Composition

Principes actifs
Febuxostatum.
Excipients
Noyau du comprimé: 76,5 mg Lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica. Chaque comprimé contient max. 2,7 mg de sodium.
Pelliculage: Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (E 172).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hyperuricémie chronique ayant déjà entraîné des dépôts d'urate (y compris des antécédents ou la présence de tophus et/ou d'arthrite goutteuse).
Adenuric est indiqué chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose orale initiale recommandée d'Adenuric est de 40 mg (un demi-comprimé de 80 mg d'Adenuric) une fois par jour au cours ou en dehors des repas. Si l'uricémie est >6 mg/dl (357 µmol/l) après 2 à 4 semaines, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg d'Adenuric une fois par jour.
L'effet d'Adenuric est suffisamment rapide pour retester l'uricémie après 2 semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est de diminuer et maintenir l'uricémie en dessous de 6 mg/dl (357 μmol/l).
En cas de crise de goutte, un traitement préventif d'au moins 6 mois est recommandé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'efficacité et la sécurité du fébuxostat n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child Pugh). La prudence est donc de mise chez ces patients.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Il n'existe que des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées de manière approfondie chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min; voir rubrique «Pharmacocinétique»). La prudence est donc de mise chez ces patients.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Adenuric chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Adenuric doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants des comprimés pelliculés.
Mercaptopurine/azathioprine:
En raison de l'inhibition de la xanthine oxydase (XO) par le fébuxostat, l'utilisation concomitante des deux substances est contre-indiquée. L'inhibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et ainsi des effets toxiques.

Mises en garde et précautions

Affections cardiovasculaires
Un nombre accru d'événements cardiovasculaires fatals a été observé chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire majeure préexistante (par ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou angor instable) sous fébuxostat par rapport à l'allopurinol pendant la phase de développement du médicament et lors d'une étude menée après l'autorisation de mise sur le marché (CARES).
Dans une autre étude menée après l'autorisation de mise sur le marché (FAST), le fébuxostat n'était cependant pas inférieur à l'allopurinol concernant l'incidence d'événements cardiovasculaires fatals et non fatals.
Dans cette population, le traitement doit être mené avec précaution et ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière.
D'autres informations détaillées sur la sécurité cardiovasculaire du fébuxostat sont disponibles sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets».
Allergie/hypersensibilité au médicament
De rares cas graves de réactions allergiques/d'hypersensibilité, incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson potentiellement fatal et de nécrolyse épidermique toxique ainsi que des réactions/chocs anaphylactiques aigus, ont été rapportés après la commercialisation. Dans la plupart des cas, ces réactions sont survenues au cours du premier mois de traitement par fébuxostat. Certains de ces patients ont signalé une insuffisance rénale et/ou un antécédent d'hypersensibilité à l'allopurinol. Dans certains cas, des réactions graves d'hypersensibilité, incluant le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été associées à de la fièvre et à une atteinte hématologique, rénale ou hépatique.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions allergiques/d'hypersensibilité et l'apparition de tels symptômes doit être étroitement surveillée (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté dans les cas graves de réaction allergique/d'hypersensibilité, incluant le syndrome de Stevens-Johnson. Un arrêt précoce du traitement est en effet associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une réaction allergique/d'hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens-Johnson et une réaction/un choc anaphylactique aigu, le traitement par fébuxostat ne doit jamais plus être réinstauré.
Crises de goutte
Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète de la crise de goutte. Une crise de goutte peut survenir en début de traitement en raison de la baisse de l'uricémie qui entraîne d'abord une mobilisation des dépôts d'acide urique présents dans les tissus (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Une prophylaxie de la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou par colchicine est recommandée pendant au moins six mois au début du traitement par fébuxostat (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de crise de goutte au cours du traitement par fébuxostat, le traitement ne doit pas être arrêté. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré simultanément. La fréquence et l'intensité des crises de goutte diminuent lorsque le traitement par fébuxostat se poursuit sans interruption.
Dépôt de xanthine
Chez les patients ayant une forte augmentation du taux de production d'acide urique (par ex. en cas d'affections malignes et de leur traitement, de syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine dans l'urine peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l'absence d'expérience clinique avec le fébuxostat, son utilisation n'est pas recommandée chez ces groupes de patients.
