ODDB.org: Open Drug Database | Médicaments

Composition

Principes actifs
Dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol dihydraté.
Excipients
Ethanol, acide chlorhydrique, gas propulseur: norflurane (HFA-134a).

Indications/Possibilités d’emploi

Foster 100/6
Asthme
Foster 100/6 est indiqué en traitement régulier de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée:
·chez les patients, à partir de 18 ans, insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Traitement symptomatique des patients présentant une BPCO sévère (VEMS <50% de la valeur théorique) et des antécédents d'exacerbations répétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistent malgré un traitement régulier par bronchodilatateur à action prolongée..
Foster 200/6
Asthme
Foster 200/6 est indiqué en traitement régulier de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée:
·chez les patients, à partir de 18 ans, insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande.

Posologie/Mode d’emploi

Voie inhalée exclusivement. Les principes actifs de Foster étant déposés par inhalation dans les poumons, la manipulation correcte de l'aérosol de dosage est très importante. Les patients doivent être soigneusement informés (voir «Remarques concernant l'administration» et «Utilisation de l'inhalateur»).
Posologie
Asthme
La dose initiale doit être choisie en fonction de la gravité de la maladie (voir la directive actuelle, par exemple GINA). La posologie de Foster doit être ensuite ajustée afin de rechercher la posologie minimale permettant d'obtenir le contrôle des symptômes. Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient et qu'il n'est modifié que sur avis médical. Lorsque le contrôle des symptômes est obtenu avec la posologie minimale recommandée, l'administration d'un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.
Les patients devront être informés de la nécessité de prendre le traitement quotidiennement, même s'ils n'ont aucun symptôme.
Dans les cas d'asthme sévère, des contrôles médicaux réguliers sont indiqués dans la mesure où des situations engageant le pronostic vital peuvent survenir. Les patients atteints d'asthme sévère présentent des symptômes constants, des exacerbations fréquentes, des valeurs de PEF (valeurs de débit expiratoire de pointe) inférieures à 60% par rapport à la norme, avec une variabilité du débit de pointe de plus de 30%, qui ne parviennent pas à se stabiliser malgré l'administration d'un bronchodilatateur. Une corticothérapie à forte dose par inhalation ou par voie orale est indiquée chez ces patients. Une aggravation soudaine des symptômes peut nécessiter une augmentation de la dose de corticostéroïdes, qui devrait avoir lieu sous surveillance médicale.
Cependant, l'effet du pMDI (pressurized Metered Dose Inhaler) 200/6 mcg sur la prévention des exacerbations dangereuses de l'asthme n'a pas été spécifiquement étudié, en particulier à fortes doses.
Si le dosage disponible de l'association fixe ne permet pas d'ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction des besoins du patient, bêta-2 agonistes et/ou corticostéroïdes devront être administrés individuellement.
Foster 100/6
Il existe deux modalités d'administration thérapeutiques:
A. Traitement d'entretien: Foster 100/6 est utilisé en traitement d'entretien régulier avec un bronchodilatateur à action rapide utilisé séparément pour le traitement à la demande.
B. Traitement d'entretien et à la demande: Foster 100/6 est utilisé à la fois en traitement d'entretien régulier et, en cas de besoin, comme traitement à la demande pour soulager les symptômes d'asthme.
A. Traitement d'entretien
Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur bronchodilatateur à action rapide pour une administration d'urgence.
Adultes à partir de 18 ans:
Une à deux inhalations deux fois par jour.
La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.
B. Traitement d'entretien et à la demande
Les patients prennent quotidiennement Foster 100/6 en traitement d'entretien et utilisent aussi Foster 100/6 en cas de besoin en réponse à la survenue des symptômes d'asthme. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence Foster à leur disposition pour un traitement de secours.
L'utilisation de Foster en traitement d'entretien et à la demande sera envisagée notamment chez des patients:
·ayant un contrôle insuffisant de l'asthme et des recours au traitement d'urgence
·ayant eu des antécédents d'exacerbations d'asthme ayant nécessité une intervention médicalisée.
Une surveillance médicale attentive des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façon fréquente des doses journalières élevées de Foster sous forme d'inhalations à la demande.Adultes à partir de 18 ans:
La dose recommandée en traitement d'entretien est d'une inhalation deux fois par jour (une inhalation le matin et une inhalation le soir).
En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront une inhalation supplémentaire. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l'inhalation sera renouvelée. Un maximum de 6 inhalations supplémentaires peuvent être prises chaque jour si nécessaire.
Les patients nécessitant quotidiennement plusieurs inhalations de secours doivent être immédiatement invités à demander un avis médical. Leur asthme devra être réévalué et leur traitement d'entretien reconsidéré.
Foster 200/6
Traitement d'entretien
Foster 200/6 ne doit être utilisé que comme traitement d'entretien de l'asthme. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur bronchodilatateur à action rapide séparé pour une administration d'urgence.
