Composition

Principe actif: tériparatide (rhPTH[1-34]), produite selon la technique de l'ADN recombinant par E. coli et identique à la séquence des 34 acides aminés de l'extrémité amino-terminale de la parathormone humaine endogène.
Excipients
·acide acétique glaciale
·mannitol
·cons. : metacresol 3 mg
·acétate de sodium trihydraté,
·acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
·hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
·eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1ml

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en cartouche. Solution limpide, incolore.
Une cartouche de 2.4 ml contient 600 microgrammes de tériparatide (correspondant à 250 microgrammes par ml).
La cartouche est destinée à un traitement de 28 jours. Chaque dose de 80 microlitres contient 20 microgrammes de tériparatide.

Indications/Possibilités d’emploi

Terrosa est indiqué pour le traitement des femmes post-ménopausées avec ostéoporose avérée et risque élevé de fracture. On a démontré une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales et non vertébrales chez les femmes post-ménopausées avec ostéoporose.
Terrosa est indiqué chez les hommes avec ostéoporose primaire ou hypogonadique avec un risque élevé de fracture. Terrosa augmente la densité minérale osseuse chez les hommes avec ostéoporose primaire ou hypogonadique.
Traitement de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les adultes présentant un risque accru de fracture.

Posologie/Mode d’emploi

Son utilisation ne doit être confiée qu'à un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'ostéoporose.
La posologie recommandée de Terrosa est de 20 microgrammes par jour, administrés par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen.
L'efficacité et la sécurité ne sont pas démontrées pour des traitements de plus de 24 mois. C’est pourquoi on recommande une durée de traitement de 24 mois au maximum.
Les patients doivent être supplémentés en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.
On ne dispose d’aucune expérience sur l'association de Terrosa avec d'autres traitements de l’ostéoporose contre la résorption osseuse (par ex. bisphosphonates).
D'autres traitements de l'ostéoporose peuvent être utilisés par les patients après l'interruption du traitement par le tériparatide.
Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d'injection. Veuillez consulter le mode d'emploi du stylo.
La sécurité et l'efficacité de Terrosa chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Terrosa ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents (de moins de 18 ans) ni chez les jeunes adultes présentant des épiphyses ouvertes.
Il ne doit être utilisé qu’avec le stylo injecteur multidoses réutilisable Terrosa et les aiguilles pour injection mentionnées dans la notice d’utilisation jointe au stylo. Le stylo et les aiguilles pour injection ne sont pas inclus dans l’emballage de Terrosa. Néanmoins, un kit de démarrage avec une cartouche et un stylo Terrosa est disponible pour la première application. Terrosa ne doit pas être administré avec un autre stylo.
Les patients doivent être instruits à la technique d’injection correcte (voir «Remarques particulières»). Le carton d’emballage du système d’injection contient également une notice d’utilisation qui explique aux patients le mode d’utilisation correct.
La date de la première injection effectuée avec une cartouche donnée doit aussi être marquée sur le carton d’emballage de Terrosa (voir l’emplacement laissé libre à cet effet sur le carton d’emballage: {Première utilisation:}).

Contre-indications

Terrosa ne doit pas être utilisé en cas de
·hypersensibilité des patients à tériparatide ou à l'un de ses excipients
·hypercalcémie avérée (pour éviter une aggravation éventuelle de l'hypercalcémie)
·insuffisance rénale grave
·grossesse, allaitement
Terrosa est aussi contre-indiqué
·chez des patients souffrant d'autres maladies du métabolisme osseux à l'exception d'une ostéoporose primaire (y compris hyperparathyroïdisme et syndrome de Paget) et chez des patients présentant une élévation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline.
·En cas d’antécédent de radiothérapie du squelette. Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant.
·Enfants et adolescents: Tériparatide n'a pas été étudié chez l'enfant. Terrosa ne doit pas être utilisé chez des enfants ou de jeunes adultes dont les épiphyses ne sont pas soudées.
·Chez des patients avec métastases osseuses ou tumeurs osseuses malignes, passées ou présentes.

