Composition

Principes actifs:
Carvédilol et Ivabradine (sous forme de chlorhydrate d'ivabradine).
Excipients:
Noyau: amidon prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, maltodextrine, silice colloïdale, stéarate de magnésium.
Pelliculage: Glycérol, hypromellose, stéarate de magnésium, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171 (comprimé pelliculé de couleur blanche)) ou oxyde de fer jaune (E172 (comprimé pelliculé de couleur jaune)).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés Carivalan 6,25 mg/5 mg:
Un comprimé pelliculé contient 6,25 mg de carvédilol et 5 mg d'ivabradine (sous forme de 5,390 mg de chlorhydrate d'ivabradine).
(Comprimé pelliculé de couleur blanche, de forme hexagonale (plus grande diagonale 7,3 mm), gravé «CI2» sur une face et «

» sur l'autre face.)
Comprimés pelliculés Carivalan 6,25 mg/7,5 mg:
Un comprimé pelliculé contient 6,25 mg de carvédilol et 7,5 mg d'ivabradine (sous forme de 8,085 mg de chlorhydrate d'ivabradine).
(Comprimé pelliculé de couleur jaune, de forme hexagonale (plus grande diagonale 7,3 mm), gravé «CI3» sur une face et «

» sur l'autre face.)
Comprimés pelliculés Carivalan 12,5 mg/5 mg:
Un comprimé pelliculé contient 12,5 mg de carvédilol et 5 mg d'ivabradine (sous forme de 5,390 mg de chlorhydrate d'ivabradine).
(Comprimé pelliculé de couleur blanche, de forme elliptique (10,6 mm × 5,3 mm), gravé «CI4» sur une face et «

» sur l'autre face.)
Comprimés pelliculés Carivalan 12,5 mg/7,5 mg:
Un comprimé pelliculé contient 12,5 mg de carvédilol et 7,5 mg d'ivabradine (sous forme de 8,085 mg de chlorhydrate d'ivabradine).
(Comprimé pelliculé de couleur jaune, de forme elliptique (10,6 mm × 5,3 mm), gravé «CI5» sur une face et «

» sur l'autre face.)
Comprimés pelliculés Carivalan 25 mg/5 mg:
Un comprimé pelliculé contient 25 mg de carvédilol et 5 mg d'ivabradine (sous forme de 5,390 mg de chlorhydrate d'ivabradine).
(Comprimé pelliculé de couleur blanche, de forme octogonale (diamètre 7,8 mm), gravé «CI6» sur une face et «

» sur l'autre face.)
Comprimés pelliculés Carivalan 25 mg/7,5 mg:
Un comprimé pelliculé contient 25 mg de carvédilol et 7,5 mg d'ivabradine (sous forme de 8,085 mg de chlorhydrate d'ivabradine).
(Comprimé pelliculé de couleur jaune, de forme oblongue, de forme octogonale (diamètre 7,8 mm), gravé «CI7» sur une face et «

» sur l'autre face.)

Indications/Possibilités d’emploi

Carivalan est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez des patients coronariens ou dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (classes II à IV de la NYHA), avec dysfonction systolique, en substitution, chez les patients adultes en rythme sinusal déjà contrôlés par carvédilol et ivabradine pris simultanément à la même posologie.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie usuelle est d'un comprimé deux fois par jour, un le matin et un autre le soir au cours d'un repas.
Carivalan ne doit être utilisé que chez les patients contrôlés avec des doses stables des monocomposants administrés de façon concomitante lorsque carvédilol est à la dose optimale.
Si la posologie doit être modifiée, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. Un dosage doit être réalisé pour chaque composant, en s'assurant que la dose de carvédilol et d'ivabradine reste optimale.
La posologie initiale d'ivabradine ne doit pas dépasser 5 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans.
Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après trois mois de traitement.
En cas d'amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l'arrêt du traitement par ivabradine doit également être envisagé.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose de chaque mono-composant, carvédilol et ivabradine, doit être diminuée, en s'assurant que la dose de carvédilol reste optimale. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose.
Posologies spéciales
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique «Pharmacocinétique») et une pression artérielle systolique supérieure à 100 mmHg.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. Carivalan doit donc être utilisé avec précaution chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min.
La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique avec une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Carivalan doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Carivalan est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Utilisation chez le sujet âgé
Carivalan peut être administré avec précaution aux patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Carivalan n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins 18 ans. Aucune donnée n'est disponible avec Carivalan.

Contre-indications

·Hypersensibilité aux substances actives, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition», ou à tout autre bêtabloquant.
·Insuffisance hépatique sévère et insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
·Insuffisance cardiaque aigüe et insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV ainsi qu'épisodes d'insuffisance cardiaque décompensée requérant un traitement inotrope i.v.
·Angor instable.
·Angor de Prinzmetal.
·Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré.
·Maladie du sinus («sick sinus syndrome»).
·Bloc sino-auriculaire.
·Bradycardie symptomatique ou sévère (<50 bpm).
·Infarctus aigu du myocarde et infarctus du myocarde avec complications.
·Choc cardiogénique.
·Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker).
·Angiopathie périphérique sévère (par ex. syndrome de Raynaud).
·Hypotension sévère (<90/50 mmHg).
·Bronchopneumopathie chronique obstructive.
·Antécédents de bronchospasme ou d'asthme (des cas de décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique de carvédilol).
·Rhinite allergique.
·Œdème de la glotte.
·Cœur pulmonaire.
·Acidose métabolique.
·Phéochromocytome non traité.
·Association à des inhibiteurs de MAO (à l'exception des substances inhibitrices de MAO-B).
·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne.
·Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou néfazodone (voir rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
·Association à vérapamil ou diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique «Interactions»).
·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
Compte tenu de l'effet d'ivabradine sur la fréquence cardiaque, ivabradine doit être initiée que chez les patients pour lesquels la fréquence cardiaque de repos est supérieure ou égale à 70 battements par minute.