Adultes à partir de 18 ans:
Deux inhalations deux fois par jour.
La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.
Enfants et adolescents
Dose recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans:
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Foster chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles avec Foster 100/6 chez les enfants entre 5 et 11 ans et les adolescents entre 12 et 17 ans sont décrits dans les rubriques «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation concernant la posologie ne peut être faite.
BPCO
Foster 100/6
Adultes à partir de 18 ans:
Deux inhalations deux fois par jour.
Populations particulières:
Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés. Il n'existe pas de donnée concernant l'emploi de Foster en cas d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent recevoir des instructions sur la manipulation correcte de l'inhalateur (voir «Remarques particulières/Remarques concernant l'administration»).
Chez les patients ayant des difficultés à coordonner la pression sur le flacon avec l'inspiration de l'aérosol délivré, la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® peut être utilisée pour l'administration du produit. Les instructions pour l'utilisation adaptée et l'entretien de l'inhalateur et de la chambre d'inhalation doivent être dispensées par le médecin, le pharmacien ou un autre professionnel de santé, qui devront ainsi s'assurer que le patient manipule convenablement le dispositif afin d'assurer une diffusion optimale du produit inhalé dans les poumons. Le patient peut y parvenir, à l'aide de l'AeroChamber Plus®, en exerçant une inspiration longue et profonde à travers la chambre d'inhalation dès le déclenchement du système.
Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Effets cardiovasculaires
Les médicaments contenant des agents sympathomimétiques tels que le formotérol dans Foster peuvent avoir des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques, par ex. une tachycardie supraventriculaire et des extrasystoles. De plus, des modifications électrocardiographiques, par ex. un aplatissement de l'onde T, une extension de l'intervalle QTc et une diminution de la distance ST ont a été rapportées en cas d'utilisation d'agonistes bêta-2, tels que le formotérol; la pertinence clinique de ces changements est cependant inconnue. Avant de prescrire un traitement à long terme avec un agoniste bêta-2, tel que Foster, les patients atteints de BPCO doivent subir un dépistage de maladie cardiovasculaire. Par mesure de précaution, il est également conseillé d'effectuer un examen ECG avec recherche d'un allongement de l'intervalle QTc.
Foster doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance) chez les patients présentant les pathologies suivantes: arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmies (rythme cardiaque accéléré et/ou irrégulier), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc >0,44 secondes). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.
La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de Foster chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.
Une hypokaliémie grave peut être observée lors d'un traitement par béta-2 agoniste. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme sévère, cet effet pouvant être aggravé par l'hypoxie. L'hypokaliémie peut également être aggravée par l'administration concomitante avec d'autres médicaments (voir «Interactions») pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations. La prudence est également recommandée chez les patients souffrant d'asthme instable lorsque plusieurs médicaments bronchodilatateurs sont utilisés à la demande. Chez les patients concernés, une surveillance des taux sériques de potassium est recommandée.
L'administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Par conséquent, la glycémie chez les patients diabétiques doit être étroitement surveillée.
En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l'administration de Foster doit être interrompue au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmies cardiaques.
Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, Foster doit également être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voies respiratoires.
Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par Foster.
Si les patients estiment que le traitement est inefficace, une consultation avec leur médecin traitant est nécessaire. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs comme médicament d'urgence suggère une aggravation de la maladie sous-jacente, ce qui nécessite une réévaluation de la thérapie. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCO peut engager le pronostic vital et nécessite un avis médical urgent. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la thérapie avec des corticostéroïdes inhalés ou oraux, ou une antibiothérapie en cas d'infection.
Le traitement par Foster ne doit pas être instauré pendant une exacerbation aiguë et sévère ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme.
Des événements indésirables graves liés à l'asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par Foster. Les patients devraient être invités à poursuivre le traitement, mais également à demander un avis médical, si les symptômes d'asthme restent insuffisamment contrôlés ou s'aggravent après la mise en route du traitement par Foster.
Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut se développer, en association avec une augmentation du sifflement bronchique et une respiration rapide immédiatement après la prise du médicament. Ces symptômes doivent être traités immédiatement avec un bronchodilatateur inhalé à action rapide. Le traitement par Foster devrait être interrompu immédiatement, le patient réévalué et si nécessaire une autre thérapie initiée.
Foster ne devrait pas être utilisé en traitement de première intention de l'asthme.
Pour le traitement de crises d'asthme aiguës, le patient doit disposer constamment d'un bronchodilatateur d'action rapide, c'est-à-dire soit Foster (pour les patients qui l'utilisent à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d'asthme), soit un bronchodilatateur d'action rapide (pour les patients qui utilisent Foster uniquement en traitement de fond).
Il convient de rappeler aux patients de prendre Foster quotidiennement, conformément à la prescription médicale, même en l'absence de symptômes.
La prise de Foster «à la demande» ne doit s'envisager qu'en réponse à la survenue de symptômes d'asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l'asthme d'effort. Pour une telle utilisation, il convient d'avoir recours à un bronchodilatateur d'action rapide séparé.
Lorsque le contrôle des symptômes de l'asthme a pu être obtenu, il faut envisager de réduire graduellement la dose de Foster. Il est important d'examiner les patients régulièrement après la diminution du traitement. La dose efficace la plus faible de Foster doit être utilisée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu'ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants: syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement des troubles psychologiques ou du comportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif ou comportement agressif.
Par conséquent, il est important d'examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le traitement de l'asthme.
L'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® peut permettre une exposition systémique des substances légèrement supérieure (voir «Pharmacocinétique»).
L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne voire une insuffisance surrénalienne aigüe. Les situations favorisant l'insuffisance surrénalienne aigue sont notamment les suivantes: traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques et peuvent consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions.
Il faut envisager une corticothérapie de supplémentation par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d'intervention programmée.
Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalable par Foster, notamment si un risque de freination surrénalienne par le traitement précédent est pressenti.
La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtemps après l'arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d'évoquer le risque d'insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d'intervention programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure.
Les patients doivent être informés que Foster contient une petite quantité d'éthanol (environ 7 mg par inhalation de Foster 100/6 et env. 9 mg par inhalation de Foster 200/6, ce qui équivaut au maximum à 0.2 mg/kg respectivement 0,25 mg/kg par dose de deux inhalations); aux doses normales, cette quantité est négligeable et ne porte pas à conséquence pour le sujet traité.
Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée et de dysphonie.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent être signalés lors de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels q'une vision floue ou d'autres troubles visuels, il faut envisager de l'adresser à un ophtalmologue pour évaluer les causes possibles, qui peuvent inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), qui ont été signalées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.
Foster 100/6
Pneumonie chez les patients présentant BPCO
Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie, en particulier celles ayant nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie chez les patients atteints de BPCO.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases. Le rôle du cytochrome P450 (CYP 450) et de la glycoprotéine P (P-gp) semble peu ou pas pertinent, mais n'a pas encore été complètement élucidé.
Le béclométasone est moins dependent du métabolisme CYP3A que certains autres corticostéroïdes, et en general les interactions sont improbables; néanmoins, la possibilité d'effets systémiques avec l'utilisation concomitante de forts inhibiteurs CYP3A (e.g. ritonavir, cobicistat) ne peuvent pas être exclus, et par conséquent la prudence et une surveillance appropriée est conseillée lors de l'utilisation de ces agents.
Interactions pharmacodynamiques
L'usage des bêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d'utilisation impérative de bêta-bloquants, l'effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.
A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produits bêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou de médicaments bêta-adrénergiques.
Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire.
En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta2-sympathomimétiques.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.
Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.
Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta-2 (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie.
Foster contient une petite quantité d'éthanol. Il y a un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.

