Composition

Principes actifs
Atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée, périndopril arginine, amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine.
Excipients
Triveram 10 mg / 5 mg / 5 mg:
Noyau: carbonate de calcium (E170), lactose monohydraté (27,46 mg), cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique ( correspond à une quantité de sodium comprise entre 0.25 et 0.38 mg), hydroxypropylcellulose (E463), maltodextrine, stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Triveram 20 mg / 5 mg / 5 mg:
Noyau: carbonate de calcium (E170), lactose monohydraté (54,92 mg), cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique (correspond à une quantité de sodium comprise entre 0.5 et 0.75 mg), hydroxypropylcellulose (E463), maltodextrine, stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 5 mg:
Noyau: carbonate de calcium (E170), lactose monohydraté (54,92 mg), cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique (correspond à une quantité de sodium comprise entre 0.5 et 0.75 mg), hydroxypropylcellulose (E463), maltodextrine, stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 10 mg:
Noyau: carbonate de calcium (E170), lactose monohydraté (54,92 mg), cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique (correspond à une quantité de sodium comprise entre 0.5 et 0.75 mg), hydroxypropylcellulose (E463), maltodextrine, stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Triveram 40 mg / 10 mg / 10 mg:
Noyau: carbonate de calcium (E170), lactose monohydraté (109,84 mg), cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique (correspond à une quantité de sodium comprise entre 1 et 1.5 mg), hydroxypropylcellulose (E463), maltodextrine, stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage: glycérol (E422), hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Triveram est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, associées à une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte, en traitement de substitution chez le patient adulte correctement contrôlé avec périndopril, amlodipine et atorvastatine pris simultanément à la même posologie en tant que produits distincts.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie usuelle est d'un comprimé une fois par jour, de préférence le matin et avant le repas. Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit pas être croqué.
L'association fixe n'est pas adaptée pour l'initiation du traitement.
Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation posologique doit être effectuée avec chaque substance prise séparément.
Traitement associé
Pour les patients prenant du tipranavir, du ritonavir ou de la ciclosporine, en même temps que Triveram, la dose d'atorvastatine dans Triveram ne doit pas dépasser 10 mg/jour (voir rubriques, «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Pour les patients prenant des médicaments antiviraux contre l'hépatite C contenant elbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus en même temps que leur traitement par Triveram, la dose d'atorvastatine dans Triveram ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'utilisation de Triveram n'est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Triveram doit être administré avec prudence. En cas de pathologie hépatique active, le traitement avec Triveram est contreindiqué.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Insuffisant rénal (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»):
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min), le traitement avec Triveram est contre-indiqué.
Triveram peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces derniers patients, une adaptation individuelle de la posologie avec des monocomposants est recommandée.
Patients âgés (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
Les patients âgés peuvent être traités par Triveram selon leur fonction rénale.
Enfants et adolescents:
La sécurité et l'efficacité de Triveram chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation chez les enfants et les adolescents est donc déconseillée.

Contre-indications

·Hypersensibilité aux principes actifs ou à tout autre IEC, aux dérivés de la dihydropyridine, aux statines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
·Pathologie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale.
·Au cours de la grossesse, pendant l'allaitement et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
·Utilisation concomitante d'antiviraux contre l'hépatite C, glecaprevir/pibrentasvir
·Hypotension sévère.
·Etat de choc (incluant choc cardiogénique).
·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de degré élevé).
·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.
·Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC.
·Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
·Utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Triveram, et des inhibiteurs de la néprilysine (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-oedème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
·Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique «Interactions»).
·Sténose bilatérale significative des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Les mises en garde spéciales et précautions d'emploi en rapport avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine s'appliquent à Triveram.
Insuffisance hépatique
En raison de la présence d'atorvastatine dans Triveram, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués régulièrement. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être effectués en cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique. Les patients présentant une augmentation des taux des transaminases doivent être surveillés jusqu'à la disparition de la ou des anomalies. En cas de persistance d'une élévation des transaminases supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), une diminution de la dose d'atorvastatine en utilisant des composants séparés ou l'arrêt de l'atorvastatine est recommandé (voir rubrique «Effets indésirables»).
Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par un ictère cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'a pas été élucidé. Les patients prenant Triveram chez qui apparaît un ictère ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par Triveram et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).
La demi-vie de l'amlodipine est allongée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique; aucune recommandation posologique n'a été établie. Une surveillance stricte peut être nécessaire chez les patients traités avec Triveram et souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Compte tenu des effets de l'atorvastatine, de l'amlodipine et du périndopril, Triveram est contre-indiqué chez les patients atteints d'une pathologie hépatique active ou présentant une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Triveram doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et ceux consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents de pathologie hépatique. Si une modification de la posologie est nécessaire, l'ajustement doit être réalisé avec les composants séparés.
Effets musculo-squelettique
Comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et provoquer des myalgies, des myosites ou des myopathies susceptible d'évoluer vers une rhabdomyolyse, affection potentiellement fatale caractérisée par une élévation importante des taux de créatine phosphokinase (CPK) (>10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant induire une insuffisance rénale.
Mesure de la créatine kinase:
Le taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesuré après un exercice physique intense ni en présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats pourrait être faussée dans ces cas. Si les taux de CPK sont significativement élevés initialement (>5 fois la LSN), leur mesure doit être répétée dans les 5 à 7 jours qui suivent afin de confirmer les résultats.
Avant l'initiation du traitement:
L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale;
·Hypothyroïdie;
·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires;
·Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;
·Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool;
·Chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique «Interactions») et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sont recommandées. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (>5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.
Pendant le traitement:
·Les patients doivent avoir pour consigne de signaler rapidement les douleurs, crampes ou faiblesse musculaire, surtout si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.
·Si de tels symptômes apparaissent pendant qu'un patient est sous le traitement par Triveram, son taux de CPK doit être mesuré. S'il est significativement élevé (>5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.
·Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne au quotidien, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.
·Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK se normalise, la réintroduction de l'atorvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut alors être envisagée à la dose la plus basse et sous surveillance étroite.
·Triveram doit être arrêté immédiatement en cas d'élévation cliniquement significative de la CPK (>10 fois la LSN) ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.
Prise concomitante d'autres médicaments:
Du fait de la présence d'atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est accru lorsque Triveram est administré en même temps que certains médicaments susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, comme les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des protéines de transport (par ex., ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d'utilisation concomitante de gemfibrozil ou d'autres dérivés de l'acide fibrique, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (elbasvir/grazoprévir, lédipasvir/sofosbuvir), l'érythromycine, de niacine ou l'ézétimibe. Des interactions médicamenteuses potentielles doivent être envisagées avant et pendant le traitement par les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) et peuvent entrainer une interruption du traitement par l'atorvastatine ou une réduction de la dose d'atorvastatine (voir la section «Interactions»). Dans la mesure du possible, d'autres traitements (n'interférant pas) doivent être envisagés à la place de ces médicaments.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine, des anticorps anti-HMG CoA réductase positifs et une amélioration avec les agents immunosuppresseurs.
Lorsque la co-administration de ces médicaments et de Triveram est nécessaire, les bénéfices et les risques du traitement concomitant doivent être soigneusement évalués. Quand des patients reçoivent des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de l'atorvastatine, la dose maximale d'atorvastatine recommandée est plus faible et par conséquent une diminution des doses avec les composants individuels doit être envisagée. De plus, dans le cas de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être considérée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), y compris Triveram, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.
On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Interactions»).
Il convient d'arrêter la prise de Triveram pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.
Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association de Triveram et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.
Myasthenia gravis, myasthénie oculaire
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines déclenchent ou aggravent si préexistante, une une myasthenie grave ou une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»). Triveram doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes. Des cas de récidives ont été rapportés lorsque la même statine ou une autre statine a été (ré)administrée.
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique «Effets indésirables»). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une dégradation de l'état général (fatigue, amaigrissement et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Triveram doit être arrêté.
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe, augmentent la glycémie et que chez certains patients à haut risque de diabète ultérieur, elles peuvent entraîner un niveau d'hyperglycémie justifiant un traitement formel du diabète. Ce risque est cependant contrebalancé par la diminution du risque vasculaire avec les statines et ne constitue donc pas une raison d'arrêter le traitement par Triveram. En cas de traitement par Triveram, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique, conformément aux directives nationales.