Patients transplantés
En l'absence d'expérience chez des patients transplantés, l'utilisation de fébuxostat n'est pas recommandée chez ce groupe de patients (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Théophylline
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de théophylline et d'Adenuric. L'administration concomitante de fébuxostat (80 mg une fois par jour) et de théophylline a augmenté la Cmax et l'ASC de la théophylline de 6% et 6,5%, respectivement. Ces changements n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique. Cette étude a néanmoins aussi montré une multiplication par 400 de la quantité de 1-méthylxanthine (l'un des métabolites principaux de la théophylline) éliminée par voie urinaire, ce qui s'explique par l'inhibition de la XO par le fébuxostat. La sécurité d'une exposition à long terme par rapport à la 1-méthylxanthine n'a pas été étudiée ce qui doit être pris en compte lors de la prise de décision concernant l'administration concomitante d'Adenuric et de théophylline.
Affections hépatiques
Des cas d'insuffisance hépatique aiguë pendant un traitement par fébuxostat ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Mais ces rapports ne sont pas suffisamment détaillés pour déterminer la cause de l'insuffisance hépatique et permettre d'établir une éventuelle relation causale avec un traitement médicamenteux. L'analyse des données regroupées des études cliniques de phase 3 a mis en évidence une augmentation des taux de marqueurs du bilan hépatique chez des patients traités par fébuxostat (5,0%). Il est donc recommandé de tester la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par fébuxostat et en cours de traitement selon les résultats cliniques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Affections thyroïdiennes
Dans des études ouvertes à long terme, une augmentation des taux de TSH (> 5,5 µUI/ml) a été observée chez des patients traités à long terme par fébuxostat (5,5%). Le fébuxostat doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Lactose
Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (survenant rarement), une carence en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Mercaptopurine/azathioprine
En raison de l'inhibition de la xanthine oxydase (XO) par le fébuxostat, l'utilisation concomitante des deux substances est contre-indiquée. L'inhibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et ainsi des effets toxiques. Aucune étude d'interaction du fébuxostat avec d'autres médicaments métabolisés par la XO (sauf la théophylline) n'a été effectuée.
Chimiothérapie
Aucune étude d'interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie cytotoxique n'a été effectuée. Il n'existe aucune donnée de sécurité du fébuxostat au cours d'un traitement cytotoxique.
Rosiglitazone/substrats du CYP2C8
Le fébuxostat a présenté un faible effet inhibiteur sur le CYP2C8 in vitro. Dans une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 120 mg de fébuxostat une fois par jour et d'une dose unique de 4 mg de rosiglitazone par voie orale n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone ni sur son métabolite, le N-desméthyl-rosiglitazone. L'administration concomitante de fébuxostat et de rosiglitazone ne devrait donc nécessiter aucun ajustement posologique.
Théophylline
L'administration concomitante de fébuxostat (80 mg une fois par jour) et de théophylline a augmenté la Cmax et l'ASC de la théophylline de 6% et 6,5%, respectivement. Ces changements n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique. Cette étude a néanmoins aussi montré une multiplication par 400 de la quantité de 1-méthylxanthine (l'un des métabolites principaux de la théophylline) éliminée par voie urinaire, ce qui s'explique par l'inhibition de la XO par le fébuxostat. La sécurité d'une exposition à long terme par rapport à la 1-méthylxanthine n'a pas été étudiée ce qui doit être pris en compte lors de la prise de décision concernant l'administration concomitante d'Adenuric et de théophylline.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glucuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend de l'enzyme uridine-glucuronyl-transférase (UGT). Les médicaments qui inhibent la glucuronidation, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le probénécide, sont théoriquement susceptibles d'affecter l'élimination du fébuxostat. Chez des sujets sains, l'administration concomitante de fébuxostat et de 250 mg de naproxène deux fois par jour a été associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t½ 26%). Dans des études cliniques, l'utilisation de naproxène ou d'autres AINS/inhibiteurs de la COX 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des événements indésirables.
Le fébuxostat peut être administré avec le naproxène sans qu'un ajustement posologique du fébuxostat ou du naproxène soit nécessaire.
Inducteurs de la glucuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT pourraient accroître le métabolisme et diminuer l'efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l'acide urique sérique est donc recommandé 1 à 2 semaines après le début du traitement par un inducteur puissant de la glucuronidation. Inversement, l'arrêt d'un traitement par un inducteur peut augmenter la concentration plasmatique du fébuxostat.
Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine
Le fébuxostat peut être utilisé avec la colchicine ou l'indométacine sans nécessiter un ajustement posologique du fébuxostat ou de l'un des principes actifs utilisé de manière concomitante.
Aucun ajustement posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'hydrochlorothiazide.
Aucun ajustement posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de fébuxostat. L'utilisation concomitante de fébuxostat et de warfarine n'a entraîné aucun changement de la pharmacocinétique de la warfarine chez des sujets sains. L'administration concomitante de fébuxostat et de warfarine n'a pas non plus eu d'effet sur l'INR ou l'activité du facteur VII.