Mises en garde et précautions

Des études chez le rat ont montré une augmentation, dose-dépendante et dépendante de la durée du traitement, de l'incidence des ostéosarcomes (tumeurs osseuses malignes) (cf. «Données précliniques»).
Dans l’attente de données complémentaires, la durée recommandée de traitement de 24 mois ne doit pas être dépassée.
Le traitement de 24 mois par tériparatide ne doit pas être répété.
Les groupes de patients suivants ont un risque augmenté de développement d’ostéosarcomes et devraient donc être exclus d’un traitement avec tériparatide (cf. «Contre-indications»):
·patients souffrant de la maladie de Paget et patients ayant une augmentation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline.
·Enfants et adolescents.
·Patients ayant des antécédents de radiothérapie du squelette.
Hypercalcémie
Le tériparatide n'a pas été étudié chez les patients ayant une hypercalcémie. Ces patients doivent être exclus d'un traitement par du tériparatide, car l'hypercalcémie peut éventuellement se renforcer. Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires des taux sériques de calcium ont été observées après l'injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie a atteint un maximum en 4 à 6 heures et est revenue aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Il n'est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement.
Lithiase urinaire
Le tériparatide n'a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire. Le tériparatide doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une lithiase ou dont la lithiase est apparue récemment en raison du risque d'aggravation de cette pathologie.
Hypotension
Dans des études cliniques de courte durée avec du tériparatide, des épisodes isolés d'hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d'événement débutait dans les 4 heures suivant l'administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les épisodes d'hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections; ils étaient corrigés en mettant les patients en position allongée et n'empêchaient pas la poursuite du traitement.
Examens de laboratoire
Calcium sérique
Le tériparatide augmente de façon transitoire le taux sérique de calcium, on observe l'effet maximum de 4 à 6 heures après l'administration de la dose. Approximativement 16 heures après l'administration de la dose, le taux sérique de calcium retombe en général (presque) à sa valeur initiale. Il faut toujours penser à ces effets, car les concentrations sériques de calcium, qui ont été observées au cours des 16 heures qui suivent l'administration de la dose, peuvent refléter l'effet pharmacologique du tériparatide. On n'a pas observé d'hypercalcémie persistante dans les études cliniques avec du tériparatide. Si l'on constate une hypercalcémie persistante, il faut interrompre le traitement avec Terrosa jusqu'à ce qu'on ait élucidé la cause de l'hypercalcémie.
Les patients qui ont des troubles hypercalcémiques connus, comme une hyperparathyroïdisme primaire, ne doivent pas être traités par Terrosa (cf. «Contre-indications»).
Calcium urinaire:
Le tériparatide augmente l'excrétion de calcium dans l'urine; la fréquence d'une hypercalciurie, dans les études cliniques, a toutefois été semblable entre les patients sous tériparatide à et ceux sous placebo (cf. «Pharmacologie clinique, pharmacodynamique chez l'homme»).
Fonction rénale:
Dans les essais cliniques, on n'a observé aucun effet indésirable cliniquement important sur la fonction rénale. On a mesuré: clairance de la créatinine, azote uréique (BUN), créatinine et électrolytes sériques; poids spécifique et pH de l'urine; sédiments urinaires. Aucune étude de longue durée n'a été effectuée chez des patients avec insuffisance rénale grave, chez des patients sous dialyse aiguë ou chronique, ou chez des patients ayant une greffe rénale fonctionnelle.
La prudence est recommandée avec les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée.
Acide urique sérique:
Le tériparatide élève la concentration d'acide urique dans le sérum. Dans les études cliniques, 2.8% des patients sous tériparatide avaient des taux sériques d'acide urique situés à la limite supérieure des valeurs normales, comparé à 0.7% des patients sous placebo. L'hyperuricémie ne s'est toutefois pas traduite par une augmentation de la goutte, des arthralgies ou de la lithiase urinaire.