Mises en garde et précautions

Toutes les mises en garde et précautions en rapport avec chacun des composants doivent également s'appliquer à Carivalan.
Mises en garde spéciales
Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l'angor stable chronique
Dans son indication dans l'angor stable chronique, Carivalan est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les évènements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Mesures de la fréquence cardiaque
Étant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos:
·avant d'initier un traitement par ivabradine,
·lorsqu'une augmentation de la posologie d'ivabradine est envisagée.
Cette mise en garde s'applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Arythmies cardiaques
Ivabradine n'est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d'une tachyarythmie (ex: tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). Carivalan n'est donc pas conseillé chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal.
Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par ivabradine (voir rubrique «Effets indésirables»). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante l'amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.
Une surveillance clinique régulière des patients traités par ivabradine est recommandée en vue du dépistage d'une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels qu'exacerbation de l'angor, palpitations, ou pouls irrégulier.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s'ils surviennent.
En cas de survenue d'une fibrillation auriculaire en cours de traitement, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par Carivalan doit être attentivement reconsidéré.
Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.
Utilisation chez les patients présentant une bradycardie
Ivabradine ne doit pas être administré chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
Si pendant le traitement par Carivalan, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie des composants individuels doit être réduite, en s'assurant que la dose de carvédilol reste optimale, ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent(voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Association avec les inhibiteurs calciques
L'utilisation concomitante de Carivalan avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme vérapamil ou diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques «Contreindications» et «Interactions»). L'association d'ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de dihydropyridine, tel que l'amlodipine n'a pas posé de problème de tolérance. L'association d'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de dihydropyridine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
Insuffisance cardiaque chronique
L'insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d'envisager le traitement par Carivalan. Carivalan est déconseillé chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données pour ivabradine dans cette population.
Carivalan doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec des glucosides cardiotoniques étant donné que ces produits et carvédilol peuvent ralentir la conduction atrio-ventriculaire et que carvédilol peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir rubrique «Interactions»).
Anomalies des valves cardiaques, myocardite active, anomalies cardiaques congénitales
En l'absence de données, l'utilisation d'ivabradine n'est pas recommandée en cas de sténose aortique sévère ou mitrale sévère, de régurgitation mitrale primaire sévère ou de myocardite active ou d'anomalie cardiaque congénitale.
Accident vasculaire cérébral (AVC)
En l'absence de données, la prise de Carivalan est déconseillée dans les suites immédiates d'un AVC.
Fonction visuelle
Ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n'existe pas d'élément en faveur d'un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L'administration d'ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.
Précautions particulières d'emploi
Arrêt du traitement
La prise d'ivabradine peut être interrompue si nécessaire, mais l'arrêt de manière abrupte d'un traitement par bêtabloquant doit être évité; ceci est particulièrement valable chez les patients souffrant d'une cardiopathie ischémique. L'arrêt du traitement par Carivalan doit être suivi par l'instauration immédiate du traitement par carvédilol, en s'assurant que la dose de carvédilol reste optimale. La posologie de carvédilol doit être diminuée progressivement, par exemple en réduisant la dose quotidienne de moitié tous les trois jours. Si nécessaire, un autre traitement de remplacement destiné à prévenir une exacerbation de l'angor pourra être initié simultanément. En cas de survenue de tout symptôme, la dose doit être diminuée plus lentement.
Fonction rénale au cours de l'insuffisance cardiaque congestive
Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée avec le traitement par carvédilol chez des patients insuffisants cardiaques chroniques avec pression artérielle basse (pression artérielle systolique <100 mmHg), cardiopathie ischémique et atteinte vasculaire diffuse et/ou insuffisance rénale sous-jacente. Chez les insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, il convient de surveiller la fonction rénale.
Patients hypotendus
Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent, ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. Carivalan est contre-indiqué chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).
Fibrillation auriculaire – Arythmies cardiaques
Lors du rétablissement d'un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n'a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise de Carivalan.
Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT
L'utilisation de Carivalan doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Interactions»). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive doit être mise en place. La diminution de la fréquence cardiaque induite par ivabradine peut exacerber l'allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.
Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur
Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée
Carivalan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées. Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique (par ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.
Utilisation chez les patients avec une insuffisance rénale sévère
Carivalan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients diabétiques
Carvédilol peut masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë. Une intolérance au glucose, liée à la prise de carvédilol, peut parfois être observée chez les patients diabétiques et insuffisants cardiaques. Une surveillance étroite des patients diabétiques recevant Carivalan est donc nécessaire, avec des mesures régulières de la glycémie et un ajustement éventuel du traitement antidiabétique (voir rubrique «Interactions»).
Affection vasculaire périphérique
Carivalan doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'affections vasculaires périphériques, car les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver les symptômes de la maladie. Il en est de même pour les patients atteints d'un syndrome de Raynaud, dont les symptômes peuvent être exacerbés ou aggravés. Carivalan est contre-indiqué en cas d'affection vasculaire périphérique sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
Anesthésie et interventions chirurgicales importantes
Les bêtabloquants diminuent le risque d'arythmie sous anesthésie, mais le risque d'hypotension peut être accru. Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation de certains anesthésiques en raison de la synergie des effets inotropes négatifs de carvédilol et des agents anesthésiques (voir rubrique «Interactions»).
Thyrotoxicose/hyperthyroïdie
Les bêtabloquants, comme carvédilol, peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie et les symptômes de thyrotoxicose. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entrainer une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie.
Lentilles de contact
Les patients qui portent des lentilles de contact et qui sont traités par Carivalan doivent être informés d'une diminution possible de la sécrétion lacrymale provoquée par carvédilol.
Hypersensibilité
Carivalan doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave et chez ceux suivant une désensibilisation car les bêtabloquants, comme carvédilol, peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.
Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)
De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Jonson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par carvédilol (voir rubrique «Effets indésirables»). Carvédilol ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues à carvédilol.
Psoriasis
Les patients psoriasiques ou ayant des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des bêtabloquants, Carivalan y compris, qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques, car les bêtabloquants peuvent aggraver les réactions cutanées.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome, l'administration d'un agent alpha-bloquant doit précéder la prise de tout produit bêtabloquant. Bien que carvédilol exerce une activité pharmacologique à la fois alpha- et bêtabloquante, il n'existe pas de donnée relative à l'utilisation de carvédilol dans cette pathologie. Il convient donc d'être prudent en cas d'administration de Carivalan à des patients présentant un phéochromocytome avéré ou suspecté.
Autres précautions
En raison de l'insuffisance des données cliniques, carvédilol ne doit pas être administré aux patients atteints d'hypertension labile ou secondaire, d'hypotension orthostatique, de myocardite aiguë, de sténose des valves cardiaques ou des voies d'éjection ventriculaire ayant un retentissement hémodynamique, d'artériopathie périphérique terminale ou à ceux qui reçoivent en parallèle un antagoniste α1-adrénergique ou un agoniste α2-adrénergique.
Excipients
Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose.
Contrôles antidopage
La prise de Carivalan peut donner des résultats positifs aux contrôles antidopage en raison de la présence de carvédilol. L'utilisation de Carivalan comme agent dopant peut entraîner un risque pour la santé.