Désipramine/substrats du CYP2D6
Un léger effet inhibiteur du fébuxostat sur le CYP2D6 a été démontré in vitro. Dans une étude effectuée chez des sujets sains, l'administration de 120 mg d'Adenuric une fois par jour a entraîné une augmentation moyenne de 22% de l'ASC de la désipramine, un substrat du CYP2D6, ce qui indique un faible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur l'enzyme CYP2D6 in vivo. L'utilisation concomitante de fébuxostat et d'autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d'ajustement posologique de ces substances.
Antiacides
Il a été montré que la prise concomitante d'un antiacide contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium retarde l'absorption du fébuxostat (d'environ 1 heure) et induit une diminution de 32% de la Cmax, mais sans modifier l'ASC de manière significative. Le fébuxostat peut donc pas être utilisé sans tenir compte de la prise concomitante d'un antiacide.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données recueillies chez un nombre très limité de femmes enceintes exposées n'ont révélé aucun effet indésirable du fébuxostat sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nuisible direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal ou la mise bas (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le fébuxostat passe dans le lait maternel humain. Les expérimentations animales ont montré que ce principe actif passe dans le lait et altère le développement des petits allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut donc pas être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les études de reproduction chez l'animal à des doses allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'ont montré aucun effet indésirable dose-dépendant sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). L'effet d'Adenuric sur la fécondité chez l'être humain n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des cas de somnolence, vertige, paresthésie et vision trouble ont été rapportés en association avec l'utilisation du fébuxostat. Les patients doivent être prudents en conduisant des véhicules, en utilisant des machines ou en participant à des activités dangereuses tant qu'ils ne sont pas assurés qu'Adenuric ne nuit pas à leurs performances.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4072 patients traités par au moins une dose comprise entre 10 mg et 300 mg), dans des études de sécurité menées après l'autorisation de mise sur le marché (étude FAST: 3001 sujets ayant reçu au moins une dose comprise entre 80 mg et 120 mg) et dans le cadre de l'expérience post-commercialisation sont des crises de goutte, des affections hépatiques, des diarrhées, des nausées, des céphalées, des sensations vertigineuses/étourdissements, des dyspnées, des éruptions cutanées, du prurit, des arthralgies, des myalgies, des douleurs dans les extrémités, des œdèmes et un épuisement. Ces effets indésirables ont généralement été légers ou modérés. De rares cas graves de réactions d'hypersensibilité au fébuxostat, ainsi que de rares cas de mort subite cardiaque sont survenus après la mise sur le marché.
Les effets indésirables fréquents, occasionnels et rares survenant chez les patients traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.
Les fréquences sont indiquées comme suit:
Fréquents (≥1/100 à < 1/10)
Occasionnels (≥1/1000 à < 1/100)
Rares (≥1/10 000 à < 1/1000)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose*, anémie#.
Affections du système immunitaire
Rares: réaction anaphylactique*, hypersensibilité médicamenteuse*.
Affections endocriniennes
Occasionnels: augmentation de la thyréotropine (TSH) dans le sang, hypothyroïdie#.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: crises de goutte***.
Occasionnels: diabète sucré, hyperlipidémie, diminution de l'appétit, prise de poids.
Rares: perte de poids, augmentation de l'appétit, anorexie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: diminution de la libido, insomnie.
Rares: nervosité, humeur dépressive#, troubles du sommeil#.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses/étourdissements.
Occasionnels: paresthésies, hémiparésie, somnolence, léthargie#, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie.
Rares: agueusie#, brûlures#.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble.
Rares: occlusion de l'artère rétinienne#.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Rares: vertiges#.
Affections cardiaques
Occasionnels: fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG, arrythmie#.
Rares: mort subite cardiaque*.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension, flush, bouffées de chaleur.
Rares: collapsus circulatoire#.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.
Occasionnels: bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies respiratoires inférieures#, toux, rhinorhée#.
Rares: pneumonie#.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée**, nausée.
Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes#, ballonnements abdominaux, reflux gastro-œsophagien, vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale, ulcération buccale, gonflement des lèvres#, pancréatite.
Rares: perforation gastro-intestinale#, stomatite#.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: troubles de la fonction hépatique**.
Occasionnels: cholélithiase.
Rares: hépatite, ictère*, lésion du foie*, cholécystite#.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées (y compris différentes formes d'éruptions rapportées avec une fréquence plus faible; voir ci-dessous), prurit.