Chez le patient diabétique traités par des antidiabétiques oraux ou de l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par des médicaments comportant un IEC, comme Triveram (voir rubrique «Interactions»).
Patients présentant une insuffisance cardiaque
Triveram doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Dans une étude à long terme, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité avec l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Les traitements comportant des inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive car ils peuvent augmenter le risque d'événements cardio-vasculaires ultérieurs et de mortalité.
Patients présentant une crise hypertensive
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine dans la crise hypertensive n'ont pas été établies.
Hypotension artérielle
L'utilisation de l'IEC peut faire chuter soudainement la pression artérielle, surtout chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé. Tel peut notamment être le cas chez les patients qui souffrent d'hypertension rénovasculaire ou d'autres formes d'hypertension artérielle secondaire, d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque ou hépatique, ainsi que ceux qui prennent notamment des diurétiques ou des vasodilatateurs dans le cadre d'un traitement médicamenteux de support.
Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension artérielle symptomatique, une surveillance stricte s'impose en début de traitement et lors des ajustements posologiques (voir rubrique «Effets indésirables»). Il en est de même pour les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de pathologie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la pression artérielle peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Sténose des valves mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique
Comme les autres médicaments comportant un IEC, dont périndopril, Triveram doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale ou une sténose aortique non sévère. L'utilisation de Triveram est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction du débit ventriculaire gauche (voir rubrique «Contre-indications»).
Transplantation rénale
Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndopril chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Hypertension rénovasculaire
Le traitement adéquat de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.
Insuffisance rénale
Triveram peut être administré aux patients ayant une clairance de la créatinine ≥60 ml/min et ne convient pas en cas de valeurs <60 ml/min (insuffisance rénale modérée à sévère). Chez ces patients, une adaptation personnalisée de la posologie avec les composants individuels est recommandée. Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale courante chez les insuffisants rénaux. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min), le traitement avec Triveram est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»).
L'hypotension artérielle secondaire à l'instauration du traitement par les IEC, comme le périndopril par exemple, peut aggraver la détérioration de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, ont été décrits dans ces circonstances.
Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère alimentant un rein solitaire, qui ont été traités avec des IEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininémie, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées. Elles sont particulièrement susceptibles de se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Si une hypertension réno-vasculaire est également présente, le risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale est augmenté. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite, avec des doses faibles et une augmentation progressive de celles-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.
Certains patients hypertendus sans affection réno-vasculaire préexistante apparente ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininémie, habituellement minimes et transitoires, surtout lorsque le périndopril a été administré conjointement à un diurétique. Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou de Triveram peuvent être nécessaires.
L'amlodipine peut être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale à des doses normales. Des variations de la concentration plasmatique d'amlodipine ne sont pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale. Amlodipine n'est pas dialysable.
L'effet de l'association Triveram n'a pas été évalué dans l'insuffisance rénale. La dose de Triveram doit correspondre aux doses des différents composants pris séparément.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été décrites chez des patients dialysés avec des membranes à haute perméabilité et traités concomitamment avec un IEC. Chez ces patients, il convient d'utiliser un autre type de membrane ou une classe différente d'antihypertenseur.
Hypersensibilité, angio-œdème
Des cas d'angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement décrits chez des patients traités avec des IEC, dont le périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela peut se produire à tout moment en cours de traitement. Triveram doit alors être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en œuvre et poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème a été limité à la face et aux lèvres, les troubles se sont généralement normalisés sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être mis en œuvre immédiatement. Celui-ci peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la perméabilité des voies aériennes. Le patient doit être sous surveillance médicale stricte jusqu'à la disparition complète des symptômes.
Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec un traitement par les IEC peuvent être exposés à un risque accru d'angio-œdème lors du traitement avec Triveram (voir rubrique «Contre-indication»).
De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème de la face et le taux de la C-1 estérase était normal. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités avec Triveram présentant des douleurs abdominales.
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).
Utilisation concomitante de gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine):
Les patients recevant simultanément un traitement par des gliptines peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).
