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Composition

Principes actifs
Idarucizumab (fabriqué à partir de CHO [cellules ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées).
Excipients
Chaque flacon contient: acétate de sodium trihydraté (corresp. 25 mg de sodium), acide acétique, sorbitol 2 g, polysorbate 20 (fabriqué à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Praxbind est destiné à la réversion de l'effet anticoagulant de Pradaxa chez les patients
·qui présentent des saignements graves incontrôlables,
·qui nécessitent une opération d'urgence ou une autre intervention d'urgence et chez lesquels le risque de saignement accru sous Pradaxa, resp. les conséquences cliniques d'un saignement sont inacceptables.

Posologie/Mode d’emploi

Uniquement destiné à une utilisation hospitalière.
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
L'idarucizumab se lie spécifiquement au dabigatran et neutralise son effet anticoagulant. Aucune influence ne s'exerce sur l'effet des autres anticoagulants (voir «Propriétés/Effets: pharmacodynamique»).
La dose recommandée de Praxbind est de 5 g (2 x 2,5 g/50 ml) et est administrée sous forme de deux perfusions intraveineuses consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou sous forme de bolus.
Les paramètres de coagulation (état de la coagulation y compris le temps de thrombine dilué [TTd] ou le temps d'écarine [ECT]) peuvent être déterminés avant et après l'administration de Praxbind.
Des mesures complémentaires doivent être prises en cas de signes d'une coagulopathie intravasculaire disséminée ou de déficit factoriel.
Les paramètres de coagulation peuvent de nouveau être déterminés après 12 et 24 heures. Chez des patients isolés, des concentrations plasmatiques de dabigatran libre sont à nouveau apparues jusqu'à 24 heures après l'utilisation de l'idarucizumab et étaient associées à un allongement des paramètres de coagulation.
L'utilisation d'une dose supplémentaire de 5 g de Praxbind peut être considérée en cas de réapparition d'un saignement cliniquement pertinent ou chez les patients qui nécessitent une seconde opération d'urgence ou une seconde intervention d'urgence si les temps de coagulation continuent d'être allongés.
La posologie quotidienne maximale n'a pas été établie.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés
Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité de Praxbind chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
Troubles de la fonction rénale
La fonction rénale doit être surveillée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale sévère (puisqu'il s'agit d'une contre-indication au dabigatran).
Troubles de la fonction hépatique
Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients avec altération de la fonction hépatique (voir Pharmacocinétique).
Reprise du traitement antithrombotique
En raison de leur maladie, les patients traités par dabigatran sont prédisposés aux évènements thrombo-emboliques. L'annulation de l'effet du dabigatran entraine un risque de thrombose. Afin de le réduire, il faut envisager la reprise du traitement antithrombotique dès que médicalement possible.
Après l'administration de Praxbind, un autre traitement antithrombotique (p.ex. avec une héparine de bas poids moléculaire) peut être initié à tout moment si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.

