Composition

Principes actifs
Un comprimé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) en tant que principes actifs.
Excipients
Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdal anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460) et stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).

Indications/Possibilités d’emploi

Delstrigo est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
·chez des adultes naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir et
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable.
·chez des adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg,
1.naïfs de tout traitement et pour qui les traitements sans ténofovir disoproxil ne sont pas cliniquement appropriés, ou
2.pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir, et
·ayant présenté des toxicités qui empêchent l'utilisation d'autres traitements sans ténofovir disoproxil, et
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable.

Posologie/Mode d’emploi

La thérapie doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes
La posologie recommandée de Delstrigo chez l'adulte est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Pour les ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments, voir la rubrique «Interactions».
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie de Delstrigo n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Delstrigo n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le comprimé de Delstrigo étant une association fixe dont les dosages de lamivudine et de ténofovir-DF ne peuvent être modifiés, les patients présentant une clairance de la créatinine estimée à moins de 50 ml/min ne doivent pas être traités avec Delstrigo (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine, de la lamivudine et du fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir DF) chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Certaines altérations dues à l'âge, p.ex. la diminution de la fonction rénale, imposent une prudence particulière chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La posologie recommandée de Delstrigo chez l'adolescent âgé de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg est d'un comprimé à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture (voir «Effets indésirables», «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
Si un patient a oublié de prendre une dose de Delstrigo, il devrait la prendre dès que possible sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.

Contre-indications

Delstrigo ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP)3A, car l'on peut s'attendre alors à des baisses importantes des concentrations plasmatiques de doravirine, et donc à une diminution de l'efficacité de Delstrigo (voir «Interactions»). En font partie entre autres les médicaments suivants:
·carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
·rifampicine, rifapentine
·millepertuis (Hypericum perforatum)
·mitotane
·enzalutamide
·lumacaftor
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients de Delstrigo.

Mises en garde et précautions

Les résultats des études observationnelles ont démontré qu'il n'existe aucun risque de transmission sexuelle du VIH, lorsqu'une suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'est pas atteinte et maintenue.
Réactions cutanées sévères
Dans le cadre de l'expérience post-marketing, des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées pour les traitements contenant de la doravirine (voir «Effets indésirables»). Delstrigo et les autres médicaments connus pour provoquer des réactions cutanées sévères doivent être arrêtés immédiatement en cas d'apparition d'éruption douloureuse avec atteinte des muqueuses ou d'éruption sévère et progressive. L'état clinique doit être étroitement surveillé et un traitement approprié doit être instauré.