Interactions

Le tériparatide a fait l'objet d'études d'interactions pharmacodynamiques avec l'hydrochlorothiazide, le furosémide, l’aténolol, ainsi qu'avec les formes retard du diltiazem, de la nifédipine, de la félodipine et nisoldipine. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.
Dans une étude menée chez 15 sujets sains recevant quotidiennement de la digoxine jusqu'à atteinte de l'état d'équilibre, une dose unique de tériparatide n'a pas modifié les effets cardiaques de la digoxine. Cependant, des notifications de cas sporadiques ont suggéré que l'hypercalcémie pouvait prédisposer les patients à la toxicité des digitaliques. Du fait de l'augmentation transitoire de la calcémie par le tériparatide, la prudence s'impose chez les patients traités par les digitaliques.
L'association de raloxifène ou d'un traitement hormonal substitutif au tériparatide n'a pas modifié les effets du tériparatide sur la calcémie ou la calciurie, ni les effets cliniques indésirables.
On n'a pas d'expérience sur l'association du tériparatide avec d'autres traitements de l'ostéoporose contre la résorption osseuse (ex. bisphosphonates).

Grossesse/Allaitement

Des études chez le lapin ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. On ignore si le tériparatide passe dans le lait maternel. On ne devrait pas utiliser Terrosa durant la grossesse ou l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, une hypotension orthostatique transitoire ou une sensation de vertiges a été observée chez certains patients. Ces patients doivent s'abstenir de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition des symptômes.

Effets indésirables

Dans le Tableau 1 figurent les effets indésirables rapportés au cours des deux essais cliniques de phase III contrôlés par placebo menés chez des hommes et chez des femmes post-ménopausées, avec une fréquence de ≥ 2.0% dans les groupes sous tériparatide et qui se sont manifesté davantage chez les patients traités avec tériparatide que chez les patients traités avec placebo. Ces événements indésirables sont donnés sans indication de leur cause.
Tableau 1

Dans le Tableau 2 figurent les événements indésirables rares (>0/1%, <1%) qui se sont manifestés davantage chez les patients traités avec du tériparatide que chez les patients traités avec placebo dans les deux études cliniques importantes sur l'ostéoporose chez les hommes et les femmes. Les événements indésirables sont donnés sans indication de leur cause.
Tableau 2

Le tériparatide peut provoquer une légère augmentation temporaire des taux sériques de calcium. Lorsqu'on prélève un échantillon de sang d'un patient, cela devrait être fait 16 heures au moins après la dernière injection du tériparatide.
Le tériparatide peut induire une légère augmentation de l'excrétion du calcium dans l'urine. Dans les essais cliniques, l'incidence d'une hypercalciurie n'était toutefois pas différente de celle observée chez les patients traités par le placebo (cf. «Mises en garde et précautions»).
Immunogénicité:
Dans un vaste essai clinique, des anticorps dirigés contre le tériparatide ont été détectés chez 2,8% des femmes traitées avec du tériparatide. En général, les anticorps n'ont été détectés pour la première fois qu'au bout de 12 mois de traitement et leur taux a diminué après l'arrêt du traitement. On n'a pas mis en évidence de réactions d'hypersensibilité, de réactions allergiques, d'effets sur la calcémie ou sur les variations de densité minérale osseuse.
Le tableau suivant est basé sur des effets indésirables rapportés spontanément après commercialisation.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté durant les essais cliniques. Le tériparatide a été très bien toléré à des doses uniques allant jusqu'à 100 µg.
Dans une étude clinique, des doses quotidiennes de 60 µg pendant 6 semaines ont été très bien tolérées. Les effets pouvant être attendus lors d'un surdosage sont une hypercalcémie différée dans le temps et un risque d'hypotension orthostatique. Peuvent aussi survenir: nausées, vomissements, sensation vertigineuse et céphalées.
Expérience de surdosage basée sur des notifications spontanées après commercialisation
Des cas d’erreur de traitement avec administration en une seule fois de la quantité totale de tériparatide contenue dans le stylo (jusqu’à 800 µg) ont été notifiés spontanément. Des événements indésirables transitoires comme nausée, faiblesse/somnolence et hypotension ont été rapportés. Dans certains cas, le surdosage n’a entraîné aucun effet indésirable. Aucun décès lié à un surdosage n’a été rapporté.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le tériparatide. En cas de suspicion de surdosage, il convient d’interrompre transitoirement le traitement par Terrosa, de surveiller la calcémie et de mettre en œuvre une prise en charge appropriée, telle qu’une réhydratation.