Contre-indications

Aucune

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Le risque lié à l'utilisation de Praxbind chez des patients avec une hypersensibilité connue (p.ex. réaction anaphylactoïde) à l'idarucizumab ou à l'un des autres excipients doit être soigneusement évalué par rapport au bénéfice potentiel de ce traitement d'urgence.
En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, il faut immédiatement arrêter l'administration de Praxbind et instaurer un traitement approprié.
Risque thromboembolique
Les patients traités par dabigatran ont des pathologies sous-jacentes qui les prédisposent aux évènements thromboemboliques. La réversion de l'effet du dabigatran expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente.
Le bénéfice d'une meilleure hémostase (d'un risque de saignement diminué) pendant des interventions chirurgicales nécessaires à court terme doit donc toujours être soupesé contre le risque individuel de complications thromboemboliques. Afin de réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès que médicalement possible.
Dans des études cliniques, des taux de dabigatran > 1000 ng/ml ont été observés chez des patients isolés ainsi qu'un nouvel allongement des paramètres de coagulation environ 24 heures après une réversion initiale complète de l'effet anticoagulant par Praxbind. Avant la reprise du traitement anticoagulant, il est donc recommandé de documenter si l'administration de Praxbind a mené à une réversion durable de l'effet anticoagulant de dabigatran (c.-à-d. TTd, TT, ECT ou TCA se situant dans la plage de référence).
Praxbind peut être utilisé en association avec des mesures de soutien standards médicalement appropriées.
Intolérance héréditaire au fructose
La dose recommandée de Praxbind contient 4 g de sorbitol comme excipient. Chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF), des cas d'hypoglycémie, d'hypophosphatémie, d'acidose métabolique, d'augmentation de l'acide urique, d'insuffisance hépatique aigüe avec altération des fonctions d'excrétion et de synthèse, et de décès ont été rapportés après l'administration parentérale de sorbitol.
Les patients présentant une IHF ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.
Si Praxbind est administré à des patients présentant une IHF, une surveillance médicale intensive est nécessaire au cours de l'exposition ainsi que pendant les 24 heures suivantes.
Fonction rénale
Protéinurie: Une protéinurie (albumine, microglobuline alpha 1) a très souvent été observée sous idarucizumab. Elle était la plus marquée 4 heures après le traitement et est considérée comme étant une conséquence de la surcharge de la réabsorption tubulaire. La protéinurie revient à la normale en 12 à 24 heures.
Les paramètres rénaux doivent être contrôlés en cas de persistance après ces 24 heures.
Influence d'une altération de la fonction rénale: Sur la base des données pharmacocinétiques disponibles (voir «Pharmacocinétique», «Cinétique dans certains groupes de patients») et de l'ampleur de la réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran chez les patients, une altération de la fonction rénale ne devrait pas influer sur l'efficacité de l'idarucizumab.
L'influence possible de l'idarucizumab sur la fonction rénale n'a pas encore été étudiée.
Sodium
Ce médicament contient 50 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 2,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude clinique n'a été réalisée concernant les interactions entre Praxbind et d'autres médicaments. Les études précliniques avec l'idarucizumab n'ont pas montré d'interaction avec les expanseurs volémiques ou les concentrés de facteurs de coagulation comme les complexes prothrombiniques et le facteur VIIa recombinant.
De même, aucune interaction n'a été observée avec les héparines, l'inhibiteur direct du facteur Xa et d'autres inhibiteurs de la thrombine ou les antiagrégants plaquettaires comme le clopidogrel ou le ticagrelor.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune donnée n'est disponible concernant l'emploi de Praxbind chez la femme enceinte. En raison de la nature et de l'utilisation clinique prévue du médicament, aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur la reproduction ou le développement fœtal. Praxbind peut être utilisé pendant la grossesse si le bénéfice clinique attendu est supérieur aux risques potentiels.
Allaitement
On ignore si Praxbind passe dans le lait maternel.
Fertilité
Les effets de Praxbind sur la fertilité n'ont pas été étudiés.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet

Effets indésirables

La sécurité de Praxbind a été évaluée dans une étude de phase III (RE-VERSE AD™) chez 503 patients qui avaient un saignement non contrôlé ou qui nécessitaient une opération d'urgence, resp. des interventions d'urgence et qui étaient traités par Pradaxa et dans des études de phase I chez 224 volontaires sains.
Parmi un total de 503 patients dans l'étude RE-VERSE AD™, 101 patients sont décédés; chacun de ces décès a pu être relié à une complication de l'événement initial ou à une des co-morbidités.
Des événements thrombotiques ont été rapportés chez 34 patients qui étaient tous à attribuer à l'affection sous-jacente des patients (23 patients sur 34 ne recevaient pas de thérapie antithrombotique au moment de l'événement).
Les événements indésirables suivants ont été rapportés dans cette étude. Une relation causale avec Praxbind n'est pas claire en raison du schéma de l'étude à un seul bras.
Infections et infestations
Fréquent: infection des voies urinaires, pneumonie, infection des voies respiratoires inférieures.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: baisse de l'hémoglobine, anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: délire, confusion.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Affections cardiaques
Fréquent: bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension, hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épanchement pleural, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: constipation, diarrhée, nausées, vomissements.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: pyrexie, œdème périphérique.
• Immunogénicité
Des échantillons sériques de 283 personnes d'études de phase I (224 sujets recevant de l'idarucizumab) et de 501 patients des études de phase III ont été testés sur des anticorps contre l'idarucizumab avant et après le traitement.
Des anticorps préexistants avec réactivité croisée à l'idarucizumab ont été détectés chez environ 12% (33/283) des sujets des études de phase I et 3,8% (19/501) des patients des études de phase III. Aucun impact sur la pharmacocinétique ou sur l'effet de réversion de l'idarucizumab ni aucune réaction d'hypersensibilité n'ont été observés.
Des anticorps anti-idarucizumab liés au traitement avec de faibles taux ont été mis en évidence chez 4% des sujets des études de phase I (10/224) et 1,6% (8/501) des patients des études de phase III. Dans un sous-groupe de 6 sujets de phase I, l'idarucizumab a été administré une deuxième fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n'a été détecté avant la deuxième administration. Chez un patient, des anticorps anti-idarucizumab liés au traitement ont été détectés après la deuxième administration.
De l'idarucizumab a à nouveau été administré à neuf patients d'études de phase III. Tous les 9 patients ont reçu la deuxième administration dans les 6 jours suivant la première administration. Des anticorps anti-idarucizumab n'ont été détectés chez aucun patient ayant à nouveau reçu de l'idarucizumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune expérience clinique n'est disponible concernant un surdosage de Praxbind.