Grossesse, allaitement

Fertilité
Il n'existe pas de données chez l'humain. Dans des études animales chez le rat, la présence de dipropionate de béclométasone à des doses élevées dans l'association a été associée à une réduction de la fertilité des femelles et à une embryotoxicité.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi de Foster chez la femme enceinte.
Les études animales concernant l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir «Données précliniques»). Foster ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En raison de l'effet anti-inflammatoire des bêta-2-sympathomimétiques, l'utilisation de Foster juste avant l'accouchement, même dans des situations exceptionnelles, doit être soigneusement évaluée.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi de Foster chez la femme qui allaite.
Bien qu'il n'y ait pas de données recueillies chez l'animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.
Bien qu'on ne sache pas si le formotérol passe dans le lait humain, sa présence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.
Après considération des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère, l'enfant doit être sevré ou le traitement arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été menée concernant l'influence de Foster sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

La présence du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté, peut entraîner des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacun des deux principes actifs. Il n'existe aucun indice évoquant la survenue d'événements indésirables spécifiques suite à l'administration concomitante des deux principes actifs.
Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol (Foster) et en monothérapie sont indiqués ci-après. Ils sont classés par discipline médicale et fréquence.
La définition des fréquences de survenue est la suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rare (≤1/10'000).
Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes et peu fréquentes sont issues des essais cliniques conduits chez des patients asthmatiques et chez des patients présentant une BPCO.
Infections et infestations
Fréquent: Pharyngite, candidose orale, pneumonie (chez les patients atteints de BPCO)*.
Peu fréquent: Syndrome grippal, infection fongique buccale, candidose oropharyngée, candidose œsophagienne, candidose vulvovaginale, gastro-entérite, sinusite, rhinite.
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: granulopénie.
Très rare: thrombopénie.
Troubles du système immunitaire
Peu fréquent: dermatite allergique.
Très rare: réactions d'hypersensibilité, y compris érythème et œdème des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx.
Troubles endocriniens
Très rare: insuffisance surrénalienne.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: hypokaliémie, hyperglycémie.
Troubles psychiatriques
Peu fréquent: agitation.
Inconnu: hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif, comportement agressif, trouble du comportement.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Peu fréquent: tremblement, sensations vertigineuses.
Troubles oculaires
Très rare: glaucome, cataracte.
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): troubles visuels.
Troubles au niveau de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: inflammation des trompes d'Eustache.
Troubles cardiaques
Peu fréquent: palpitations; allongement de l'intervalle QT corrigé à l'électrocardiogramme; modifications de l'ECG, tachycardie, tachyarythmie, fibrillation auriculaire*.
Rare: extrasystoles ventriculaires, angine de poitrine.
Troubles d'origine vasculaire
Peu fréquent: bouffées vasomotrices, flush.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: dysphonie.
Peu fréquent: toux productive ou non, irritation de la gorge, crise d'asthme.
Rare: bronchospasme paradoxal.
Très rare: dyspnée, exacerbation de l'asthme.
Troubles gastro-intestinaux
Peu fréquent: diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, sensation de brûlure des lèvres, nausées, dysgueusie.
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: prurrit, rash, hyperhydrose, urticaire.
Rare: Œdème de Quincke.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent: contractures musculaires, myalgies.
Troubles rénaux et des voies urinaires
Rare: néphrite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare: œdème périphériques.
Investigations
Peu fréquent: augmentation du taux de protéine C réactive, augmentation du taux de plaquettes, augmentation du taux d'acides gras libres, augmentation de l'insulinémie, augmentation du taux sanguin de corps cétoniques, diminution de la cortisolémie*.
Rare: augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle.
Très rare: diminution de la densité osseuse.
* Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par Foster a été rapporté au cours d'un essai clinique conduit chez des patients atteints de BPCO. D'autres effets indésirables ont été observés avec Foster lors des essais cliniques conduits dans la BPCO: diminution de la cortisolémie et fibrillation auriculaire.
Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal est possible (voir «Mises en garde et précautions».
Parmi les effets indésirables observés, ceux spécifiques à l'utilisation du formotérol sont les suivantes: hypokaliémie, céphalées, tremblement, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l'intervalle QTc.
Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sont les suivants: mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation de la gorge.
Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l'eau et éventuellement un brossage des dents après l'utilisation du médicament permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, tout en poursuivant le traitement par Foster.
Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d'utilisation prolongée de doses fortes. Il peut s'agir des phénomènes suivants: freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ont également été observées.
Population pédiatrique
Dans une étude de 12 semaines chez des adolescents asthmatiques, le profil de sécurité de Foster n'était pas différent de celui du dipropionate de béclométasone en monothérapie.
Une formulation pédiatrique de Foster à base de dipropionate de béclométasone et de fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par bouffée administrée à des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans sur une période de traitement de 12 semaines a montré un profil de sécurité similaire à celui du formotérol et du dipropionate de béclométasone en monothérapie autorisés sur le marché. Cette formulation a été développée dans le cadre des études requises chez l'enfant en Europe et n'est pas disponible sur le marché.
La même formulation pédiatrique de Foster 50/6 microgrammes par bouffée administrée à des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans sur 2 semaines n'a pas démontré la non-infériorité en comparaison avec la combinaison libre du formotérol et du dipropionate de béclométasone en monothérapie en termes de taux de croissance du segment inférieur de la jambe.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses cumulées allant jusqu'à 12 bouffées de Foster 100/6 par voie inhalée (soit au total 1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrées lors d'études chez les asthmatiques n'ont pas révélé d'effets perturbant sur les fonctions vitales et n'ont pas entrainé d'effets indésirables ni sévères ni graves.
Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta-2 adrénergiques: nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.