Propriétés/Effets

Code ATC: H05AA02
Classe pharmaco-thérapeutique: médicaments de l'équilibre calcique.
Mécanisme d'action
La parathormone (PTH), hormone endogène de 84 acides aminés, est le principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. L'activité physiologique de la PTH comprend la stimulation de la formation osseuse par des effets directs sur les cellules de la formation osseuse (ostéoblastes), augmentant indirectement l'absorption intestinale du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l'excrétion rénale du phosphate. L'activité biologique de la PTH est due à la liaison de la PTH à des récepteurs spécifiques situés à la surface des cellules. Le tériparatide (rhPTH[1-34]) est le fragment actif (1-34) de la parathormone humaine endogène, qui est produit par la technique de l'ADN recombinant. Le tériparatide se lie à ces récepteurs avec la même affinité que la PTH et possède une action sur les os et les reins analogue à celle de la PTH. Comme pour la PTH endogène, on admet que pour le tériparatide, il n'y a pas d'accumulation dans les os et dans les autres tissus.
Effets pharmacodynamiques
Le tériparatide est un agent de la formation osseuse destiné au traitement de l'ostéoporose. Les effets du tériparatide sur le squelette dépendent du mode d'exposition systémique. L'administration de tériparatide une fois par jour accroît l'apposition d'un nouveau tissu osseux à la surface de l'os trabéculaire et cortical (endosteum et périoste) en stimulant préférentiellement l'activité ostéoblastique par rapport à l'activité ostéoclastique. A l'opposé, un excès continuel de PTH endogène peut être nocif pour le squelette, car l'absorption par les os peut être davantage stimulée que la croissance des os.
Efficacité clinique
Le programme clinique a compris des études chez l'homme et chez la femme ménopausée souffrant d'ostéoporose. Les femmes ont été traitées jusqu'à 24 mois pour évaluer l'efficacité sur des fractures vertébrales. Les hommes ont été traités jusqu'à 14 mois pour évaluer l'efficacité sur la densité minérale osseuse. Parmi les hommes et les femmes ayant participé aux études du traitement par tériparatide, 1930 personnes ont été observées systématiquement pendant 18 mois suivant la fin du traitement dans le cadre d'une étude de suivi.
Traitement de femmes post-ménopausées souffrant d'ostéoporose
L'étude pivot a inclus 1637 femmes post-ménopausées (âge moyen: 69,5 ans). 90% des patientes avaient une ou plusieurs fractures vertébrales lors de la visite initiale. Toutes les patientes ont reçu quotidiennement 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D. Les résultats du traitement par Terrosa, allant jusqu'à 24 mois (médiane: 19 mois), démontrent une réduction fracturaire statistiquement significative.
Effets sur des fractures vertébrales: Le tériparatide, administré sur une durée médiane de 19 mois, a réduit significativement, par rapport à un placebo, le risque et la gravité de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes post-ménopausées souffrant d'ostéoporose. Le tériparatide a réduit l'incidence d’une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales de 65% et celle de multiples fractures de 77% (Tableau 3). 11 femmes doivent être traitées sur une durée médiane de 19 mois pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales.
Effets sur des fractures non-vertébrales: Le tériparatide a réduit de manière significative l'incidence globale de fractures non-vertébrales dues à l'ostéoporose, comme des fractures du poignet, des côtes, de la malléole, de l'humérus, de la hanche, du pied, du bassin et autres, de 53%.
Effets sur la densité minérale osseuse: Le tériparatide a rapidement augmenté la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. On a observé une augmentation significative au bout de 3 mois déjà, qui s'est poursuivie durant toute la durée du traitement. Après 19 mois d'un traitement d'une durée médiane de 19 mois, la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires a augmenté de 9% et dans la hanche de 4% par rapport au placebo (p <0.001). L'efficacité du tériparatide était indépendante de l'âge, du métabolisme physiologique osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