Occasionnels: dermatite, urticaire, altération de la couleur de la peau, lésions cutanées, pétéchies, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, hyperhidrose, alopécie, eczéma#, érythème, sueurs nocturnes#, psoriasis#, éruption prurigineuse#.
Rares: nécrolyse épidermique toxique*, syndrome de Stevens-Johnson*, angiœdème*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques*, éruption cutanée généralisée (grave)*, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, éruption pustuleuse, éruption confluente rouge, éruption rubéoliforme
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités#.
Occasionnels: arthrite, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture musculaire, bursite, gonflement articulaire#, dorsalgies#, raideur musculosquelettique#, raideur articulaire.
Rares: rhabdomyolyse*, syndrome de la coiffe des rotateurs#, polymyalgie rhumatismale#.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie, pollakiurie, protéinurie, miction impérieuse, infection des voies urinaires#.
Rares: néphrite tubulo-interstitielle*.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: œdème, épuisement.
Occasionnels: douleur thoracique, gêne thoracique, douleurs#, malaise#.
Rares: soif, sensation de chaleur#.
Investigations
Occasionnels: augmentation de l'amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, diminution du nombre de leucocytes dans le sang, diminution du nombre de lymphocytes dans le sang, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobinémie, augmentation de l'urée, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la cholestérolémie, diminution de l'hématocrite, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la kaliémie, INR augmenté#.
Rares: augmentation de la glycémie, allongement du temps de thromboplastine partiellement activée, diminution des érythrocytes, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation de la créatine-phosphokinase dans le sang.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Occasionnels: contusion#.
* Effets indésirables provenant des expériences post-commercialisation.
** L'analyse combinée des études de phase 3 montre que les diarrhées non infectieuses et l'augmentation des taux de marqueurs du bilan hépatique sont plus fréquentes chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine.
*** Voir rubrique «Propriétés/Effets» pour l'incidence des crises de goutte dans chaque étude de phase 3 randomisée et contrôlée.
# Effets indésirables rapportés lors d'études de sécurité menées après l'autorisation de mise sur le marché.
Description de certains effets indésirables
De rares cas de réactions graves d'hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique et des réactions/chocs anaphylactiques, ont été observés après commercialisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont caractérisés par des éruptions cutanées progressives, accompagnées de cloques, de lésions des muqueuses et d'une irritation oculaire. Les réactions d'hypersensibilité au fébuxostat peuvent être associées aux symptômes suivants: réactions cutanées caractérisées par une éruption maculo-papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative ainsi que des lésions cutanées, un œdème facial, de la fièvre, des anomalies hématologiques (par ex. thrombocytopénie et éosinophilie) et l'atteinte d'un ou de plusieurs organes (foie et reins, y compris néphrite tubulo-interstitielle) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après le début du traitement et au cours des premiers mois. Ensuite, la fréquence des crises de goutte diminue au cours du traitement. Une prophylaxie des crises de goutte est recommandée (voir rubriques «Dosage/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
M04AA03
Mécanisme d'action
L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade de réactions hypoxanthine → xanthine → acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat inhibe les formes oxydées de la XO de même que ses formes réduites. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Adenuric a été démontrée dans trois études pivots de phase 3 menées chez 4101 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase 3, Adenuric a diminué durablement l'uricémie de manière plus efficace que l'allopurinol à des doses comprises entre 100 mg et 300 mg. Dans les études APEX et FACT, le critère principal d'efficacité a été la proportion des patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) au cours des trois dernières mesures mensuelles. Dans l'étude CONFIRMS, le critère principal d'efficacité a été la proportion de patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl lors de la dernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe d'organe n'a été inclus dans ces études (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Étude APEX: l'étude d'efficacité du fébuxostat contrôlée contre placebo et allopurinol (APEX) a été une étude de phase 3 randomisée, multicentrique et menée en double aveugle d'une durée de 28 semaines. Mille septante-deux (1072) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: placebo (n = 134), Adenuric 80 mg une fois par jour (n = 267), Adenuric 120 mg une fois par jour (n = 269), Adenuric 240 mg une fois par jour (n = 134) ou allopurinol 300 mg une fois par jour ( = 258) chez les patients dont la créatinémie au début de l'étude (baseline) était ≤1,5 mg/dl ou 100 mg une fois par jour (n = 10) chez les patients dont la créatinémie au début de l'étude était >1,5 mg/dl et ≤2,0 mg/dl.
En ce qui concerne la diminution de l'uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l), l'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative du traitement dans les groupes Adenuric 80 mg une fois par jour et Adenuric 120 mg une fois par jour par rapport au groupe allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) (voir tableau 1).