Interactions

La prudence est de mise lors de la prescription de Delstrigo avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole:
Il a été démontré que l'administration de 160 mg une fois par jour de triméthoprime (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire. L'effet de fortes doses de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié.
Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le VHB avant de commencer une thérapie antirétrovirale. Delstrigo n'est pas autorisé pour le traitement des infections chroniques par le VHB, et la sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB.
Si vous suivez en même temps une thérapie antivirale contre l'hépatite B ou C, veuillez également lire l'information professionnelle de ces médicaments qui font part de cette thérapie. Delstrigo ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des promédicaments du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil pour le traitement d'une infection par l'hépatite B.
Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B (p.ex. décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été rapportées après arrêt de la lamivudine ou du ténofovir-DF, deux des composants de Delstrigo, chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB devraient être étroitement surveillés, tant sur le plan clinique qu'au niveau des valeurs de laboratoire, pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Delstrigo. L'instauration d'un traitement contre l'hépatite B peut être justifiée dans certains cas, notamment chez des patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation et une défaillance hépatiques.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillées en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Affections hépatiques
Des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère qui ont reçu du ténofovir-DF ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir, proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
Les données concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées sur la sécurité et l'efficacité du ténofovir-DF chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques ou rénaux. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.
Hépatite B chronique
Les patients doivent être informés que le ténofovir-DF ne prévient pas le risque de transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
Apparition ou aggravation d'une insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion des tubules rénaux associée à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportés en relation avec l'utilisation de ténofovir-DF, l'un des composants de Delstrigo.
Delstrigo doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente de principes actifs néphrotoxiques (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples) (voir «Interactions»). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l'instauration d'AINS à doses fortes ou multiples chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal et qui semblaient stables sous ténofovir-DF. Certains patients ont dû être hospitalisés et avoir une hémodialyse. Des alternatives aux AINS devraient être envisagées si nécessaire chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal.
Il est recommandé d'évaluer la clairance estimée de la créatinine et de mesurer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Delstrigo, et même pendant le traitement si la situation clinique le justifie.
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Delstrigo et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
La lamivudine et le ténofovir-DF, deux composants de Delstrigo, sont principalement excrétés par les reins. Delstrigo devrait être arrêté si la clairance estimée de la créatinine baisse en-dessous de 50 ml par minute car l'ajustement de l'intervalle de dosage nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir-DF ne peut se faire avec l'association fixe en comprimé.
Des douleurs osseuses persistantes ou s'aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures et/ou des douleurs ou une faiblesse musculaires pourraient être des manifestations d'une tubulopathie rénale proximale et devraient inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.
Perte osseuse et défauts de minéralisation
Densité minérale osseuse dans la population adulte: Dans des études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1, le ténofovir-DF (un composant de Delstrigo) a été lié à une baisse légèrement plus marquée de la densité minérale osseuse (DMO) et à une augmentation des biomarqueurs osseux, suggérant un renouvellement osseux plus élevé par rapport aux comparateurs. Les taux sériques de parathormone et de 1,25-vitamine D ont également été plus élevés chez les participants aux études recevant le ténofovir-DF. Consulter l'information professionnelle sur le ténofovir-DF pour de plus amples informations.
On ne connaît pas les effets des variations de la DMO et des marqueurs biochimiques associées au ténofovir-DF sur la santé osseuse à long terme et le risque ultérieur de fracture. Une évaluation de la DMO devrait être envisagée chez les patients adultes infectés par le VIH-1 qui ont des antécédents de fracture osseuse pathologique ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Une supplémentation en calcium et en vitamine D pourrait être bénéfique à tous les patients, bien que son effet n'ait pas été étudié. L'avis d'un spécialiste devrait être sollicité en cas de suspicion d'anomalies osseuses.
Densité minérale osseuse dans la population pédiatrique: Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme du ténofovir-DF sur la toxicité osseuse. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer, au cas par cas, le rapport bénéfices/risques du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation.
Le ténofovir-DF peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets de ces modifications de la DMO associées au ténofovir-DF sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fractures ne sont pas élucidés. L'avis d'un endocrinologue et/ou d'un néphrologue doit être sollicité en cas de suspicion ou de confirmation d'anomalies osseuses chez des patients pédiatriques.
Défauts de minéralisation: Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des douleurs dans les extrémités et pouvant favoriser la survenue de fractures, ont été rapportés en relation avec l'utilisation du ténofovir-DF. Des arthralgies et des douleurs ou une faiblesse musculaires ont également été rapportées dans des cas de tubulopathie rénale proximale. Une hypophosphatémie et une ostéomalacie secondaires à une tubulopathie rénale proximale devraient être évoquées chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal présentant des symptômes osseux ou musculaires qui persistent ou s'aggravent au cours d'un traitement par des médicaments contenant du ténofovir-DF.
Co-administration avec d'autres médicaments
Delstrigo est une association fixe de doravirine, de lamivudine et de ténofovir-DF. Delstrigo ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine, ni avec des médicaments contenant du ténofovir-DF ou du ténofovir alafénamide, ni avec de l'adéfovir dipivoxil. Delstrigo ne doit pas être administré avec la doravirine sauf si c'est nécessaire pour un ajustement de la posologie (p.ex. avec la rifabutine) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale d'un traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
Lactose
Delstrigo contient du lactose monohydraté.
Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques/-tidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondrial. Ces données ne modifient en rien les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Delstrigo ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
Ostéonécrose
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Pancréatite
Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez l'adulte, plus fréquemment chez l'enfant. On ignore cependant s'ils sont à rapporter au traitement ou à la maladie à VIH elle-même. Le traitement par Delstrigo devrait être interrompu immédiatement, si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies des paramètres de laboratoire apparaissent qui indiquent une pancréatite. Il faut toujours penser à l'éventualité d'une pancréatite lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements ou présente une élévation des marqueurs biochimiques.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
Interactions
Delstrigo est un traitement complet de l'infection par le VIH-1; en conséquence Delstrigo ne doit pas être administré avec d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement de l'infection par le VIH-1.
Delstrigo contient de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de sorte que toutes les interactions identifiées pour chacun de ces agents peuvent se produire avec Delstrigo. Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Delstrigo
Médicaments affectant la fonction rénale:
La lamivudine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active, la co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de lamivudine, de ténofovir et/ou d'autres médicaments éliminés par voie rénale. Exemples de médicaments excrétés par sélection tubulaire active: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminosides (p.ex. gentamicine) et AINS à doses fortes ou multiples.
Doravirine:
La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
Inducteurs du CYP3A
La co-administration de Delstrigo avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer Delstrigo suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
La co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, une dose supplémentaire de 100 mg de doravirine devrait être administrée env. 12 heures après la prise de Delstrigo.
Inhibiteurs du CYP3A
La co-administration de Delstrigo avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
Lamivudine:
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La co-administration d'une solution à base de sorbitol et de lamivudine a entrainé une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine. La co-administration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
Ténofovir disoproxil:
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique»), la co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active via OAT1, OAT3 ou MRP4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir.
Effet de Delstrigo sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Doravirine
Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
Substrats du CYP3A
La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
Lamivudine
La lamivudine n'est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes du CYP.
Ténofovir
Sur la base des résultats des études in vitro et de la voie d'élimination connue du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP impliquant le ténofovir et d'autres médicaments est faible. Même à des concentrations nettement (env. 300 fois) plus élevées que celles atteintes in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé in vitro la métabolisation de médicaments médiée par des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans leur biotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le ténofovir disoproxil à la concentration de 100 µmol/l n'a pas eu d'effet sur les isoenzymes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, pour lequel une réduction faible (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme de son substrat a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le ténofovir-DF et des médicaments métabolisés par le CYP450 est improbable.
Tableau des interactions
Le tableau 1, présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec les constituants de Delstrigo, mais il n'est pas exhaustif. Pour les autres interactions possibles entre la lamivudine ou le ténofovir-DF et d'autres médicaments, voir «Mises en garde et précautions».
Le tableau indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
Tableau 1: Interactions et doses recommandées en co-administration avec d'autres médicaments