L'utilisation concomitante des inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) peut aussi augmenter le risque d'angio-œdème (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).
Les IEC, dont Triveram, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-oedème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par l'association de sacubitril/valsartan ou racécadotril.
Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec Triveram et la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan.
Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec sacubitril/valsartan et la prise de la dernière dose d'un traitement par Triveram (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Dans de rares cas, des patients prenant des IEC ont présentés des réactions anaphylactoïdes, mettant en jeu le pronostic vital, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Triveram doit donc être temporairement interrompu avant toute aphérèse des LDL.
Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation
Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un IEC, comme Triveram, pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été décrits chez des patients recevant des IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Triveram doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation de Triveram chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).
Groupe ethnique
Les IEC induisent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients de race noire.
Triveram, qui contient du périndopril, un IEC, peut diminuer moins efficacement la pression artérielle chez les patients de race noire.
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux chez les patients traités avec Triveram.
Chirurgie/anesthésie
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Triveram peut bloquer la production de l'angiotensine II. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de Triveram et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Voir rubrique «Interaction».
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.
Lactose:
Triveram contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium:
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Triveram et d'autres médicaments, mais des études ont été réalisées séparément avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.
Médicaments augmentant le risque d'angio-œdème:
L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Médicaments entrainant une hyperkaliémie
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l'association de Triveram avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie.
Interactions de Triveram avec d'autres médicaments

↓ diminution
↑ augmentation
↔ aucune modification
↕ variation
* les données concernant la modification x-fois représentent un simple rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine ou d'amlodipine seul (par exemple, 1 fois = aucune modification). Les données concernant la modification en % montrent la différence en pourcent par rapport à l'utilisation d'atorvastatine ou d'amlodipine seul (par ex: 0% = aucune modification).
¥ la dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
# lors de la consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes (ASC jusqu'à 1.5 fois et/ou Cmax jusqu'à 0.71 fois) ont été rapportées pour atorvastatine.
† en raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
Δ valeur unique, 8-16 h après la prise.

Grossesse, allaitement

Triveram est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Triveram (voir rubrique «Contre-indications»).
Grossesse
Atorvastatine
Atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse.
La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été réalisée chez la femme enceinte. Quelques rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été décrits. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
L'administration d'atorvastatine à la mère peut diminuer la concentration fœtale de mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et, d'ordinaire, l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait n'avoir qu'un faible impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.
Pour ces différentes raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes, essayant d'être enceintes ou présumées enceintes. Le traitement par l'atorvastatine doit être arrêté pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à la confirmation de l'absence de grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Périndopril
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.
Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri-/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
Amlodipine
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'atorvastatine, de périndopril ou d'amlodipine, seuls ou en association, pendant l'allaitement. Dans les études chez l'animal, (rats) il a été démontré la présence d'atorvastatine ou de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique « Données précliniques »).
Atorvastatine
On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Périndopril
Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement.
Amlodipine
L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée avec un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
Fertilité
Atorvastatine
Dans les études chez l'animal, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
Périndopril
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
Amlodipine
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été décrites chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
·L'atorvastatine exerce un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.
·Le périndopril n'a aucun effet direct sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines, mais des réactions individuelles en rapport avec une pression artérielle basse sont possibles chez certains patients, surtout en début de traitement ou en cas d'association avec un autre traitement antihypertenseur.
·L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.
En conséquence, l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines peut être altérée chez les patients prenant Triveram. La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants: rhinopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémie, céphalées, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis, constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées, troubles du transit intestinal, myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, œdème des chevilles, gonflement des articulations, douleurs dorsales, anomalies des tests fonctionnels hépatiques, augmentation de la créatine kinase sanguine, somnolence, étourdissements, palpitations, bouffée vasomotrice, douleurs abdominales, œdèmes, fatigue, paresthésie, troubles visuels, diplopie, vertiges, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, vomissements, dysgueusie, éruption cutanée, prurit, asthénie.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec l'atorvastatine, le périndopril, l'amlodipine administrés ensemble ou séparément et sont classés selon les fréquences suivantes:
très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés
** Généralement compatible avec une cholestase
Description de certains effets indésirables
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients prenant de l'atorvastatine. Ces anomalies ont été généralement bénignes, transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Des élévations cliniquement importantes des transaminases sériques (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,8 % des patients sous atorvastatine. Ces élévations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK) sérique supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 2,5 % des patients sous atorvastatine, tout comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'essais cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 0,4 % des patients traités avec l'atorvastatine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:
·Dysfonctionnement sexuel.