Interactions

Aucune interaction entre carvédilol et ivabradine n'a été observée dans une étude d'interaction conduite chez des volontaires sains. Seule l'information sur les interactions connues de chacun des principes actifs avec d'autres produits est présentée ci-après.
Ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.
Il a été démontré qu'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.
Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité de carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Les inhibiteurs et les inducteurs des isoenzymes CYP1A2, CYP2D6 et CYP2C9 peuvent modifier le métabolisme systémique et présystémique de carvédilol de façon stéréosélective et peuvent ainsi entraîner une diminution ou une augmentation de la concentration plasmatique du R- et du S-carvédilol (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Les interactions observées chez des patients ou des sujets sains sont présentés ci-dessous, sans que cette liste soit limitative.
Associations contre-indiquées
Liées à ivabradine et à carvédilol
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Interaction pharmacocinétique: l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et néfazodone et d'ivabradine est contre-indiquée. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme kétoconazole (200 mg une fois par jour) et josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique moyenne à ivabradine de 7 à 8 fois (voir rubrique «Contre-indications»).
Les patients recevant des médicaments qui inhibent les enzymes du cytochrome P450 (comme cimétidine, fluoxétine, vérapamil, kétoconazole, halopéridol, érythromycine) doivent être surveillés attentivement en cas d'administration concomitante de carvédilol.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (diltiazem, vérapamil)
Interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association d'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que diltiazem ou vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'ASC) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante d'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
Des cas isolés de troubles de la conduction (rarement avec effets hémodynamiques) ont été observés en cas d'association de carvédilol avec diltiazem ou vérapamil. Comme pour les autres bêtabloquants, en cas d'administration orale concomitante de carvédilol et d'inhibiteurs calciques de type vérapamil ou diltiazem, il est recommandé de surveiller l'ECG et la pression artérielle car l'administration conjointe de carvédilol et de ces substances peut augmenter le risque de troubles de la conduction AV.
Associations déconseillées
Liées à ivabradine et à carvédilol
Médicaments allongeant l'intervalle QT
·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (par ex. quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
·Médicaments non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (par ex. pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine IV).
L'utilisation concomitante d'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée, car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients insuffisants cardiaques, l'amiodarone diminue la clairance de S-carvédilol, très probablement par inhibition du CYP2C9. La concentration plasmatique moyenne de R-carvédilol reste inchangée. En conséquence, il existe un risque potentiel d'augmentation du blocage bêta due à une augmentation de la concentration plasmatique de S-carvédilol. Des cas isolés de troubles de la conduction (rarement accompagnés d'un retentissement hémodynamique) ont été observés lors d'association de carvédilol et d'amiodarone. L'association de carvédilol et d'amiodarone (par voie orale) doit être soigneusement surveillée car une bradycardie, un arrêt cardiaque et une fibrillation ventriculaire ont été décrits peu après l'initiation d'un traitement concomitant par bêtabloquants (comme carvédilol) et amiodarone.
Jus de pamplemousse
L'exposition à ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.
Liées à carvédilol
Antiarythmique intraveineux (autre que vérapamil ou diltiazem)
Il existe un risque d'insuffisance cardiaque en cas d'administration intraveineuse concomitante d'antiarythmiques de classe Ia ou Ic et de carvédilol. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par carvédilol.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Liées à carvédilol et à ivabradine.
Inducteurs des enzymes du cytochrome P450
Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum [millepertuis]) peuvent diminuer l'exposition à ivabradine et son efficacité. La prise concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie d'ivabradine. Il a été démontré que l'association de 10 mg d'ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l'ASC d'ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par ivabradine.
Dans une étude chez 12 volontaires sains, l'administration de rifampicine et de carvédilol a diminué la concentration plasmatique du carvédilol d'environ 60% et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.
Liées à ivabradine
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (autres que le vérapamil ou le diltiazem), par ex. fluconazole
L'utilisation concomitante d'ivabradine et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque de repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.
Diurétiques hypokaliémiants (thiazidiques et diurétiques de l'anse)
Une hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Ivabradine pouvant induire une bradycardie, l'association d'une hypokaliémie et d'une bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, surtout chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou iatrogène.
Liées à carvédilol
Cimétidine
Cimétidine a augmenté l'ASC de carvédilol de 30% environ, mais pas de modification de la Cmax. Il convient d'être prudent chez les patients recevant des inhibiteurs de l'oxydase à fonction mixte, par ex. cimétidine, car les concentrations sériques de carvédilol peuvent être augmentées. Compte tenu de l'effet relativement faible de cimétidine sur les concentrations de carvédilol, le risque d'interaction cliniquement importante est cependant minime.
Fluoxétine
Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration de carvédilol avec fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme de carvédilol avec une augmentation de 77% de l'ASC moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'ASC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque.
Glycosides cardiotoniques (digoxine, digitoxine)
Les concentrations de la digoxine et de la digitoxine sont augmentées en cas d'administration concomitante de carvédilol et de digoxine. Digoxine, digitoxine et carvédilol allongent tous le temps de conduction AV et une surveillance accrue des taux de digoxine est donc recommandée en cas d'instauration, d'ajustement ou d'arrêt du traitement par Carivalan.
Ciclosporine