Efficacité en cas de douleurs dorsales: Le tériparatide a réduit de façon significative l'incidence et la gravité des douleurs dorsales. Chez les femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique, on a observé une réduction significative de 26% par rapport au placebo (p= 0.017) des rapports spontanés concernant une apparition récente ou une augmentation de douleurs dorsales.
Effet sur la diminution de la taille: parmi 86 femmes post-ménopausées victimes de fractures vertébrales, celles qui ont été traitées avec du tériparatide ont eu une diminution de la taille significativement moindre que celles qui ont été traitées avec un placebo (p= 0.001).
Histologie des os: l'effet du tériparatide sur l'histologie de l'os a été étudié par biopsie sacro-iliaque chez 61 femmes post-ménopausées traitées jusqu'à 24 mois soit avec un placebo soit avec du tériparatide quotidiennement à des doses de 20 ou 40 µg. L'augmentation de la densité minérale osseuse et de la résistance à la fracture atteinte grâce au tériparatide ne s'accompagne d'aucun indice d'une toxicité cellulaire ou d'un effet négatif sur l'architecture osseuse ou sur la minéralisation. Ces résultats sur des échantillons d'os humains correspondent à ceux obtenus lors d'études précliniques sur des primates.
Efficacité sur les fractures après la fin du traitement: à la fin du traitement avec du tériparatide, 1262 femmes post-ménopausées ayant participé à l'étude pivot ont été incluses dans une étude de suivi post-thérapeutique. Au bout de 18 mois, 50% environ des femmes, quel que soit leur traitement antérieur, avaient commencé un traitement autorisé de l'ostéoporose (pas de tériparatide) laissé à l'appréciation de leur médecin. Toutes les femmes ont reçu 1000 mg par jour de calcium et au moins 400 UI de vitamine D par jour.
Pendant 18 mois en moyenne suivant la fin du traitement par du tériparatide, les femmes précédemment traitées par du tériparatide ont présenté une réduction significative de 40% par rapport au placebo du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales. Cette réduction du risque relatif était semblable chez les femmes avec ou sans traitement de l'ostéoporose (41% et 37%). Durant toute la période d'observation, les femmes précédemment traitées par du tériparatide ont enregistré une diminution de 42% du risque de fractures non-vertébrales dues à l'ostéoporose.
Les résultats de ces études démontrent qu'indépendamment du traitement de suivi choisi, le risque de fracture chez les femmes traitées précédemment par du tériparatide était diminué.
Dans une étude en ouvert, 503 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère et ayant eu une fracture par fragilité osseuse au cours des 3 dernières années (83% avaient reçu un traitement ostéoporotique antérieur) ont été traitées par du tériparatide pendant une durée allant jusqu’à 24 mois. A partir de 24 mois, l’augmentation moyenne de la DMO par rapport à l’inclusion, au niveau de la vertèbre, de la hanche totale et du col fémoral était respectivement de 10,5%, 2,6% et 3,9%. L’augmentation moyenne de la DMO entre 18 et 24 mois était respectivement de 1,4%, 1,2% et 1,6% au niveau de la vertèbre de la hanche totale et du col fémoral.
L'ostéoporose chez les hommes
On a démontré l'efficacité d'une dose quotidienne unique de tériparatide dans une étude clinique en double aveugle contre placebo impliquant 437 hommes. Ces hommes souffraient soit d'une ostéoporose idiopathique, soit d'une ostéoporose consécutive à un hypogonadisme primaire. Tous les patients ont reçu 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D quotidiennement et ont été traités jusqu'à 14 mois.
Dans cette étude, le tériparatide a rapidement augmenté chez les hommes la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. Cette élévation a été précoce et significative après 3 mois seulement et s'est poursuivie durant toute la durée du traitement. Au bout d'un traitement qui a duré 11 mois (valeur médiane), la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale s'est accrue de 5% en moyenne par rapport au placebo et celle de la hanche de 1%. L'augmentation de la densité minérale osseuse a été semblable, chez les hommes souffrant d’ostéoporose hypogonadique et chez ceux souffrant d’ostéoporose idiopathique. L'efficacité du tériparatide s'est révélée indépendante de l'âge, du métabolisme physiologique osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
Tableau 3