·Dépression.
·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas de traitement prolongé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Diabète: sa fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, antécédents d'hypertension artérielle).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Atorvastatine
Symptômes et traitement
Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises selon les besoins. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés et les taux sériques de CPK contrôlés. Compte tenu de l'importante liaison de l'atorvastatine avec les protéines du plasma, une hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.
Périndopril
Symptômes
Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.
Traitement
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium (9 mg/mL, 0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus, avec les jambes surélevées. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
Amlodipine
Chez l'homme, l'expérience en matière de surdosage intentionnel est limitée.
Symptômes
Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusqu'à un choc entraînant le décès, ont été rapportées.
Des cas d'œdèmes pulmonaires non cardiogéniques ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.
Traitement
Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.
Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.
Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration de 10 mg d'amlodipine a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine.
Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10BX11
Classe pharmacothérapeutique: Agents modifiant les lipides en association avec d'autres médicaments
Mécanisme d'action
Atorvastatine
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse et responsable de la conversion du 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés dans des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être délivrés aux tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et sont catabolisées essentiellement via les récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine EC). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'EC induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'EC inactive la bradykinine, l'inhibition de l'EC conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'EC in vitro.
Amlodipine
L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Pharmacodynamique
Atorvastatine
L'atorvastatine diminue la concentration plasmatique du cholestérol et des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et par conséquent la biosynthèse du cholestérol dans le foie et elle augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes afin d'accroître la captation et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la production des LDL et le nombre des particules de LDL. L'atorvastatine entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL, associée à un changement bénéfique de la qualité des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine diminue efficacement le C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui ne répond généralement pas aux agents hypolipidémiants.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque
Le périndopril diminue le travail du cœur en diminuant la précharge et la post-charge.
Amlodipine
Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants:
1.L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœur travaille. La fréquence cardiaque restant stable, cette diminution de la charge cardiaque s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène.
2.Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).
Efficacité clinique
La morbidité et la mortalité liées à Triveram n'ont pas été étudiées.
Atorvastatine
Il a été démontré dans une étude de la relation dose-réponse que l'atorvastatine diminue les concentrations du C-total (30% - 46%), du C-LDL (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%) et des triglycérides (14% - 33%), tout en entraînant une augmentation variable du C-HDL et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie, ou d'hyperlipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète non insulino-dépendant.
Les diminutions du C-total, du C-LDL et de l'apolipoprotéine B se sont avérées capables de diminuer le risque d'événements cardio-vasculaires et de mortalité cardio-vasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Dans une étude ouverte multicentrique de 8 semaines évaluant l'usage compassionnel, avec une phase d'extension facultative de durée variable, 335 patients ont été inclus, dont 89 étaient identifiés comme des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, le pourcentage moyen de diminution du C-LDL a été de 20% environ. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
Prévention des maladies cardio-vasculaires
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) est un essai international randomisé de conception factorielle 2x2. ASCOT avait pour objectif de comparer les effets de deux traitements antihypertenseurs chez 19257 patients (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) et les effets de l'addition d'atorvastatine 10 mg, par rapport à un placebo, chez 10305 patients (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) sur des événements coronariens fatals et non fatals.
Les effets de l'atorvastatine sur les événements coronariens fatals et non fatals ont été évalués chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ou de traitement antiangineux et ayant des valeurs du CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardio-vasculaire prédéfinis: sexe masculin, âge ≥55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent au premier degré, rapport CT/HDL >6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique à l'ECG, protéinurie/albuminurie.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur par amlodipine ou aténolol. Pour atteindre l'objectif du contrôle de la pression artérielle (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques, <130/80 mmHg chez les patients diabétiques), le périndopril pouvait être ajouté dans le groupe amlodipine et le bendrofluméthiazide dans le groupe aténolol.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (traitement basé sur l'amlodipine ou l'aténolol) et 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 5168) ou un placebo (n = 5137).