Deux études conduites chez des patients ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque et recevant de la ciclosporine par voie orale ont montré une augmentation de la concentration plasmatique de ciclosporine après l'instauration du traitement par carvédilol. Il semble que carvédilol augmente de 10 à 20% environ l'exposition à la ciclosporine administrée par voie orale. Pour maintenir une concentration thérapeutique, une diminution de la dose de ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller attentivement la concentration de ciclosporine après l'initiation de Carivalan et d'ajuster la dose de ciclosporine en conséquence. Aucune interaction avec carvédilol ne devrait se produire lors d'administration intraveineuse de ciclosporine.
Insuline et hypoglycémiants oraux
Les médicaments ayant des effets bêtabloquants peuvent potentialiser les effets hypoglycémiants de l'insuline et des antidiabétiques oraux. Les symptômes d'hypoglycémie (en particulier la tachycardie et les palpitations) peuvent être masqués ou atténués. La glycémie doit donc être attentivement surveillée chez les patients recevant de l'insuline ou des antidiabétiques oraux.
Agents provoquant une déplétion des catécholamines
Les patients prenant à la fois un bêtabloquant (comme carvédilol) et un médicament entraînant une déplétion des catécholamines (par ex. réserpine, guanéthidine, méthyldopa, guanfacine et inhibiteurs de monoamine oxydase [à l'exception des IMAO-B]) doivent être soigneusement surveillés à la recherche de signes d'hypotension et/ou de bradycardie sévère.
Clonidine
L'administration concomitante de clonidine et de bêtabloquants (comme carvédilol) peut potentialiser les effets hypotenseurs et bradycardisants. Si un traitement associant un bêtabloquant et la clonidine doit être interrompu, il faut d'abord arrêter le bêtabloquant. Clonidine peut être arrêtée plusieurs jours après en diminuant progressivement la posologie.
Dihydropyridine
L'administration concomitante de dihydropyridines et de carvédilol doit être attentivement surveillée car des cas d'hypotension sévère et d'insuffisance cardiaque ont été décrits dans ce contexte.
Anesthésiques
Il est recommandé de surveiller soigneusement les signes vitaux au cours d'une anesthésie en raison de la synergie des effets inotropes négatifs et hypotenseurs du carvédilol et des anesthésiques.
Bronchodilatateurs bêta-agonistes
Les bêtabloquants non cardiosélectifs antagonisent les effets bronchodilatateurs des agents bêta-agonistes. Ces patients doivent être surveillés attentivement.
Associations à prendre en compte
Liées à carvédilol
Antihypertenseurs
Comme d'autres agents dotés d'une activité bêtabloquante, carvédilol peut potentialiser l'effet d'autres médicaments administrés en même temps exerçant un effet antihypertenseur (par ex. antagonistes alpha1-adrénergiques) ou dont le profil d'effets indésirables inclut l'hypotension.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
L'administration concomitante d'AINS et de bêtabloquants peut entraîner une élévation de la pression artérielle et diminuer la capacité de contrôler la pression artérielle. L'effet antihypertenseur de carvédilol est diminué en raison de la rétention hydrosodée.
Œstrogènes et corticoïdes
L'activité antihypertensive de carvédilol peut être diminuée en raison d'une rétention hydrosodée chez les patients ayant une pression artérielle stabilisée et recevant un traitement supplémentaire tel que des œstrogènes ou des corticoïdes.
Dérivés nitrés
Les dérivés nitrés augmentent l'effet hypotenseur.
Sympathomimétiques à effets alpha- et bêta-agonistes
Les sympathomimétiques à effets alpha- et bêta-agonistes augmentent le risque d'hypotension et de bradycardie excessive.
Ergotamine
Augmentation de la vasoconstriction.
Bloqueurs neuromusculaires
Augmentation du bloc neuromusculaire.
Bêtabloquants sous forme de collyre
L'administration concomitante de carvédilol et d'autres bêtabloquants sous forme de collyres peut induire une augmentation des effets indésirables avec les bêtabloquants présentant un risque particulier de bradycardie excessive.
Barbituriques
L'administration concomitante de carvédilol et de barbituriques peut entraîner une diminution de l'efficacité de carvédilol en raison d'une inhibition enzymatique.
Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif d'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de simvastatine, d'amlodipine, de lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de digoxine et de warfarine, et ni sur la pharmacodynamie d'aspirine.
Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi: inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, bêtabloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception appropriées pendant le traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
Grossesse
Au vu des données existantes sur les composants individuels, Carivalan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Les données concernant l'utilisation de carvédilol chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études expérimentales chez l'animal ont montré la toxicité pour la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer une mort fœtale intra-utérine ou une naissance immature ou prématurée. De plus, des effets indésirables (en particulier hypoglycémie et bradycardie, hypotension, dépression respiratoire et hypothermie) peuvent se produire chez le fœtus et le nouveau-né. Il peut y avoir un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né pendant la période post-natale.
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation d'ivabradine chez la femme enceinte.
Des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal avec ivabradine ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Allaitement
Carivalan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
Les études chez l'animal ont montré que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez la femme, on ignore si le carvédilol est excrété dans le lait maternel.
Des études chez l'animal montrent qu'ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes nécessitant un traitement avec ivabradine doivent arrêter d'allaiter et choisir un autre moyen de nourrir leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au vu des données existantes sur les composants individuels, l'utilisation de Carivalan peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Compte tenu de la variabilité des réactions individuelles sous carvédilol (telles que sensations vertigineuses, fatigue ou diminution de la vigilance), l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée, surtout en début de traitement, lors des augmentations de posologie, au cours du passage à une nouvelle préparation ou en cas de consommation concomitante d'alcool.
Ivabradine peut affecter l'aptitude du patient à conduire des véhicules. Les patients doivent être avertis qu'ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires (principalement à type de phosphènes). Ces phénomènes lumineux peuvent apparaître lorsqu'il existe des modifications soudaines de luminosité et peuvent se produire, spécialement lors de la conduite de nuit. Néanmoins, sur la base des données de l'utilisation depuis la mise sur le marché, des cas d'altération de l'aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La fréquence des effets indésirables de carvédilol n'est pas dose-dépendante, à l'exception des étourdissements, des troubles visuels et de la bradycardie.