En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et traitement symptomatique. Dans les cas graves, une hospitalisation est recommandée. Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les béta-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.
L'inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Chez ces patients, le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.
Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (voir «Mises en garde et précautions»). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AK08
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Foster contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d'action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur la réduction des exacerbations d'asthme.
Dipropionate de béclométasone
Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effets indésirables moindres qu'avec une corticothérapie par voie systémique.
Fumarate de formotérol dihydraté
Le fumarate de formotérol dihydraté est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.
Efficacité clinique
Asthme
Efficacité clinique de la thérapie d'entretien avec Foster
Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l'association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes d'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.
L'efficacité de Foster 200/6 HFA, 2 bouffées deux fois par jour, a été évalué dans le cadre d'un essai pivot de 12 semaines comparant l'effet sur la fonction pulmonaire à celui d'un traitement par dipriopionate de béclométasone en monothérapie chez des patients asthmatiques non contrôlés de manière adéquate par un traitement antérieur (CSI (Corticostéroïde inhalé) à forte dose ou associations CSI+LABAs (β2-agoniste à action prolongée) à dose moyenne). L'étude a décrit pour Foster 200/6 HFA par rapport au Dipropionate de béclométhasone (BDP) HFA une différence significativement plus élevée du DEP moyen du matin avant la dose par rapport à la ligne de base (différence moyenne ajustée de 18,53 L).
Une étude de 24 semaines a comparé l'efficacité de Foster 200/6 HFA, 2 bouffées deux fois par jour, à celle d'une association à dose fixe approuvée (fluticasone/salmétérol 500/50, 1 bouffée deux fois par jour) et à une monothérapie par dipriopionate de béclométasone non extrafin (2000 µg/jour). L'étude a montré la non-inferiorité de Foster 200/6 HFA en regard de l'association à dose fixe approuvée (fluticasone/salmétérol 500/50) avec une limite de non-infériorité de -200 ml VEMS et n'a montré que des différences numériques entre le Foster 200/6 HFA et la monothérapie par dipriopionate de béclométasone non extrafin pour les critères co-primaires d'efficacité (variation du VEMS matinal avant la dose et pourcentage de jours complets sans symptômes d'asthme).
Efficacité clinique de la thérapie d'entretien et à la demande avec Foster 100/6
Dans une étude de 48 semaines sur des groupes parallèles comportant 1701 patients asthmatiques, l'efficacité de Foster administré en traitement d'entretien (1 inhalation 2 fois par jour) et en traitement à la demande (jusqu'à 8 bouffées par jour au total) a été comparée à celle de Foster en traitement d'entretien (1 inhalation 2 fois par jour) associé au salbutamol en traitement à la demande chez des patients adultes souffrant d'asthme non contrôlé modéré à sévère. Les résultats ont montré que l'utilisation de Foster en traitement d'entretien et à la demande prolongeait de manière significative le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation grave par rapport à l'utilisation de Foster en traitement d'entretien associé au salbutamol comme traitement à la demande (p<0,001 pour les populations en Intention-to-treat et Per-Protocol). Le taux d'exacerbations sévères d'asthme par patient et par an a été réduit de manière significative dans le groupe «traitement d'entretien et à la demande» en comparaison avec le groupe salbutamol: 0,1476 vs 0,2239, respectivement (réduction statistiquement significative: p <0.001). Les patients du groupe «Foster traitement d'entretien et à la demande ont atteint une amélioration clinique significative dans le contrôle de l'asthme. Le nombre moyen d'inhalation/jour du traitement à la demande et la proportion de patients ayant recours au traitement à la demande ont diminué de manière similaire dans les deux groupes.
* NB: Les exacerbations sévères sont définies comme suit: une détérioration de l'asthme nécessitant une hospitalisation ou un traitement aux urgences ou bien un recours aux corticoïdes par voie systémique pendant plus de 3 jours.
Dans une autre étude clinique, une dose unique de Foster 100/6 µg a exercé un effet bronchodilatateur rapide et a rapidement soulagé les symptômes de dyspnée, de manière similaire à celle du salbutamol 200 µg/dose, lors d'une provocation par métacholine pour l'induction d'un bronchospasme chez des patients asthmatiques.
Population pédiatrique
Dans une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, Foster 100/6 microgrammes n'était pas supérieur au dipropionate de béclométasone en monothérapie, ni en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal: variation du DEP matinal pré-dose), ni en termes de critères d'efficacité secondaires ou de mesures d'efficacité clinique.
L'effet bronchodilatateur d'une dose unique de Foster 50/6 microgrammes par dose, une formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol, administrée avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans, a été évalué comparativement à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol commercialisés. La non-infériorité de Foster 50/6 par rapport à l'association libre a été démontrée en termes de VEMS moyen évalué pendant 12 h après l'administration du matin, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence des moyennes ajustées était de - 0,047 L, ce qui était supérieur à la limite de non-infériorité prédéfinie de - 0,1 L.
Une formulation pédiatrique de Foster à base de dipropionate de béclométasone et de fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par dose administrée à des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans sur une période de traitement de 12 semaines n'a pas démontré de supériorité par rapport au dipropionate de béclométasone en monothérapie ni d'infériorité par rapport à la combinaison libre de dipropionate de béclométasone et de fumarate de formotérol en termes de paramètre de la fonction pulmonaire (critère principal: variation du VEMS matinal pré-dose).
BPCO
Une étude menée sur 48 semaines a étudié les effets sur la fonction respiratoire et le taux des exacerbations (définies comme des phases de prise d'une corticothérapie orale et/ou une d'une antibiothérapie et/ou d'admission à l'hôpital et/ou d'hospitalisation) chez des patients présentant une BPCO sévère (30% <VEMS% <50% et ≥1 exacerbation au cours des 12 derniers mois). Dans cette étude randomisée en 3 groupes parallèles, un traitement par Foster 100/6, un traitement combiné budésonide/formotérol et une préparation de formotérol seul ont été comparés.
Les résultats de cette étude ayant inclus 718 patients ont montré des effets supérieurs de Foster 100/6 par rapport au formotérol seul en termes de modification du VEMS mesuré avant administration de la dose à la fin du traitement (48 semaines), et ont observé, pour le même paramètre, une non-infériorité de Foster 100/6 par rapport à l'association fixe budésonide/formotérol. En ce qui concerne le taux d'exacerbation, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans cette étude entre les différents groupes de traitement avec et sans corticoïdes inhalés.