L'association d'atorvastatine et d'amlodipine a entraîné une diminution significative du critère de jugement principal (événements coronariens fatals et infarctus du myocarde non fatal) de 53% (IC 95% [0,31;0,69], p <0,0001) par rapport au placebo + amlodipine et de 39% (IC 95% [0,08;0,59], p <0,016) par rapport à l'atorvastatine + aténolol.
Dans un sous-groupe de patients d'ASCOT-LLA défini dans une analyse post-hoc, traités simultanément avec l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril (n = 1814), il s'est produit une diminution de 38% des événements coronariens fatals et de l'infarctus du myocarde non fatal (IC 95% [0,36;1,08]) par rapport au traitement par atorvastatine, aténolol et bendrofluméthiazide (n = 1978). Il s'est également produit une diminution significative de 24% du nombre total d'événements et de procédures cardio-vasculaires (IC 95% [0,59;0,97]), une diminution de 31% du nombre total d'événements coronariens (IC 95% [0,48;1,00]) et une diminution significative de 50% des accidents vasculaires cérébraux fatals et non fatals (IC 95% [0,29;0,86]), de 39% du critère composite regroupant l'infarctus du myocarde non fatal, les événements coronariens fatals et les interventions de revascularisation coronarienne (IC 95% [0,38;0,97]) et de 42% du critère composite regroupant la mortalité cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral (IC 95% [0,40;0,85]).
L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardio-vasculaires fatales et non fatales a également été évalué dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de pathologie cardio-vasculaire et ayant un C-LDL ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) et des TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle, tabagisme actuel, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Les patients ont été traités avec l'atorvastatine 10 mg par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une durée médiane de 3,9 ans.
La diminution du risque absolu et relatif due à l'atorvastatine a été la suivante:

1 Basée sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours d'un suivi médian de 3,9 ans.
IDM = infarctus du myocarde; PAC = pontage aorto-coronarien; PTCA = angioplastie coronarienne percutanée transluminale
Rien n'a indiqué une différence d'effet du traitement suivant le sexe, l'âge ou le taux initial du C-LDL des patients. Une tendance favorable a été observée en ce qui concerne le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
Périndopril
Hypertension
L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 – 100%.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
Le traitement d'appoint par un diurétique thiazidique provoque une synergie de type additif. L'association d'un IEC et d'un thiazide diminue également le risque d'hypokaliémie induite par le traitement diurétique.
Patients avec coronaropathie stable
L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement à l'étude en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.
Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20%, IC 95% [9,4;28,6] – p < 0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à une réduction du risque relatif de 22,4% (IC 95% [12,0;31,6] – p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Amlodipine
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. En raison de la lenteur d'apparition de son effet, l'hypotension aiguë n'est pas une caractéristique de l'administration de l'amlodipine.
Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.
L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Pharmacocinétique

Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains, la co-administration d'atorvastatine 40 mg, d'amlodipine 10 mg et de périndopril arginine 10 mg a entraîné une augmentation de 23% de l'ASC de l'atorvastatine, ce qui n'est pas cliniquement significatif. Le pic de concentration du périndopril a été augmenté de 19% environ, mais la pharmacocinétique du périndoprilate, le métabolite actif, n'a pas été modifiée. La vitesse et l'importance de l'absorption de l'amlodipine, co-administrée avec l'atorvastatine et le périndopril, n'ont pas été significativement différentes de celles de l'amlodipine seule.
Absorption
Atorvastatine
L'atorvastatine est absorbée rapidement après administration orale; le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption augmente proportionnellement avec la dose d'atorvastatine.. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est de 14% environ et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30%. La faible disponibilité systémique est imputée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastrointestinale et/ou au métabolisme hépatique de premier passage. La biodisponibilité de l'atorvastatin n'est pas affectée par la prise d'aliment.
Périndopril
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Amlodipine
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliment.
Distribution
Atorvastatine
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est de 381 l environ. L'atorvastatine est liée à ≥98% aux protéines plasmatiques.
Périndopril
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Amlodipine
Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Les études in vitro ont montré qu'environ 97,5% de l'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Atorvastatine
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en différentes substances bêta-oxydées. En dehors de ces voies, ces substances sont encore métabolisées par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés équivaut à celle de l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est imputée aux métabolites actifs.