Étude FACT: l'étude clinique du fébuxostat contrôlée contre allopurinol (FACT) a été une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et menée en double aveugle d'une durée de 52 semaines. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: Adenuric 80 mg une fois par jour (n = 256), Adenuric 120 mg une fois par jour (n = 251) et allopurinol 300 mg une fois par jour (n = 253).
En ce qui concerne la réduction et le maintien de l'uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l), l'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative des groupes Adenuric 80 mg une fois par jour et denuric 120 mg une fois par jour par rapport au groupe allopurinol 300 mg (dose classiquement utilisée).
Étude CONFIRMS: l'étude CONFIRMS a été une étude de phase 3 randomisée et contrôlée d'une durée de 26 semaines dont l'objectif a été d'évaluer la sécurité et l'efficacité du fébuxostat aux doses de 40 mg et 80 mg par rapport à l'allopurinol à la dose de 300 mg ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une hyperuricémie. Deux mille deux cent soixante neuf (2269) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 40 mg d'Adenuric une fois par jour (n = 757), 80 mg d'Adenuric une fois par jour (n = 756), 300 mg/200 mg d'allopurinol une fois par jour (n = 756). Au moins 65% des patients ont présenté une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min). Une prophylaxie des crises de goutte a été obligatoire pendant les 26 semaines.
La proportion de patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) lors de la dernière visite a été de 45% dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe allopurinol 300 mg/200 mg.
Le tableau 1 résume les résultats du critère principal d'efficacité de cette étude.
Tableau 1: proportion des patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) lors des trois dernières visites mensuelles et de la dernière visite médicale

1 Les résultats obtenus dans l'étude APEX chez des patients recevant 100 mg une fois par jour (n = 10 patients présentant une créatininémie >1,5 mg/dl) ou 300 mg une fois par jour (n = 258 patients présentant une créatininémie ≤1,5 mg/dl) ont été résumés.
Dans l'étude FACT, seule la posologie de 300 mg par jour d'allopurinol a été choisie étant donné que seuls des patients présentant une fonction rénale normale ont été inclus dans l'étude. Dans les critères d'inclusion, une fonction rénale a été définie comme une créatinémie ≤1,5 mg/dl (ou ≤133 μmol/l) et une estimation de la CLcr ≥50 ml/min (ou ≥0,83 ml/sec).
Les résultats obtenus dans l'étude CONFIRMS chez des patients recevant soit 200 mg une fois par jour (n = 136 patients présentant une insuffisance rénale modérée: estimation de la CLcr allant de 30 ml/min à 59 ml/min inclus) soit 300 mg une fois par jour (n = 619 patients présentant une fonction rénale normale [estimation de la CLcr ≥90 ml/min] ou une insuffisance rénale légère [estimation de la CLcr allant de 60 ml/min à 89 ml/min inclus) ont été résumés.
* Chi carré p <0,001
La diminution de l'uricémie sous Adenuric a été immédiate et durable. Une réduction de l'uricémie en dessous de 6,0 mg/dl (357 µmol/l) a été observée lors de la visite médicale en semaine 2 et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients insuffisants rénaux
Définie de façon prospective dans l'étude CONFIRMS, une analyse effectuée chez les patients atteints de goutte et insuffisants rénaux a montré que le fébuxostat abaisse l'uricémie en dessous de 6 mg/dl significativement plus efficacement que 300 mg/200 mg d'allopurinol chez les patients atteints de goutte et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés).
Critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients présentant une uricémie ≥10 mg/dl
L'uricémie au début de l'étude (baseline) a été ≥10 mg/dl chez environ 40% des patients (études APEX et FACT regroupées). Dans ce sous-groupe, le critère principal d'efficacité (uricémie <6,0 mg/dl lors des 3 dernières visites) a été atteint chez 41% des patients du groupe Adenuric 80 mg une fois par jour, chez 9% des patients du groupe allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.
Dans l'étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d'efficacité (uricémie <6 mg/dl lors de la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie ≥10 mg/dl au début de l'étude (baseline) était de 27% (66/249) sous 40 mg de fébuxostat une fois par jour, 49% (125/254) sous 80 mg de fébuxostat une fois par jour et 31% (72/230) sous 300/200 mg d'allopurinol par jour.
Proportion des patients ayant dû être traités en raison d'une crise de goutte
Au cours de l'étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant dû être traités en raison d'une crise de goutte (du 1er jour au 6e mois) étaient de 31% dans le groupe sous 80 mg de fébuxostat et 25% dans le groupe sous 300 mg d'allopurinol. Aucune différence de proportion de patients ayant dû être traités en raison d'une crise de goutte a été observée entre le groupe sous 80 mg de fébuxostat et le groupe sous 40 mg de fébuxostat.