* p ≤0.001 par rapport au placebo.
** IC = intervalle de confiance.
Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
L’efficacité du tériparatide chez les hommes et les femmes traités au long cours par des glucocorticoïdes à usage systémique (équivalent à 5 mg/jour ou plus de prednisone ou son équivalent pendant au moins 3 mois) a été démontrée au cours de la phase initiale de 18 mois d’une étude randomisée d’une durée de 36 mois, effectuée en double-aveugle et contrôlée par un comparateur actif (alendronate 10 mg/jour) (N= 428). A l’inclusion, 28% des patients avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Tous les patients recevaient 1000 mg de calcium par jour et 800 UI de vitamine D par jour.
Des femmes post-ménopausées (N= 277) et pré-ménopausées (N= 67) ainsi que des hommes (N= 83) ont participé à cette étude. Avant le début du traitement, les femmes post-ménopausées étaient âgées en moyenne de 61 ans, avaient un BMD T score moyen de la colonne lombaire de -2,7 et recevaient une dose quotidienne médiane de 7,5 mg d’équivalent prednisone. 34% présentaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiologiquement attestées. Chez les femmes pré-ménopausées, l’âge moyen était de 37 ans, le BMD T score moyen de la colonne lombaire de -2,5 et elles recevaient une dose quotidienne médiane de 10 mg d’équivalent prednisone. 9% avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiologiquement attestées. Chez les hommes, l’âge moyen était de 57 ans, le BMD T score moyen de la colonne lombaire de -2,2 et ils recevaient une dose quotidienne médiane de 10 mg d’équivalent prednisone. 24% présentaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiologiquement avérées.
69% des patients ont terminé la phase initiale de 18 mois. Au terme de ces 18 mois, le tériparatide avait significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne lombaire (7,2%) comparativement à l’alendronate (3,4%) (p <0,001). Le tériparatide a entrainé une augmentation de la DMO au niveau de la hanche totale (3,6%) comparativement à l’alendronate (2,2%) (p <0,01), de même que pour la DMO au col fémoral (3,7%) comparativement à l’alendronate (2,1%) (p <0,05).
Entre le 18e et le 24e mois, la DMO a encore augmenté sous tériparatide de 1,7% au niveau de la colonne lombaire, de 0,9% au niveau de la hanche totale et de 0,4% au niveau du fémur.
A 36 mois, l’analyse de radiographies de la colonne vertébrale portant sur 169 patients sous alendronate et 173 patients sous tériparatide a montré que 13 patients dans le groupe alendronate (7,7%) avaient eu une nouvelle fracture vertébrale comparé à 3 patients dans le groupe tériparatide (1,7%) (p= 0,01). De plus, 15 patients sur 214 dans le groupe alendronate (7,0%) avaient eu une fracture périphérique comparé à 16 patients sur 214 dans le groupe tériparatide (7,5%) (p= 0,84).
Chez les femmes pré-ménopausées, on a enregistré, entre le début et la fin des 18 mois, un accroissement significativement plus important de la BMD au niveau de la colonne lombaire (4,2% contre -1,9%; p <0,001) et de la hanche (3,8% contre 0,9%; p= 0,005) dans le groupe tériparatide par rapport au groupe alendronate. Toutefois, aucun effet significatif sur le taux de fracture n’a été mis en évidence.