Périndopril
Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent de la dose de périndopril administrée atteint la circulation systémique sous la forme du métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Élimination
Atorvastatine
L'atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Il ne semble cependant pas que l'atorvastatine fasse l'objet d'une importante recirculation entéro-hépatique. Moins de 2% d'une dose orale se retrouve dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'homme est de 14 heures environ. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures environ en raison de la contribution des métabolites actifs.
L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'efflux de type P-glycoprotéine (P-gp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.
Périndopril
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Amlodipine
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par CYP3A4 en métabolites inactifs avec 10% de la molécule mère et 60% des métabolites excrétés dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Périndopril
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Sexe
Atorvastatine
La concentration de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est différente chez la femme et chez l'homme (femme: Cmax supérieure de 20% environ et ASC inférieure de 10% environ). Ces différences n'ont pas eu de signification clinique, ce qui fait qu'il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives des effets lipidiques entre les hommes et les femmes.
Troubles de la fonction hépatique
Atorvastatine
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (de 16 fois environ pour la Cmax et de 11 fois environ pour l'ASC) chez les patients atteints d'une hépatopathie alcoolique chronique (Child-Pugh B).
Périndopril
Chez les patients cirrhotiques
La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi»et «Mises en garde et précautions»).
Amlodipine
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée, entraînant une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.
Troubles de la fonction rénale
Atorvastatine
L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la concentration plasmatique et les effets lipidiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Périndopril
Il est préférable de procéder à un ajustement de la dose en fonction du degré d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Patients âgés
Atorvastatine
La concentration plasmatique de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs est plus élevée chez les sujets âgés (≥65 ans) sains que chez les adultes jeunes, tandis que les effets lipidiques ont été comparables à ceux observés dans des populations de patients plus jeunes.
Périndopril
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Amlodipine
Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.
Enfants et adolescents
Atorvastatine
Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les enfants.
Polymorphismes génétiques
Atorvastatine
Polymorphisme SLCO1B1
La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Les patients porteurs du polymorphisme SLCO1B1 présentent un risque d'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine pouvant aboutir à un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le polymorphisme du gène codant pour OATC1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que celle des sujets dépourvus de ce variant génotypique (c.521TT). Une captation hépatique génétiquement anormale de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les éventuelles conséquences en termes d'efficacité ne sont pas connues.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association à dose fixe Triveram.
Pharmacologie de sécurité
Périndopril/Amlodipine
Une étude de sécurité préclinique a démontré que l'association de périndopril et d'amlodipine était bien tolérée chez le rat.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Périndopril/Amlodipine
Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n'y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d'observées avec l'association (voir rubrique «Posologie» et «Mises en garde et précautions»).
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Amlodipine
Dans des études avec administrations réitérées par oral d'amlodipine à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur le cœur, les reins et les glandes surrénales, aux doses testées les plus élevées.
Mutagénicité
Atorvastatine
L'atorvastatine a obtenu des résultats négatifs pour le potentiel mutagène et clastogène dans une batterie de 4 tests in vitro et 1 test in vivo.
Périndopril
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Amlodipine
Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
Carcinogénicité
Atorvastatine
L'atorvastatine n'a pas été carcinogène chez le rat, mais chez la souris, les doses élevées (ayant entraîné une ASC0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle atteinte avec la dose maximale recommandée chez l'homme) ont induit des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
Périndopril
Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
Amlodipine
Des rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.
Toxicité sur la reproduction
Atorvastatine
Il ressort des études expérimentales chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryo-fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène. Cependant, aux doses toxiques pour les mères, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin. Le développement des jeunes rats a été retardé et leur survie post-natale a été diminuée pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Chez le rat, un passage trans-placentaire a été démontré. Chez le rat, la concentration plasmatique d'atorvastatine est comparable à la concentration dans le lait. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Périndopril
Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
Amlodipine
Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatique de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois* supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver le récipient fermé.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65514 (Swissmedic).

Présentation

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3 x30) [B]
Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, comprimés pelliculés en pilulier: 30 et 90 (3 x30) [B]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023