Données à long terme
Études d'extension ouverte à long terme
Étude EXCEL (C02-021): l'étude EXCEL a été une étude d'extension de phase 3 ouverte, multicentrique, randomisée et contrôlée contre allopurinol d'une durée de 3 ans qui a évalué la sécurité chez les patients ayant terminé les études pivots de phase 3 (APEX et FACT). Au total, 1086 patients ont été inclus: 80 mg d'Adenuric par jour (n = 649), 120 mg d'Adenuric par jour (n = 292), 300/100 mg d'allopurinol par jour (n = 145). Environ 69% des patients n'ont pas dû modifier leur traitement pour parvenir à un traitement final stable. Les patients ayant présenté une uricémie <6,0 mg/dl à trois reprises consécutives ont été exclus.
Les niveaux d'uricémie se sont maintenus au cours du temps (91% des patients traités au départ par 80 mg de fébuxostat ont présenté une uricémie <6 mg/dl à 36 mois).
Les données recueillies pendant trois ans ont montré une diminution de l'incidence des crises de goutte, un traitement pour une crise de goutte s'étant avéré nécessaire chez moins de 4% des patients (plus de 96% des patients n'ont pas été traités pour une crise de goutte) entre les 16e et 24e mois et entre les 30e et 36e mois.
Chez 46% des patients ayant un traitement final stable par 80 mg de fébuxostat par jour jusqu'à la fin, le tophus palpable primaire du début de l'étude (baseline) avait disparu lors de leur dernière visite.
L'étude FOCUS (TMX-01-005) a été une étude d'extension de phase 2 ouverte et multicentrique d'une durée de 5 ans évaluant la sécurité chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de l'étude du fébuxostat en double aveugle TMX-00-004. 116 patients ont été inclus et traités par 80 mg de fébuxostat par jour. Aucun ajustement posologique n'a été nécessaire chez 62% des patients pour maintenir une uricémie stable <6 mg/dl. Chez 38% des patients, un ajustement posologique a été nécessaire avant d'atteindre un traitement final stable.
La proportion de patients présentant une uricémie <6,0 mg/dl (357 µmol/l) lors de la dernière visite a été supérieure à 80% (81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat.
Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été observées chez des patients (5,0%) traités par fébuxostat. Ces taux ont été similaires à ceux rapportés sous allopurinol (4,2%) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans les études d'extension ouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (>5,5 µUI/ml) a été observée chez les patients traités à long terme par fébuxostat (5,5%) ainsi que chez ceux traités par allopurinol (5,8%) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Études au long court après la mise sur le marché
L'étude CARES était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et de non-infériorité, visant à comparer les critères de résultats cardiovasculaires avec le traitement par fébuxostat par rapport au traitement par allopurinol chez des patients atteints de goutte et présentant des maladies cardiovasculaires majeures dans leur anamnèse, telles qu'un infarctus du myocarde (IM), un angor instable nécessitant un traitement stationnaire, une revascularisation coronaire ou cérébrale, un accident vasculaire cérébral (AVC), une ischémie cérébrale transitoire nécessitant un traitement stationnaire, une maladie vasculaire périphérique ou un diabète avec indices de complications microvasculaires ou macrovasculaires. Pour diminuer et maintenir l'uricémie en dessous de 6 mg/dl, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (indépendamment de la fonction rénale), alors que la dose d'allopurinol a été augmentée par pas de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients présentant une fonction rénale normale et de 200 à 400 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude CARES était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), un critère d'évaluation combiné comprenant des IM non-fatals, des AVC non-fatals, des décès dus à des causes cardiovasculaires et des angors instables avec une revascularisation coronaire en urgence.
Les critères d'évaluation (primaires et secondaires) ont été évalués conformément à l'analyse en intention de traiter (ITT), qui incluait tous les participants à l'étude qui ont été randomisés et qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude en double aveugle.
Globalement, 56,6% des patients ont interrompu le traitement à l'étude de manière prématurée et 45% des patients n'ont pas terminé toutes les visites de l'étude.
Au total, 6 190 patients ont été suivis sur une moyenne de 32 mois et la durée moyenne d'exposition était de 728 jours pour les patients dans le groupe fébuxostat (n = 3 098) et 719 jours dans le groupe allopurinol (n = 3 092).
Le critère d'évaluation principal MACE a été obtenu à des taux similaires dans les groupes de traitement fébuxostat et allopurinol (10,8% par rapport à 10,4% des patients, respectivement; hazard ratio [HR] 1,03; intervalle de confiance [IC] à 95% répété bilatéral 0,89-1,21).