En ce qui concerne l'ivabradine, les effets indésirables les plus fréquents, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l'utilisation depuis la mise sur le marché de carvédilol et ivabradine administrés séparément et sont classés, conformément à la classification MedDRA, par système d'organe et par fréquence en suivant les conventions ci-dessous:
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Carvédilol
Infections et infestations
Fréquent: bronchite, pneumonie, infection des voies aériennes supérieures, infection urinaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Rare: thrombopénie.
Très rare: leucopénie.
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions allergiques (hypersensibilité).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypercholestérolémie, détérioration du contrôle glycémique (hyperglycémie et hypoglycémie) chez les patients atteints d'un diabète préexistant, diabète sucré.
Affections psychiatriques
Fréquent: humeur dépressive, dépression.
Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées, vertiges.
Occasionnel: syncope, pré-syncope, paresthésies.
Affections oculaires
Fréquent: diminution de la sécrétion lacrymale, troubles de la vision, irritation oculaire.
Affections cardiaques
Très fréquent: insuffisance cardiaque.
Fréquent: bradycardie, œdème pulmonaire, œdèmes (y compris œdèmes généralisés et périphériques et tuméfaction de la région génitale et des pieds, hypervolémie et rétention hydrique).
Occasionnel: bloc auriculo-ventriculaire, angor.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension.
Fréquent: hypotension orthostatique, troubles de la circulation périphérique (extrémités froides, affection vasculaire périphérique, exacerbation d'une claudication intermittente et syndrome de Raynaud).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée, asthme chez les patients prédisposés.
Rare: congestion nasale, respiration sifflante.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, diarrhée, douleur abdominale, vomissement, dyspepsie.
Occasionnel: constipation.
Rare: bouche sèche.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: réactions cutanées (exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit ou sueurs abondantes), réactions comparables au lichen plan, au psoriasis ou à l'exanthème psoriasiforme (survenant plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement), les lésions existantes peuvent s'aggraver, alopécie.
Très rare: réactions cutanées sévères (telles que érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrose épidermique toxique).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs des membres, goutte.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: insuffisance rénale et altération fonctionnelle rénale chez les patients atteints d'une pathologie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente), troubles mictionnels.
Très rare: incontinence urinaire féminine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: asthénie, fatigue.
Fréquent: douleur.
Investigations
Fréquent: prise de poids.
Très rare: élévation des transaminases ALAT, ASAT et GGT.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: impuissance, dysfonction érectile.
Ivabradine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: éosinophilie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hyperuricémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées généralement pendant le premier mois de traitement, sensations vertigineuses probablement liées à la bradycardie.
Occasionnel: syncope pouvant être liée à une bradycardie*.
Affections oculaires
Très fréquents: phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaléidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
Fréquent: vision trouble.
Occasionnels: diplopie, diminution de l'acuité visuelle.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
Occasionnels: palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
Rares*: Torsades de pointes.
Très rares: bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, maladie du sinus.
Les événements suivants rapportés au cours des essais cliniques l'ont été avec une incidence similaire à celle observée avec des comparateurs et/ou peuvent être liés à la pathologie sous-jacente: arythmie sinusale, angor instable, aggravation de l'angor, fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et tachycardie ventriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: pression artérielle non contrôlée.
Occasionnels: hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, constipation, diarrhée, douleur abdominale*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: angio-œdème*, éruption cutanée*.
Rares: érythème*, prurit*, urticaire*.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: crampes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
Rares: malaise, pouvant être lié à une bradycardie*.
Investigations
Occasionnels: élévation de la créatinémie, allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées).
Description de certains effets indésirables
Carvédilol
Les étourdissements, syncopes, céphalées et sensation de faiblesse sont généralement d'intensité légère et surviennent plutôt en début de traitement.
L'insuffisance cardiaque est un événement fréquemment décrit tant chez les patients recevant un placebo que chez ceux traités par carvédilol (14,5% et 15,4% respectivement chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde).
Une dégradation réversible de la fonction rénale a été observée en cours de traitement par carvédilol chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique avec pression artérielle basse, de cardiopathie ischémique et/ou d'insuffisance rénale basale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les bêtabloquants non sélectifs en particulier peuvent être responsables du passage d'un diabète latent à un diabète manifeste, de l'aggravation d'un diabète manifeste et d'une dégradation du contrôle glycémique. L'équilibre glucidique peut également être modérément altéré au cours du traitement par carvédilol, mais cette éventualité n'est pas très fréquente.
Carvédilol peut entraîner une incontinence urinaire chez la femme. Ce trouble disparaît à l'arrêt du traitement.
Ivabradine
Ivabradine en association avec un bêtabloquant
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par un bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêtabloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêtabloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (RR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
Au cours de l'étude SHIFT, une tachycardie ventriculaire a été reportée comme un effet indésirable fréquent avec une incidence de 1,86% dans le groupe ivabradine comparativement à 2,15% dans le groupe placebo.