Médicaments pour lesquels aucune interaction avec Delstrigo n'a été observée ou n'est prédite
Des études cliniques ont examiné les interactions entre Delstrigo et les médicaments suivants, et aucun de ces médicaments ne requiert une adaptation de la dose: antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone, pantoprazole, atorvastatine, un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel, metformine, méthadone, midazolam, sofosbuvir/lédipasvir, elbasvir/grazoprévir, dolutégravir, lamivudine ou ténofovir-DF.
Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lors de l'utilisation simultanée de Delstrigo et des principes actifs suivants: abacavir, emtricitabine, enfuvirtide, raltégravir, maraviroc, ténofovir alafénamide, buprénorphine, naloxone, daclatasvir, siméprévir, diltiazem, vérapamil, rosuvastatine, simvastatine, canagliflozine, liraglutide, sitagliptine, lisinopril ou oméprazole.
Sur la base des résultats des études in vitro et des voies d'élimination connues du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP entre le ténofovir-DF et d'autres médicaments est faible.
Aucune interaction d'importance clinique n'a été observée dans des études chez des volontaires sains entre le ténofovir-DF et les médicaments suivants: entécavir, méthadone, contraceptifs oraux, sofosbuvir et tacrolimus.
D'une part, la lamivudine n'est pas métabolisée dans une mesure significative par les enzymes du CYP, d'autre part, elle n'inhibe ni ne stimule ce système enzymatique; la survenue d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes par ces voies métaboliques est donc improbable.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été mis en place pour surveiller l'évolution de l'état de la mère et du fœtus chez les patientes enceintes sous Delstrigo. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Résumé des risques
Doravirine: On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain pour déterminer si la doravirine pose ou non un risque pour l'issue d'une grossesse. Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la doravirine chez les femmes enceintes. L'effet de la doravirine sur la grossesse chez l'être humain n'est pas connu.
Les expérimentations animales avec la doravirine ne révèlent aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il est conseillé d'éviter la prise de doravirine pendant la grossesse.
Des études de reproduction réalisées chez des rats et des lapins avec exposition à des doses de doravirine environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à la dose humaine recommandée (DHR) n'ont pas révélé d'effets délétères sur la gestation et le développement embryo-fœtal (voir «Données précliniques»).
Lamivudine: La lamivudine a été étudiée chez plus de 11'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans l'APR. Les données humaines disponibles dans l'APR ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base. Il n'existe toutefois pas d'étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.
La lamivudine franchit la barrière placentaire. Les taux sériques de lamivudine, établis chez le nouveau-né venant de naître, correspondaient aux concentrations sériques constatées chez la mère et à celles du cordon ombilical à la naissance.
La lamivudine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Chez les nouveau-nés et les enfants qui ont été – in utero ou pendant la naissance – exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), des concentrations de lactate plasmatique légèrement ou passagèrement élevées ont été relevées. Elles pourraient être dues à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de l'hyperlactatémie transitoire n'est pas connue. En outre, il existe des cas très rares de retards de développement, de convulsions et autres troubles neurologiques. Le lien de cause à effet entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'est cependant pas démontré. Ces constatations n'ont cependant aucune incidence sur les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas apporté d'indice en faveur d'un éventuel effet tératogène ou d'une modification de la fertilité masculine ou féminine. Chez le lapin, il existe des indices de létalité embryonnaire précoce, cependant ce n'est pas le cas chez le rat (voir «Données précliniques»).
Ténofovir-DF: Le grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né en relation avec le ténofovir-DF. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Résumé des risques
Des études chez l'être humain ont montré que la lamivudine et le ténofovir passent tous deux dans le lait maternel. Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faibles quantités et l'exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nourrissons allaités.
On ignore si la doravirine passe dans le lait maternel chez la femme. Compte tenu du risque de transmission du VIH-1 et du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les mères devraient être instruites de ne pas allaiter si elles reçoivent Delstrigo.
Données d'expérimentations animales
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques dont on dispose chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de doravirine dans le lait (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients devraient être informés que des cas de fatigue, de sensation de vertige et de somnolence ont été rapportés au cours du traitement par Delstrigo (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte dans l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Expérience tirée d'études cliniques chez des adultes naïfs de traitement
L'évaluation de la sécurité de Delstrigo chez des participants aux études infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants adultes ont reçu soit la doravirine 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe doravirine et 4% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants adultes ont reçu soit Delstrigo (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe Delstrigo et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
Études cliniques chez des adultes virologiquement contrôlés
La sécurité de Delstrigo chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 participants inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des participants virologiquement contrôlés sont passés à Delstrigo après un traitement à l'inclusion consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les participants adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des participants adultes naïfs de traitement.
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques où Delstrigo était donné à des participants naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de Delstrigo concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les participants naïfs de traitement.
Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT et ceux observés dans le cadre de l'expérience post-marketing sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au traitement par doravirine/lamivudine/ténofovir-DF