Propriétés/Effets

Code ATC
V03AB37
Mécanisme d'action
L'idarucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé (Fab) anti-dabigatran qui se lie avec une très forte affinité au dabigatran (Kd 2,1±0,6 pM). L'affinité de l'idarucizumab pour le dabigatran est environ 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe idarucizumab-dabigatran est caractérisé par une vitesse d'association rapide et une vitesse de dissociation extrêmement lente. L'idarucizumab se lie au dabigatran et ses métabolites et neutralise leur effet anticoagulant.
Pharmacodynamique
Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de coagulation comme le temps de thrombine dilué (TTd), le temps de céphaline activée (TCA) et le temps d'écarine (ECT) qui permettent d'évaluer approximativement l'intensité de la coagulation. Une valeur au-dessus de la norme peut indiquer une activité résiduelle du dabigatran.
• Nouvelle administration de dabigatran étexilate
Un effet anticoagulant normal du dabigatran a pu être montré lors de la réadministration de dabigatran étexilate 24 heures après la perfusion d'idarucizumab.
Efficacité clinique
Trois études de phase I randomisées en double aveugle et avec contrôle placebo incluant 283 volontaires sains (dont 224 recevant l'idarucizumab) ont été réalisées afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'idarucizumab administré seul ou après l'administration de dabigatran étexilate.
Dans ces études, la dose de dabigatran administrée était de 220 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours. Les doses d'idarucizumab allaient de 20 mg à 8 g. Les paramètres de coagulation ont été déterminés avant et après l'injection d'idarucizumab.
La réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran a été atteinte à des doses d'idarucizumab ≥2 g.
L'étude non contrôlée REVERSE-AD à un bras incluait 503 patients: 301 patients présentant un saignement sévère (groupe A) et 202 patients nécessitant une opération d'urgence/une intervention d'urgence (groupe B). L'âge médian était de 78 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine de 52,6 ml/min. Environ 61,5% des patients du groupe A et 62,4% des patients du groupe B avaient été traités par dabigatran 110 mg deux fois par jour.
La réversion de l'effet anticoagulant n'était évaluable que chez les patients qui présentaient un allongement du temps de coagulation avant le traitement par idarucizumab. Chez la plupart des patients, tant du groupe A que du groupe B, une réversion complète de l'effet anticoagulant du dabigatran (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% des patients évaluables) a été observée dans les 4 premières heures suivant l'administration de 5 g d'idarucizumab. Cet effet s'est manifesté immédiatement après l'administration.
Chez ≥90% des patients, une réversion des concentrations plasmatiques du dabigatran se maintenant jusqu'à 12 heures après l'administration de l'idaricuzumab a pu être établie.
Dans un sous-groupe de patients, il a été observé une nouvelle augmentation des taux plasmatiques de dabigatran libre, accompagnée d'un allongement des paramètres de coagulation – ceci pouvant être dû à une redistribution du dabigatran depuis les tissus périphériques. Cette réapparition est intervenue 1-24 heures et principalement ≥12 heures après l'administration de l'idarucizumab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'idarucizumab est dose-linéaire.
Absorption
Sans objet
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) est de 8,9 l. Le passage de la barrière hématoencéphalique n'a pas été étudié.
Métabolisme
Comme les autres protéines, l'idarucizumab est métabolisé en peptides et acides aminés par voie hépatique ou en peptides par voie rénale, dans le tubule proximal.
Élimination
demi-vie initiale de 47 minutes (CVg 11,4%) et la demi-vie terminale de 10,3 heures (CVg 18,9%). Après administration intraveineuse de 5 g d'idarucizumab, 32,1% (CVg 60,0%) de la dose ont été détectés dans l'urine sur une durée de recueil de 6 heures et moins de 1% au cours des 18 heures suivantes. La partie de la dose d'idarucizumab excrétée inchangée dans l'urine augmente avec la dose; l'excrétion urinaire augmente donc de manière plus que proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les études ne montrent pas d'effet cliniquement pertinent d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.
Troubles de la fonction rénale
Dans les études de phase I, l'idarucizumab a été utilisé chez des sujets dont la clairance de la créatinine était comprise entre 44 et 213 ml/min. Les sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 44 ml/min n'ont pas été étudiés au cours des études de phase I.
La clairance totale diminuait en fonction du degré d'insuffisance rénale.
Sur la base de données pharmacocinétiques de 347 patients ayant différents degrés d'insuffisance rénale (valeur médiane de la clairance de la créatinine 21-99 ml/min), on estime que l'exposition moyenne à l'idarucizumab (AUC0-24h) augmente de 38% chez les patients avec insuffisance rénale légère (CrCl 50-<80 ml/min), de 90% chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CrCl 30-<50 ml/min) et de 146% chez les patients avec insuffisance rénale sévère (CrCl 0-<30 ml/min). Le dabigatran étant principalement éliminé par voie rénale, une augmentation de l'exposition au dabigatran est également observée en cas d'altération de la fonction rénale.
Patients âgés/Sexe/Origine ethnique
Le sexe, l'âge et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence clinique pertinente sur la pharmacocinétique de l'idarucizumab.