Pharmacocinétique

Une étude clinique a permis de comparer l'exposition systémique à chacun des principes actifs de l'association fixe Foster- dipropionate de béclométasone et formotérol - à celle obtenue après l'administration séparée de chacun des principes actifs.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains, les traitements par une dose unique de l'association fixe Foster (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes, administré avec une préparation qui n'est plus utilisée en Suisse depuis de nombreuses années) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes) ont été comparés. L'aire sous la courbe (AUC) du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (le 17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) ont été réduites de 35% et 19%, respectivement, avec l'association fixe comparativement à une formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC (qui n'est plus utilisée en Suisse). Par contre, sa vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.
Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément. L'exposition systémique était légèrement plus élevée avec Foster que lorsque les produits étaient administrés séparément.
Il n'y a pas d'élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.
Une étude pharmacocinétique avec charbon activé menée chez des volontaires sains a démontré que la biodisponibilité pulmonaire du 17-monopropionate de béclométasone dans la formulation Foster 200/6 est dose proportionnelle par rapport à celle du dosage 100/6 pour l'AUC uniquement {rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 correspond à 91.63 (90 % intervalle de confiance: 83.79; 100.20)}. Pour le fumarate de formotérol, le rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 était égal à 86.15 (90% intervalle de confiance: 75.94; 97.74).
Dans une autre étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains sans suspension de charbon, l'exposition systémique du béclométasone-17-monopropionate dans la formulation 200/6 s'est avérée proportionnelle à la dose par rapport à celle du dosage 100/6 {rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 correspond à 89.2 (90 % intervalle de confiance: 79.8; 99.7)}. L'exposition systémique totale du fumarate de formotérol est restée inchangée; {rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 correspond à 102.2 (90% intervalle de confiance: 90.4; 115.5)}.
L'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® a entraîné chez le volontaire sain une exposition systémique légèrement plus élevée du formotérol et du 17-monopropionate de béclométasone, le métabolite actif du dipropionate de béclométasone (pour les deux substances, la Cmax et l'AUC0-30 ont été augmentées de 40-50%).
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique (4 doses de 100/6 microgrammes), la bioéquivalence n'a pas pu être démontrée entre Foster et une combinaison libre de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrée à des adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans dans une étude. Ce résultat était indépendant de l'utilisation ou non d'une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus®).
Dans les cas où une chambre d'inhalation n'a pas été utilisée, les données disponibles indiquent une concentration plasmatique maximale plus faible du composant corticostéroïde inhalé de Foster par rapport à la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax du 17-monopropionate de béclométasone [B17MP] 84,38 %, 90 % IC 70,22; 101,38).
Lorsque Foster a été utilisé avec une chambre d'inhalation, la concentration plasmatique maximale de formotérol a été augmentée d'environ 68 % par rapport à la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax 168,41, 90 % IC 138,2; 205,2). La signification clinique de ces différences en cas d'utilisation chronique est inconnue.
L'exposition systémique totale au formotérol (ASC0-t) était équivalente à celle de la combinaison libre, indépendamment de l'utilisation de la chambre d'inhalation. Pour le 17-monopropionate de béclométasone, l'équivalence n'a été démontrée que lorsque la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, tandis que l'IC à 90 % de l'ASC0-t était légèrement en dehors de l'intervalle d'équivalence lorsque la chambre d'inhalation était utilisée (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées 89,63 %, IC 79,93; 100,50).
Foster utilisé sans chambre d'inhalation chez les adolescents a résulté, pour le 17-monopropionate de béclométasone, en une exposition systémique totale (ASC0-t) inférieure à celle observée chez les adultes, et, pour le formotérol, en une exposition systémique totale (ASC0-t) équivalente à celle observée chez les adultes. De plus, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) des deux substances étaient plus faibles chez les adolescents que chez les adultes.
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique, la formulation expérimentale pédiatrique Foster 50/6 microgrammes par actionnement administrée avec l'AeroChamber Plus® n'était pas bioéquivalente à une combinaison libre de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrée à des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans. Les résultats de l'étude indiquent une ASC0-t et une concentration plasmatique de pointe du composant corticostéroïde inhalé de Foster 50/6 inférieures à celles de la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour l'ASC0-t du 17-monopropionate de béclométasone: 81 %, 90 % IC 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90 % IC 70,1; 94,7). L'exposition systémique totale au formotérol (ASC0-t) était équivalente à celle de la combinaison libre, tandis que la Cmax était légèrement inférieure pour Foster 50/6 par rapport à la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées: 92 %, 90 % IC 78;108).