Pharmacocinétique

Après injection sous-cutanée (s.c.), le tériparatide présente une biodisponibilité absolue de 95%. L'absorption et l'élimination s'effectuent rapidement. Après injection sous-cutanée d'une dose de 20 µg, le pic de concentration molaire du tériparatide dépasse brièvement la limite supérieure des valeurs de référence de la concentration de PTH endogène (65 pg/ml [7,0 pM]) pendant 30 minutes de 4 à 5 fois et chute en 3 heures à une concentration qui n'est plus détectable. La durée moyenne d'exposition systémique (PTH endogène plus tériparatide) sur 24 heures n'excède pas la limite supérieure des valeurs normales et se situe au-dessous des valeurs que l'on trouve chez les patients atteints d'une légère hyperparathyroïdisme.
Le tériparatide est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique (environ 62 l/h chez les femmes et 94 l/h chez les hommes). Le volume de distribution est voisin de 1,7 l/kg. La demi-vie du tériparatide est d'environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce qui traduit le temps nécessaire à l'absorption à partir du site d'injection. Aucune étude de métabolisme ni d'élimination n'a été conduite avec le tériparatide, toutefois le métabolisme périphérique de la parathormone semble être principalement hépatique et rénal.
Cinétique de certains groupes de patients
Personnes âgées
Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune adaptation de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Sexe
L'exposition systémique de tériparatide chez les hommes est d'environ 20-30% inférieure à celle chez les femmes. Toutefois, il n'y a eu aucune différence liée au sexe en rapport avec la sécurité, la tolérance ou les effets pharmacodynamiques. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de tériparatide chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique légère, modérée ou grave, on n'a constaté aucune différence importante en ce qui concerne la pharmacocinétique et l'innocuité.
Cependant, quelques patients souffrant d'insuffisance rénale (CrCl <30 ml/min) ont présenté sous tériparatide une augmentation de l'AUC et de t½ et une augmentation plus faible du calcium sérique et urinaire pour une Cmax inchangée. On n'a pas conduit d'études à long terme de l'efficacité et de l'innocuité chez des patients dont les concentrations sériques de créatinine étaient <177 µmol/l. Aucune étude chez des patients dialysés n'a été entreprise.
Insuffisance cardiaque
Chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque stable (New York Heart Association Class I-III et dysfonctionnement cardiaque complémentaire avéré), ayant reçu deux doses uniques de 20 µg de tériparatide, aucune modification cliniquement importante n'a été constatée concernant la pharmacocinétique, la pression sanguine, le pouls ou d’autres paramètres de sécurité. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en raison d'une insuffisance cardiaque légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant des patients atteints d'insuffisance cardiaque grave.
Insuffisance hépatique
Ni l'innocuité, ni l'efficacité n'ont été étudiées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatiques. Des données précliniques indiquent que le tériparatide est métabolisé principalement dans les cellules de Kupffer. Il est donc peu probable que des maladies, dans lesquelles la fonction hépatocytaire est restreinte, aient un effet significatif sur l'exposition systémique à tériparatide (cf. «Propriétés/Effets»).