En analysant les composants individuels de MACE, le taux de décès dus à des causes cardiovasculaires était significativement plus élevé avec le traitement par fébuxostat qu'avec le traitement par allopurinol (4,3% par rapport à 3,2% des patients; HR 1,34; IC à 95% 1,03-1,73). Les taux des autres événements MACE étaient similaires dans les groupes fébuxostat et allopurinol, c'est-à-dire les IM non-fatals (3,6% par rapport à 3,8% des patients; HR 0,93; IC à 95% 0,72-1,21), les AVC non-fatals (2,3% par rapport à 2,3% des patients; HR 1,01; IC à 95% 0,73-1,41) et une revascularisation coronaire en urgence due à un angor instable (1,6% par rapport à 1,8% des patients; HR 0,86; IC à 95% 0,59-1,26). Le taux de mortalité global était également significativement plus élevé avec le traitement par fébuxostat qu'avec le traitement par allopurinol (7,8% par rapport à 6,4% des patients; HR 1,22; IC à 95% 1,01-1,47), principalement en raison du taux plus élevé de décès dus à des causes cardiovasculaires dans ce groupe (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le taux d'hospitalisations décidées en raison d'une insuffisance cardiaque, d'une arythmie non associée à l'ischémie, d'événements thromboemboliques veineux et en raison d'une ischémie cérébrale transitoire était comparable avec le traitement par fébuxostat et par allopurinol.
L'étude FAST était une étude prospective, randomisée, ouverte avec critère en aveugle visant à comparer le profil de sécurité cardiovasculaire du fébuxostat à celui de l'allopurinol chez des patients souffrant d'hyperuricémie chronique (dans des conditions où des dépôts d'urate s'étaient déjà produits) et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (c'est-à-dire des patients âgés de 60 ans et plus et présentant au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire). Les patients éligibles ont reçu un traitement à l'allopurinol avant la randomisation, avec des ajustements posologiques si nécessaire, conformément à l'évaluation clinique, aux recommandations EULAR et à la posologie approuvée. À la fin de la phase d'initiation de l'allopurinol, les patients qui présentaient un taux d'acide urique sérique de <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) ou qui recevaient la dose maximale tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit du fébuxostat soit de l'allopurinol. Le critère d'évaluation principal de l'étude FAST était le temps écoulé jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation composite de l'Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), qui comprenait: i) une hospitalisation pour un infarctus du myocarde non fatal/syndrome coronarien aigu (SCA) positif aux biomarqueurs; ii) un accident vasculaire cérébral non fatal; iii) un décès dû à un événement cardiovasculaire. L'analyse primaire était basée sur l'approche On-Treatment (OT).
Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 dans le groupe fébuxostat et 3065 dans le groupe allopurinol. La durée médiane du traitement était plus courte dans le groupe fébuxostat que dans le groupe allopurinol (1227 jours contre 1393 jours).
Dans l'analyse OT primaire, le fébuxostat n'était pas inférieur à l'allopurinol en termes d'incidence du critère primaire, qui est survenu chez 172 patients sous fébuxostat (1,72/100 patients-années) contre 241 patients sous allopurinol (2,05/100 patients-années), avec un HR ajusté de 0,85 (IC à 95%: 0,70 - 1,03), p <0,001. L'analyse OT pour le critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de syndrome coronarien aigu n'a pas montré de différence significative entre les groupes de traitement: Il y avait 65 patients (9,5%) avec des événements dans le groupe fébuxostat et 83 patients (11,8%) avec des événements dans le groupe allopurinol; HR ajusté 1,02 (IC à 95%: 0,74 - 1,42); p = 0,202.
Le traitement par fébuxostat n'a pas été associé à une augmentation des décès cardiovasculaires ou des décès toutes causes confondues, que ce soit dans le groupe global ou dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de syndrome coronarien aigu. Globalement, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès cardiovasculaires et 108 décès toutes causes confondues) que dans le groupe allopurinol (82 décès cardiovasculaires et 174 décès toutes causes confondues).
Le traitement par fébuxostat a entraîné une réduction plus importante des taux d'acide urique que le traitement par allopurinol.

Pharmacocinétique

Chez des sujets sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose-dépendante à la suite de l'administration de doses uniques et multiples de 10 à 120 mg. L'ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle aux doses de fébuxostat comprises entre 120 et 300 mg. Aucune accumulation détectable n'a été observée lors de l'utilisation de 10 à 240 mg de fébuxostat à intervalles de 24 heures. La demi-vie terminale d'élimination apparente moyenne du fébuxostat (t½) est d'environ 5 à 8 heures.