* Cet effet indésirable n'a pas été identifié comme associé à la doravirine lors des études cliniques de phase III, mais il est identifié comme tel dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'UE sur le 3TC et/ou le TDF. La catégorie de fréquence utilisée est la plus élevée indiquée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'UE sur le 3TC ou le TDF.
† Cet effet indésirable peut être la conséquence d'une tubulopathie rénale proximale. En l'absence de cette maladie, on considère qu'il n'y a pas de lien de cause à effet avec le ténofovir disoproxil.
‡ Cet effet indésirable a été identifié par des rapports post-marketing.
1 L'insomnie inclut: insomnie de début de nuit et troubles du sommeil
2 La dépression inclut: dépression, humeur dépressive, dépression majeure et trouble dépressif persistant
3 L'anxiété inclut: anxiété et anxiété généralisée
4 Les douleurs abdominales incluent: douleur abdominale et douleur abdominale haute
5 La gêne abdominale inclut: gêne abdominale et gêne épigastrique
6 Les selles molles incluent: selles molles et selles anormales
7 Le trouble de la motricité gastro-intestinale inclut: trouble de la motricité gastro-intestinale et selles fréquentes
8 Le rash inclut: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo-papuleux, rash papuleux et urticaire
9 L'alanine aminotransférase augmentée inclut: alanine aminotransférase augmentée et lésion hépatocellulaire
Expérience post-marketing
Les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'expérience post-marketing chez des patients recevant un traitement contenant de la doravirine, du ténofovir-DF ou de la lamivudine. Comme les réactions post-marketing sont rapportées volontairement par une population de taille non définie, il n'est pas toujours possible d'en déduire une estimation fiable de leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition au médicament.
Doravirine:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: nécrolyse épidermique toxique (NET)
Lamivudine:
Troubles du métabolisme et de la nutrition: redistribution/accumulation de graisse corporelle
Affections endocriniennes: hyperglycémie
Troubles généraux: faiblesse
Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie (y compris aplasie érythrocytaire et anémie sévère progressant sous traitement)
Affections hépatobiliaires: acidose lactique, stéatose hépatique, exacerbations post-traitement de l'hépatite B.
Affections du système immunitaire: anaphylaxie, urticaire
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, élévation de la CPK, rhabdomyolyse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit
Ténofovir DF:
Affections du système immunitaire: réactions allergiques, y compris angiœdème
Troubles du métabolisme et de la nutrition: acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée
Affections gastro-intestinales: pancréatite, amylase augmentée, douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires: stéatose hépatique, hépatite, enzymes hépatiques augmentées (en général ASAT, ALAT, gamma-GT)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
Affections du rein et des voies urinaires: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale, néphrite interstitielle (y compris cas aigus), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, élévation de la créatinine, protéinurie, polyurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie
Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie, hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie, hypophosphatémie.
Valeurs de laboratoire anormales
Le tableau 3 présente les pourcentages de participants aux études avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par doravirine ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par Delstrigo ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les participants adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)