Surdosage

Il n'existe aucune information sur le surdosage par Carivalan chez l'homme.
Symptômes
En rapport avec carvédilol
Le surdosage peut induire une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique ou un arrêt cardiaque. Une détresse respiratoire, un bronchospasme, des vomissements, des troubles de conscience et des convulsions généralisées sont également possibles.
En rapport avec ivabradine
Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Prise en charge
Outre les mesures générales, les signes vitaux doivent être surveillés et corrigés, si besoin en service de réanimation. Dans les 4 heures après l'ingestion l'absorption gastro-intestinale de carvédilol peut être diminuée par un lavage gastrique, l'administration de charbon actif et des vomissements provoqués.
Les patients doivent être placés en décubitus dorsal. De l'atropine, 0,5 à 2 mg par voie intraveineuse (i.v.), et/ou du glucagon, 1 à 10 mg i.v. (suivi d'une perfusion i.v. lente de 2 à 5 mg/heure si nécessaire) peuvent être administrés en cas de bradycardie sévère, qu'il convient de traiter symptomatiquement en milieu spécialisé. Pour soutenir la fonction ventriculaire, l'administration intraveineuse de glucagon ou de sympathomimétiques (par ex. dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline, en fonction du poids corporel et de l'effet) est recommandée. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse, tel que isoprénaline, pourra être envisagé; une sonde d'entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin. Une hypotension marquée peut être traitée par l'administration de solutés intraveineux.
Si un effet inotrope positif s'avère nécessaire, les inhibiteurs de la phosphodiestérase (par ex., milrone) doivent être envisagés. En cas de bradycardie résistant au traitement, il peut être nécessaire d'instaurer un traitement par stimulateur cardiaque. Si le tableau de l'intoxication est dominé par une vasodilatation périphérique, il convient alors d'administrer de la norfénéfrine ou de la noradrénaline sous surveillance continue de la circulation sanguine, à la dose de 5 à 10 microgrammes i.v., répétée en fonction de la réponse de la pression artérielle, ou de 5 microgrammes par minute en perfusion ajustée à la pression artérielle.
La présence d'un bronchospasme requiert l'administration de β-sympathomimétiques (en aérosol ou par voie intraveineuse) ou d'aminophylline en injection intraveineuse lente ou en perfusion.
En cas de convulsions, une injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Dans les cas de surdosage sévère avec symptômes de choc, un traitement symptomatique doit être poursuivi suffisamment longtemps, car on peut s'attendre à un allongement de la demi-vie d'élimination et à une redistribution de carvédilol à partir des compartiments profonds. Le traitement symptomatique doit donc être poursuivi jusqu'à la stabilisation de l'état du patient. La durée du traitement dépend de la sévérité du surdosage.
Carvédilol n'est pas éliminé par dialyse, la substance active n'étant pas dialysable, probablement en raison de l'importance de sa liaison avec les protéines du plasma.