Données précliniques

Carcinogénicité
Des rats, traités pendant presque toute leur vie par des injections quotidiennes de tériparatide à raison de 5,30 et 75 µg/kg, ont présenté une augmentation fortement augmentée, en fonction de la dose, de la formation osseuse et une augmentation de l'incidence des cas d'ostéosarcomes (cf. «Mises en garde et précautions»). Des ostéosarcomes, tumeurs osseuses malignes rares chez les rats, ont été observés chez des rats mâles et femelles avec toutes les doses. Les ostéosarcomes ne sont apparus chez les rats qu'en relation avec une croissance osseuse fortement augmentée. Le tériparatide n'a pas augmenté l'incidence d’autres types de tumeurs malignes chez le rat.
Une seconde étude de carcinogénicité a montré que l'apparition d'ostéosarcomes dépendait de la dose et de la durée de traitement. Des rats femelles au squelette mature, ayant reçu pendant 6 ou 20 mois des doses journalières de tériparatide de 5 mg/kg, n'ont pas développé d'ostéosarcome. Ce niveau de dosage sans effet observé (noobservedeffect-level [NOEL]) en termes de néoplasies osseuses correspond, sur la base de l'AUC, à une exposition systémique trois fois plus élevée que celle des femmes post-ménopausées et des hommes à qui on administre une dose de 20 µg (env. 0.3 µg/kg) sur la base de l'AUC.
Bien que la pertinence de ces résultats chez l’être humain ne soit pas connue, on n'a toutefois pas observé d'ostéosarcome, ni au cours des essais cliniques, ni durant la période d'observation qui a suivi le traitement. Aucune tumeur osseuse n'a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ni pendant une période de suivi de 3 ans après la fin du traitement. Aucune augmentation du risque d'ostéosarcome ne peut être associée à une élévation chronique du taux sanguin de PTH telle qu'elle se manifeste cliniquement en cas d'hyperparathyroïdisme primaire ou secondaire.
Des études chez l'animal ont montré qu'une réduction importante du débit sanguin hépatique diminue l'exposition de la PTH au principal système de dégradation et réduit par conséquent la clairance de la PTH (1-84). Des études in vitro ont montré que des cellules phagocytaires hépatiques à grande capacité situées dans les capillaires sinusoïdaux du foie constituaient le principal système de clivage. Ce sont ces cellules hépatiques de Kupffer, et non pas les hépatocytes, qui fragmentent la PTH (1-34) et la PTH (1-84). Les fragments sont ensuite éliminés de la circulation sanguine par les reins.
Tératogénicité
Le tériparatide n'a présenté aucun effet tératogène chez les rats, les souris ou les lapins. Chez les lapines portantes, on a noté, à des doses >3 µg/kg, une mortalité embryonnaire et fœtale qui s'explique par une augmentation du calcium dans le sang. Jusqu'à des doses de 300 µg/kg, le tériparatide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles.
Mutagénicité
Le tériparatide ne s'est avéré génotoxique dans aucun des systèmes-tests suivants: test d'Ames pour la mutagénèse bactérienne avec ou sans activation métabolique, test du lymphome de souris pour les mutations des cellules de mammifères, test d'aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes des hamsters chinois, ainsi que le test du micro-noyau in vivo sur des souris.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
La cartouche peut être utilisée durant les 28 jours qui suivent la première utilisation, pour autant qu’elle soit stockée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Passé cette date, les restes éventuels de solution doivent être jetés.
Précautions particulières de conservation
Tenir hors de la portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Après l’introduction de la cartouche dans le stylo, le stylo muni de la cartouche doit être replacé au réfrigérateur immédiatement après utilisation.
Ne pas congeler.
Conserver la cartouche dans son carton d’emballage pour protéger le contenu de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Terrosa se présente sous la forme d’une cartouche. Les cartouches de Terrosa doivent être exclusivement utilisées avec le stylo injecteur multidoses réutilisable Terrosa et avec aucun autre stylo. Le stylo et les aiguilles ne sont pas inclus dans l’emballage du médicament.
Chaque cartouche et chaque stylo ne doivent être utilisés que par un seul patient. Le stylo peut être utilisé avec les aiguilles pour injection appropriées, listées dans le mode d’emploi du stylo. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée lors de chaque injection.
Avant d’insérer une cartouche dans le stylo Terrosa, il convient de toujours vérifier la date de péremption inscrite sur l’étiquette de cette dernière. Afin d’éviter toute erreur de traitement, il faut s’assurer qu’il reste encore au minimum 28 jours jusqu’à la date de péremption au moment de la première utilisation d’une nouvelle cartouche.
Avant la première utilisation de l’injecteur, le patient doit avoir lu et compris la notice d’utilisation du stylo fournie avec le stylo.
Après chaque injection, il faut remettre le stylo au réfrigérateur. La cartouche ne doit plus être retirée du stylo après la première utilisation, ni pendant la période d’utilisation subséquente de 28 jours.
Terrosa ne doit pas être transvasé dans une seringue.
Les cartouches vides ne doivent pas être à nouveau remplies.
Terrosa ne doit pas être utilisé si la solution présente un aspect trouble ou coloré, ou encore si elle contient des particules visibles.
Le médicament non utilisé et le matériel à jeter doivent être éliminés conformément aux directives nationales en la matière.

Numéro d’autorisation

66820 (Swissmedic).

Présentation

Terrosa solution injectable cartouche de 2.4 ml: 1 ou 3 [B]
Kit de démarrage: 1 paquet avec un emballage contenant une cartouche Terrosa et un emballage contenant un stylo Terrosa [B]
Type et contenu du récipient
Cartouches siliconées en verre de type 1, fermées par un bouchon en caoutchouc et scellées par une capsule en aluminium. L’emballage ne contient pas d’aiguilles.

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève.

Mise à jour de l’information

Février 2019