Données précliniques

Sur la base des études de toxicité en cas d'administration journalière répétée à des rats (jusqu'à quatre semaines) et des singes (deux semaines), les données précliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Les études pharmacologiques de sécurité n'ont pas relevé de motif d'inquiétude concernant les effets sur les systèmes respiratoire, nerveux central ou cardiovasculaire.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l'idarucizumab. Aucun effet cancérogène ou génotoxique n'est attendu en raison de son mécanisme d'action et des caractéristiques des protéines.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets toxiques potentiels de l'idarucizumab sur la reproduction. Au cours des études de toxicité en administration intraveineuse journalière à des rats (jusqu'à quatre semaines) et des singes (deux semaines), aucun effet lié au traitement n'a été identifié dans les tissus reproducteurs féminins ou masculins. En outre, aucune liaison de l'idarucizumab aux tissus reproducteurs des mammifères n'a été observée lors d'une étude sur la réactivité tissulaire croisée. Les données précliniques ne suggèrent donc pas de risque pour la fertilité ou le développement embryo-fœtal.
Aucune étude n'a été effectuée concernant la toxicité juvénile.
Aucune irritation des vaisseaux sanguins n'a été observée après l'application intraveineuse ou paraveineuse d'idarucizumab. In vitro, la formulation de l'idarucizumab n'a pas provoqué d'hémolyse de sang humain total.

Remarques particulières

Incompatibilités
Praxbind ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Voir aussi Remarques concernant la manipulation.
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Praxbind et les sets de perfusion en polychlorure de vinyle, polyéthylène ou polyuréthane ou des seringues en polypropylène.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Avant son utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé jusqu'à 48 heures à température ambiante (jusqu'à 30°C) dans l'emballage d'origine, afin de le protéger de la lumière.
La stabilité chimique et physique de la solution d'idarucizumab prête à l'emploi extraite du flacon a été prouvée pour une durée de 6 heures à température ambiante. La solution ne doit pas être exposée à la lumière pendant plus de 6 heures.
Praxbind est à usage unique et ne contient pas d'agent de conservation.
Remarques concernant la manipulation
Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement quant à des particules et des changements de couleur avant leur administration.
Une tubulure de perfusion intraveineuse préexistante peut être utilisée pour l'administration de Praxbind. La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) avant et après la perfusion. Aucune autre perfusion ne peut être administrée en même temps par la même tubulure intraveineuse.

Numéro d’autorisation

65804 (Swissmedic)

Présentation

Emballages contenant 2 flacons (de 2,5 g d'idarucizumab dans 50 ml chacun) [A]

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Mars 2021