L'utilisation de Foster 200/6 avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® a augmenté la délivrance pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, et du formotérol chez des volontaires sains, de 25 % et 32 % respectivement, tandis que l'exposition systémique totale était légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (de 17 %) et le formotérol (de 17 %) et augmentée pour le dipropionate de béclométasone inchangé (de 54 %).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons; avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif principal, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à sa déposition dans les poumons (environ 36% de la dose administrée) et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41% sous la forme du métabolite actif.
L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 20% de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62% pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires.
L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate de béclométasone.
Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique en cas d'insuffisance rénale.
Fumarate de formotérol dihydraté
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est rapidement absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60% et 90%. Au moins 65% de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64%, avec 34% de liaison à l'albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, un phénomène de saturation de la liaison n'a pas été observé. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.
Métabolisme
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucoronidation au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.
Elimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8% et 25% de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol entier. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40% et 60% du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n'indique une accumulation relative de l'un des énantiomères en comparaison avec l'autre énantiomère après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 µg), 6% à 10% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains; jusqu'à 8% de la dose étaient retrouvés sous la forme de glucuronide.
En tout, 67% d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement éliminé par métabolisation hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicologie de la reproduction et du développement, qui ont été menées avec l'association BDP/Fumarate de formotérol dihydraté (Formotérol) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Pharmacologie de sécurité
Association BDP/Formotérol 100/6
Mise à part une diminution de l'activité locomotrice spontanée, aucun résultat significatif n'a été rapporté dans les études pharmacologiques de sécurité après l'administration orale ou intraduodénale d'une association BDP/formotérol à 20 mg/kg. À cette dose pour les deux substances actives, l'exposition des animaux est au moins 10 fois supérieure à l'exposition humaine obtenue après l'administration de la dose thérapeutique la plus élevée (800 µg BDP et 48 µg formotérol par jour).
Chez des rats anesthésiés, l'administration intraduodénale de l'association BDP/formotérol (20 mg/kg) n'a pas entraîné de changements systématiques d'un paramètre cardiovasculaire ou respiratoire. Aucun effet sur la durée du potentiel d'action n'a été observé dans des fibres de Purkinjie isolées de chiens à des concentrations de BDP/formotérol de 20 ng/ml. Dans les cellules HEK 293, aucune interaction avec les canaux HERG-1 K+ n'a été observée à des concentrations atteignant 200 ng/ml de BDP/formotérol.
Toxicologie en administration répétée
Association BDP/Formotérol 100/6
La dose NOAEL pour l'association BDP+Formotérol était respectivement de 30+2 et 35+2 μg/kg/jour chez le rat et le chien après 13 semaines de traitement. À ces doses, l'exposition systémique au B17MP (principal métabolite du BDP) et au formotérol était au moins deux fois et ~1 fois plus élevée, respectivement, que l'exposition humaine prévue pendant le traitement clinique à la dose quotidienne maximale de BDP/Formotérol (800/48 µg/jour). Le profil de toxicité de l'association reflète celui des deux substances actives seules, sans augmentation de la toxicité et sans résultats inattendus. Pour cette raison, aucune étude chronique à long terme n'a été menée.
Aucun signe d'irritation pulmonaire n'a été observé chez les rats et les chiens ayant reçu des doses élevées allant respectivement jusqu'à 808+52 ou 294+17 μg/kg/jour de BDP/Formoterol pendant 13 semaines consécutives. Aucune irritation locale ou toxicité systémique n'a été observée après l'administration du médicament seul. Les observations les plus importantes causées par l'association BDP/Formotérol étaient celles liées à l'effet immunosuppresseur du BDP. Celles-ci ont été observées chez les deux espèces (légère diminution des éosinophiles et des lymphocytes ainsi qu'une atrophie du tissu lymphatique, du thymus et des glandes surrénales). Des effets cardiovasculaires (fibrose du myocarde à la dose la plus élevée étudiée: 294+17 µg/kg/jour de BDP/Formotérol) ont été observés chez le chien en raison de la sensibilité plus élevée de ces espèces animales aux agonistes de β2.
Toxicologie de la reproduction et du développement
Association BDP/Formotérol 100/6
Les études de toxicologie de la reproduction avec l'association BDP+formotérol n'ont montré aucun effet tératogène à toutes les doses étudiées (jusqu'à au moins 500 et 6 fois l'exposition générale par rapport à la dose humaine par inhalation de 800+48 μg/kg/jour de BDP+formotérol). Aucun effet sur la fertilité masculine n'a été observé. On n'a pas non plus observé d'effets nocifs sur la capacité de reproduction des parents et le développement des fœtus et des jeunes à des doses allant jusqu'à 0,2 mg/kg (correspondant à 8 fois la dose maximale de BDP+formotérol de 800+48 μg/day chez l'Homme). À des doses plus élevées, la substance a causé des complications à la naissance et des signes de toxicité maternelle et fœtale ont été observés, attestant d'une activité pharmacologique excessive.