Propriétés/Effets

Code ATC: C07FX06
Mécanisme d'action
Carvedilol
Carvédilol est un bêtabloquant vasodilatateur non sélectif, qui diminue les résistances vasculaires périphériques via un blocage sélectif alpha1-adrénergique et inhibe le système rénine-angiotensine via un blocage bêta-adrénergique non sélectif.
L'activité rénine plasmatique est diminuée et la rétention hydrique est rare.
Carvédilol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque. Comme le propranolol, il possède des propriétés de stabilisation membranaire.
Carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères. Les études chez l'animal ont montré que ces deux énantiomères présentent des caractéristiques de blocage alpha-adrénergique. Le blocage non sélectif bêta1- et bêta2-adrénergique est imputable principalement à l'énantiomère S(-).
Les propriétés anti-oxydantes de carvédilol et de ses métabolites ont été démontrées dans des études in vitro et in vivo chez l'animal, ainsi que dans des études in vitro réalisées sur un certain nombre de types cellulaires humains.
Ivabradine
Ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque.
Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires ou intra-ventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire. Dans les modèles expérimentaux, l'adaptation de la contractilité myocardique, du débit cardiaque, du débit moyen coronaire et des résistances vasculaires observées à l'exercice est conservée.
Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêtabloquants.
Ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s'apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l'inhibition partielle du courant Ih par l'ivabradine est à l'origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Pharmacodynamique
Carvedilol
Chez le patient hypertendu, la diminution de la pression artérielle n'est pas associée à une augmentation concomitante des résistances périphériques, comme on le voit avec des bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le volume d'éjection reste inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale restent normaux, tout comme le flux sanguin périphérique. C'est pourquoi la froideur des extrémités, fréquente avec les bêtabloquants, est rarement observée. Chez les patients hypertendus, carvédilol augmente la concentration plasmatique de la noradrénaline.
Au cours du traitement prolongé de patients atteints d'angor, carvédilol a exercé un effet anti-ischémique et s'est avéré capable d'atténuer la douleur. Des études hémodynamiques ont démontré que carvédilol diminue la pré- et la post-charge ventriculaire.
Chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque congestive, carvédilol exerce un effet favorable sur l'hémodynamique, ainsi que sur la fraction d'éjection et les dimensions du ventricule gauche. Carvédilol diminue la mortalité et le besoin d'hospitalisation pour motif cardiovasculaire chez les patients insuffisants cardiaques.
Carvédilol n'exerce pas d'effet négatif sur le profil lipidique sérique ou sur les électrolytes. Le rapport HDL/LDL reste normal.
Ivabradine
La propriété pharmacodynamique principale d'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque.
Aux posologies habituellement recommandées, la fréquence cardiaque diminue d'environ 10 pulsations par minutes (ppm) au repos et à l'effort. Cela se traduit par une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
Une réduction moyenne d'environ 20 ppm a été obtenue avec 20 mg deux fois par jour, sans problème de tolérance apparent. L'analyse de la baisse de fréquence cardiaque indique une tendance vers un effet plateau à hautes doses. Le risque d'une bradycardie sévère ou mal tolérée est par conséquent très faible. L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:
·Les études cliniques d'électrophysiologie n'ont pas révélé d'influence de l'ivabradine sur les temps de conduction auriculo-ventriculaires et intra-ventriculaires ou sur l'intervalle QT corrigé;
·Des études spécifiques menées sur plus de 100 patients atteints d'anomalie ventriculaire gauche ont montré que l'ivabradine préservait la contractilité myocardique.
Efficacité et sécurité clinique
Carvedilol
Les études cliniques ont montré qu'un équilibre entre la vasodilatation et l'effet bêtabloquant de carvédilol est responsable des effets hémodynamiques et métaboliques suivants:
·Chez le patient hypertendu, la diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation de la résistance périphérique totale.
·La fréquence cardiaque reste inchangée ou peut diminuer légèrement.
·La circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas modifiées.
·Carvédilol maintient la circulation périphérique, de sorte qu'une froideur des extrémités n'apparaît qu'exceptionnellement.
·Un rapport normal est maintenu entre les HDL et les LDL.
·Les électrolytes sériques ne sont pas modifiés.
·Le carvédilol ne stimule pas le système rénine-angiotensine; la rénine plasmatique diminue réellement. La rétention hydrique est rare.
·Chez le patient insuffisant cardiaque, carvédilol a exercé des effets favorables sur l'hémodynamique et a entraîné une amélioration de la taille et de la fraction d'éjection du ventricule gauche. Chez le patient atteint de cardiopathie ischémique, carvédilol a démontré des propriétés anti-ischémiques et anti-angineuses. Carvédilol diminue la précharge et la post-charge ventriculaire.
Dans une grande étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée versus placebo, qui évaluait la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable sévère, ischémique ou non et recevant un traitement standard ont été randomisés pour carvédilol (1156 patients) ou un placebo (1133 patients). Les patients présentaient une dysfonction systolique du ventricule gauche avec une fraction d'éjection moyenne inférieure à 20%. La mortalité toutes causes confondues a été diminuée de 35%-19,7% dans le groupe placebo - à 12,8% dans le groupe carvédilol (risques proportionnels de Cox, P=0,00013). Le bénéfice du carvédilol sur la mortalité a été constant dans tous les sous-groupes analysés. La mort subite a diminué de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% versus 7,8%). Les critères de jugement secondaires combinés (mortalité ou hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque, mortalité ou hospitalisations de cause cardiovasculaire, et mortalité ou hospitalisations toutes causes confondues) ont tous été significativement améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (diminution de respectivement 31%, 27% et 24%, P=0,00004). L'incidence des effets indésirables sévères observés dans cette étude a été moindre dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). Au début du traitement, l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque était comparable dans les deux groupes. L'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été moindre dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).
Ivabradine
L'efficacité antiangoreuse et anti-ischémique d'ivabradine a été étudiée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteints d'angor stable chronique, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'efficacité d'ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors des tests d'effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à une posologie de 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol): la durée totale de l'exercice à la concentration plasmatique minimale a été augmentée d'1 minute environ, après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangineuse et anti-ischémique d'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies de 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l'ensemble des paramètres mesurés lors des tests d'effort (durée totale de l'exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d'apparition de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine en deux prises par jour a permis de maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l'association d'ivabradine à aténolol (50 mg une fois par jour), a démontré un supplément d'efficacité, sur l'ensemble des paramètres des épreuves d'effort, réalisées au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise).
L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence × pression (fréquence cardiaque × pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10.917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d'emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n'a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).
Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés d'au moins 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
Contrairement à ce qu'il fût observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique, et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
SHIFT est une étude internationale multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo.
La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine;placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêtabloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

Une amélioration de la classe NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients sous ivabradine ont présenté une amélioration; versus 776 (24%) dans le groupe placebo (p=0.001).
Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l'association de l'ivabradine à l'amlodipine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu'un supplément d'efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise).
Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.