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été effectuées chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte et ayant été traités par 40 à 240 mg d'Adenuric une fois par jour. En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont concordé avec ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l'évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population de patients atteints de goutte.
Absorption
L'absorption du fébuxostat est rapide (tmax compris entre 1,0 et 1,5 h) et élevée (au moins 84%). Après la prise de doses orales uniques ou multiples de 40 et 80 mg une fois par jour, la Cmax est environ de 1,5 à 1,6 µg/ml et de 2,5 à 2,6 µg/ml, respectivement. La biodisponibilité absolue de la formulation des comprimés de fébuxostat n'a pas été étudiée jusqu'à présent.
Après la prise de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour au cours d'un repas riche en lipides, la Cmax a diminué de 49% et l'ASC de 18%. Aucun changement cliniquement significatif du pourcentage de diminution de l'uricémie n'a cependant été observé lorsque ce paramètre a été vérifié (doses multiples de 80 mg). Adenuric peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution du fébuxostat à l'état d'équilibre (Vss/F) est compris entre 29 et 75 l après la prise de doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d'environ 99,2% (principalement à l'albumine) et est constante dans l'intervalle de concentrations obtenues avec les doses de 40 et 80 mg. La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est comprise entre 82% et 91%.
Métabolisme
Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le système du cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois détectables dans le plasma humain. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs sont principalement produits par les systèmes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le glycuronide de fébuxostat est principalement formé par le système UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination
Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après la prise d'une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée de fébuxostat (3%) ainsi que sous la forme d'acylglycuronide du principe actif (30%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d'autres métabolites inconnus (3%). En dehors de l'excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme inchangée de fébuxostat (12%) ainsi que sous la forme d'acylglycuronide du principe actif (1%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d'autres métabolites inconnus (7%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après la prise de doses répétées de 80 mg d'Adenuric, aucune différence significative de la Cmax et de l'ASC du fébuxostat et de ses métabolites n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des sujets sains présentant une fonction hépatique normale. Aucune étude n'a été effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Après la prise de doses multiples de 80 mg d'Adenuric, la Cmax du fébuxostat ne n'a pas différé pas chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L'ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus élevée dans le groupe de patients présentant une dysfonction rénale grave que dans le groupe de sujets présentant une fonction rénale normale (13,2 μg×h/ml contre 7,5 μg×h/ml). La Cmax et l'ASC des métabolites actifs ont respectivement été deux et quatre fois plus élevées. Aucun ajustement posologique n'a cependant été nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Patients âgés
Après la prise de doses orales multiples d'Adenuric, aucun changement significatif de l'ASC du fébuxostat ou de ses métabolites n'a été observé entre des patients âgés et des sujets sains plus jeunes.
Polymorphismes génétiques
Après la prise de doses multiples d'Adenuric, la Cmax et l'ASC du fébuxostat ont été plus élevées chez les femmes que chez les hommes (24% et 12%, respectivement). Mais la Cmax et l'ASC corrigées en fonction du poids ont été similaires chez les sujets des deux sexes. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.

Données précliniques

Les effets obtenus dans les études précliniques ont généralement été observés à des expositions supérieures à l'exposition maximale chez l'homme.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes à cellules transitionnelles et carcinomes) n'a été observée qu'en association à des calculs de xanthine dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l'exposition humaine). Aucune augmentation significative d'un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris et le rat mâle ou femelle. Ces résultats sont interprétés comme une conséquence d'une composition de l'urine et d'un métabolisme des purines spécifiques à l'espèce et ne sont pas considérés comme importants dans le cadre de l'utilisation clinique.
Une batterie standard de tests de génotoxicité n'a révélé aucun effet génotoxique du fébuxostat revêtant une importance biologique.
Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'a eu aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction chez le rat mâle ou femelle.
Aucune altération de la fertilité, aucun effet tératogène ni aucun effet nocif sur le fœtus en relation avec le fébuxostat n'ont été mis en évidence. Une toxicité maternelle a été observée à des doses élevées (correspondant à environ 4,3 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) et accompagnée d'une réduction de l'indice de sevrage et d'un retard de développement des petits chez le rat. Des études de tératogenèse effectuées chez la rate gestante et chez la lapine gestante à des expositions correspondant respectivement à environ 4,3 fois et 13 fois l'exposition thérapeutique humaine n'ont mis en évidence aucun effet tératogène.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65851 (Swissmedic).

Présentation

Adenuric 80 mg: emballages de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés [B].

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini GmbH, Zurich

Mise à jour de l’information

Juin 2022