Génotoxicité
Association BDP/Formotérol 100/6
Aucun effet mutagène et/ou génotoxique de l'association BDP+formotérol n'a été détecté dans les différents tests in vitro (test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium et test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains) et in vivo (Mironucleus chez les rongeurs).
Potentiel carcinogène
BDP et formotérol seuls
Lors d'études de toxicité chronique (95 semaines par inhalation et 82 semaines par voie orale) avec du BDP chez des rongeurs à des doses plusieurs fois plus élevées que les doses habituelles chez l'humain, aucun effet pré-néoplasique ou néoplasique pertinent pour l'Homme n'a été observé.
Lors d'études de cancérogénicité par voie orale d'au moins 2 ans chez la souris et le rat, le formotérol n'a montré aucun potentiel de risque carcinogène pour l'Homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec l'association BDP+Formotérol.
Toxicité du HFA-134a
Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'Homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Emballage contenant un aérosol à 120 doses: avant la délivrance au patient, conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C), Après la délivrance au patient, conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et pendant 3 mois au maximum. Ne pas congeler.
Emballage contenant 2 aérosols à 120 doses: avant utilisation, conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Après la première utilisation, conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et pendant 3 mois au maximum. Ne pas congeler.
La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche.
Remarques concernant la manipulation
Utilisation de l'inhalateur:
Afin de s'assurer de l'utilisation correcte du dispositif par le patient, le médecin ou un autre professionnel de santé doit montrer au patient comment utiliser l'inhalateur. L'utilisation adaptée du dispositif d'inhalation est essentielle pour l'efficacité du traitement. Il convient d'informer le patient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations d'emploi qui y figurent.
Un compteur de doses au dos de l'inhalateur Foster indique le nombre de doses restantes.
Le compteur de doses décompte la quantité restante de doses par incréments de 1.
Le patient doit être informé qu'en cas de chute de l'inhalateur, un décompte accidentel du compteur, respectivement de l'indicateur de doses peut survenir.
Avant la première utilisation de l'inhalateur, après le nettoyage hebdomadaire ou en cas de non utilisation pendant 14 jours ou plus, le patient doit libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Après avoir testé le dispositif pour la première fois, le patient doit s'assurer que le compteur de doses affiche 120 doses. Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors des inhalations.
1.Les patients doivent retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que ce dernier est propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autre corps étranger.
2.Les patients doivent expirer aussi lentement et aussi profondément que possible.
3.Les patients doivent tenir la cartouche verticalement, quelle que soit la position de leur corps, orientée vers le haut, et serrer l'embout buccal entre les lèvres sans mordre l'embout buccal.
4.Les patients doivent inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début de l'inspiration, ils doivent appuyer sur le haut de l'inhalateur afin de libérer une bouffée.
5.Les patients doivent retenir leur respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirer l'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Les patients ne doivent pas expirer dans l'inhalateur.
Pour inhaler une bouffée supplémentaire, les patients doivent maintenir l'inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 5.
IMPORTANT: Les patients ne doivent pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.
Après l'emploi, remettre le capuchon protecteur.
Il doit être conseillé aux patients de penser à se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur de doses n'affiche plus que 20 doses. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur affiche «0» car les bouffées restantes dans le dispositif peuvent ne pas délivrer la dose complète de traitement.
Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours de l'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir de l'étape 2.
Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deux mains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l'inhalateur et les deux pouces à la base de l'inhalateur.
Nettoyage
Les patients doivent être informés de la nécessité de lire attentivement les instructions de nettoyage de l'inhalateur délivrées dans la notice. Pour le nettoyage régulier (1× par semaine) de l'inhalateur, le capuchon doit être retiré de l'embout buccal et l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal doivent être essuyés avec un chiffon sec. Les patients ne doivent jamais enlever la cartouche de l'inhalateur ni rincer à l'eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l'embout buccal.

Numéro d’autorisation

66747 (Swissmedic).

Présentation

Foster 100/6
Emballage avec 1 aérosol à 120 doses [B]
Emballage avec 2 aérosols à 120 doses [B]
Foster 200/6
Emballage avec 1 aérosol à 120 doses [B]

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
Distribution
OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Septembre 2022