Pharmacocinétique

La vitesse et le degré d'absorption d'ivabradine et de carvédilol à partir de Carivalan ne sont pas significativement différents des valeurs correspondantes mesurées avec ivabradine et carvédilol pris séparément en monothérapie.
Carvédilol
Absorption
La biodisponibilité absolue de carvédilol administré par voie orale est de 25% environ. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 heure environ après la prise. Il existe une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques. Chez les patients hydroxylant faiblement la débrisoquine, la concentration plasmatique de carvédilol a augmenté de 2 à 3 fois par rapport aux métaboliseurs rapides de la débrisoquine. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité, mais le pic de concentration plasmatique est alors plus long à atteindre.
Distribution
Carvédilol est extrêmement lipophile. Sa liaison avec les protéines du plasma est de l'ordre de 98-99%. Le volume de distribution est approximativement de 2 l/kg.
Biotransformation
Carvédilol est fortement métabolisé en différents métabolites excrétés principalement par voie biliaire. Le métabolisme de premier passage après administration orale est de 60-75% environ. Les études chez l'animal ont mis en évidence une circulation entéro-hépatique de la substance non métabolisée.
Carvédilol est métabolisé dans le foie, principalement par oxydation du cycle aromatique et glucuronidation. Une déméthylation et une hydroxylation du cycle phénolique génèrent trois métabolites actifs dotés d'une activité bêtabloquante. Ces trois métabolites actifs exercent un effet vasodilatateur faible par rapport à carvédilol. D'après les études précliniques, l'activité bêtabloquante du métabolite 4hydroxyphénol est environ 13 fois supérieure à celle de carvédilol. Les concentrations des métabolites chez l'homme sont cependant environ 10 fois inférieures à celles de carvédilol. Deux des métabolites hydroxycarbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmement puissants, d'une puissance 30 à 80 fois supérieure à celle de carvédilol.
Le métabolisme oxydatif de carvédilol est stéréosélectif. L'énantiomère R est essentiellement métabolisé par le CYP2D6 et le CYP1A2, alors que l'énantiomère S est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Les autres isoenzymes du CYP450 intervenant dans le métabolisme du carvédilol sont le CYP3A4, le CYP2E1 et le CYP2C19. Le pic de concentration plasmatique du Rcarvédilol est le double environ de la concentration du Scarvédilol. L'énantiomère R est métabolisé principalement par hydroxylation. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol est possible, qui concerne surtout l'énantiomère R, et aboutit à une augmentation de l'activité alpha-bloquante.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de carvédilol varie de 6 à 10 heures. La clairance plasmatique est d'environ 590 ml/min. L'élimination se fait principalement par la bile. L'excrétion est principalement fécale. Une petite partie est éliminée par le rein sous forme de métabolites.
Populations particulières
·Sujets âgés: La pharmacocinétique de carvédilol dépend de l'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont plus élevées de 50% environ chez le sujet âgé que chez le sujet jeune.
·Insuffisance hépatique: Dans une étude portant sur des patients atteints de cirrhose hépatique, la biodisponibilité de carvédilol était quatre fois supérieure, le pic de concentration plasmatique cinq fois supérieur et le volume de distribution trois fois supérieur à ceux de sujets sains.
·Insuffisance rénale: Chez certains patients hypertendus ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min), une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol de l'ordre de 40-55% a été observée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les résultats présentaient cependant une grande variabilité.
Ivabradine
Dans les conditions physiologiques, ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (>10 mg/ml). Ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé d'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
Absorption et biodisponibilité
Absorption d'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1,5 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.
Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La liaison d'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70% et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
Biotransformation
Ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40% de ceux du composé principale, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. Ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et par conséquent n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable (voir rubrique «Interactions»).
Elimination
Ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75% de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4% d'une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Les cinétiques d'ivabradine sont linéaires et indépendantes du temps.
Populations particulières
·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (≥65 ans), ou très âgé (≥75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique d'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale d'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)
L'analyse de la relation PK/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Données précliniques

Carvédilol
Carvédilol n'a pas été mutagène lors de tests in vitro et in vivo réalisés chez des mammifères et des non-mammifères.
Dans les études de cancérogenèse réalisées chez le rat et la souris avec des doses allant jusqu'à respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (dépassant de 38 à 100 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 100 mg/jour de carvédilol, correspondant à 2 fois la dose maximale journalière de carvédilol (2× 25 mg/jour) contenue dans Carivalan), carvédilol n'a eu aucun effet carcinogène.
Les études chez l'animal n'ont pas révélé de propriétés tératogènes. Les doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont entraîné un retard de la croissance physique et du développement de la descendance. Une embryotoxicité (mortalité après implantation plus fréquentes) a été observée chez des rats et des lapins avec les doses respectives de 200 mg/kg et 75 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD de 100 mg/jour); il n'y a cependant pas eu de malformations. Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire et peuvent ainsi provoquer la mort fœtale intra-utérine ou la naissance de nouveau-nés immatures et très prématurés. De plus, les études chez l'animal ont montré que carvédilol traverse la barrière placentaire, ce qui oblige à envisager d'éventuels effets d'un blocage alpha ou bêta chez le fœtus ou le nouveau-né humain. Avec d'autres alpha- et bêtabloquants, ces effets se sont traduits par une détresse périnatale et néonatale (bradycardie, hypotension, troubles respiratoires, hypoglycémie, hypothermie). Pendant la période post-natale, le risque de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né peut être accru. L'administration de doses toxiques de carvédilol au rat femelle adulte (>200 mg/kg, >100 fois la MRHD de 100 mg/jour) a entraîné des troubles de la fertilité (pas d'accouplements ou accouplements rares, diminution du nombre de corps jaunes et des implantations).
Des études réalisées chez le rat ont montré que carvédilol et ses métabolites (comme les autres bêtabloquants) sont excrétés dans le lait maternel. La mortalité une semaine après la mise bas a été augmentée chez de jeunes rats recevant des doses de 60 mg/kg/jour (30 fois la MRHD de 100 mg/jour) et pendant le premier trimestre jusqu'au 22e jour d'allaitement.
Ivabradine
Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l'organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.
Chez le chien traité par l'ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n'ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l'ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l'hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d'homologie avec le courant pacemaker cardiaque If.
Aucune modification cliniquement pertinente n'a été observée dans d'autres études au long cours à doses répétées et dans les études de carcinogénèse.
Aucune évidence de mutagénicité ou d'activité clastogène significative n'a été observée après une revue et analyse exhaustive des données issues d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, conformément aux exigences réglementaires.

Remarques particulières

Stabilité
Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66213 Swissmedic.

Présentation

CARIVALAN 6,25 mg/5 mg, comprimés pelliculés en blister: boîtes de 56 ou 112 comprimés [B]
CARIVALAN 6,25 mg/7,5 mg, comprimés pelliculés en blister: boîtes de 56 ou 112 comprimés [B]
CARIVALAN 12,5 mg/5 mg, comprimés pelliculés en blister: boîtes de 56 ou 112 comprimés [B]
CARIVALAN 12,5 mg/7,5 mg, comprimés pelliculés en blister: boîtes de 56 ou 112 comprimés [B]
CARIVALAN 25 mg/5 mg, comprimés pelliculés en blister: boîtes de 56 ou 112 comprimés [B]
CARIVALAN 25 mg/7,5 mg, comprimés pelliculés en blister: boîtes de 56 ou 112 comprimés [B]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018.