle ne doit pas être conservée pour un usage ultérieur.
Aucune consigne particulière pour l'élimination.

Numéro d’autorisation

65490 (Swissmedic).

Présentation

Peyona 20 mg/ml Ampoules 10× 1 ml (B)

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Mai 2024.