Population pédiatrique
La sécurité de Delstrigo a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique (IMPAACT 2014 [protocole 027]) menée chez 43 adolescents infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et 2 naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans jusqu'à la semaine 96 (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Le profil de sécurité chez les participants pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de Delstrigo. Tout patient victime d'un surdosage doit être surveillé et bénéficier si nécessaire le traitement standard de soutien.
Doravirine: Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de la doravirine.
Lamivudine: Une quantité négligeable de lamivudine ayant été éliminée par hémodialyse (de 4 heures), dialyse péritonéale continue ambulatoire et dialyse péritonéale automatique, on ignore si une hémodialyse continue pourrait procurer un bénéfice clinique en cas de surdosage en lamivudine.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. Après administration d'une dose unique de 300 mg de ténofovir-DF, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10% de la dose administrée de ténofovir.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR24
Mécanisme d'action
Doravirine: La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe ni les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Lamivudine: La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique. La lamivudine est phosphorylée au niveau intracellulaire en son métabolite actif 5'-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le mode d'action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADN après incorporation de l'analogue nucléotidique.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF est un analogue nucléosidique diester phophonate acyclique de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir DF nécessite d'abord une hydrolyse du diester pour la conversion en ténofovir, puis des phosphorylations par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5'-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α et β ainsi que de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Pharmacodynamique
Activité antivirale en culture cellulaire
Doravirine: La doravirine, testée sur des cellules reporters MT4-GFP en présence de 100% de sérum humain normal (SHN), a montré une CE50 de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
Lamivudine: L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignées cellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) en utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM (intervalle: 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle: 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle: 20 à 90 nM), 20 nM (intervalle: 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle: 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle: 20 à 70 nM), 30 nM (intervalle: 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle: 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à G et les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50'000 nM) utilisée dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.
Ténofovir DF: L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 μM).
Résistance
En culture cellulaire
Doravirine: Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 à 70 fois la sensibilité à la doravirine. La substitution Y318F en association avec V106A, V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine.
Lamivudine: Des variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez des participants aux études traités par la lamivudine. L'analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution spécifique d'acide aminé dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant la méthionine soit en isoleucine soit en valine (M184I/V).
Ténofovir DF: Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ont entraîné une réduction d'un facteur 2 à 4 de la sensibilité au ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionné par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.
Dans les études cliniques
Chez les participants adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des participants naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 participants sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (participants présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine: A98G, V106A,V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 participants de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 participants de la sous-population d'analyse de la résistance.
Lamivudine et ténofovir DF: Dans une analyse poolée de participants naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les participants présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 8 patients évaluables, qui ont reçu DOR/3TC/TDF jusqu'à la semaine 96, avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT A62A/V, M41L (n = 1), T69T/A et V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) et M184V (n = 5).
Chez les participants aux études adultes virologiquemement contrôlés
Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun participant sous traitement par Delstrigo n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un participant a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 participants (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
Chez les participants aux études adolescents
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (protocole 027, voir Efficacité clinique), aucun des participants virologiquement contrôlés à l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un participant naïf de traitement qui répondait au critère d'échec virologique défini par le protocole (défini comme 2 résultats consécutifs au test plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml à la semaine 24 ou après) a été évalué pour le développement d'une résistance. Aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n'a été détectée.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la doravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à la lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.
Doravirine: Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI à des concentrations cliniquement pertinentes: K103N, Y181C, G190A et E138K.
Un spectre de 96 différents isolats cliniques présentant des substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L seule ou associée à K103N ou à V106I, la substitution V106A associée à G190A et à F227L ou la substitution E138K associée à Y181C et à M230L ont montré une sensibilité plus de 100 fois moins élevée à la doravirine.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 participants aux études ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'éfavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
Lamivudine: Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution M184I/V responsable de la résistance à la lamivudine confère une résistance à l'emtricitabine. Les mutants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont également montré une résistance croisée à la didanosine. Chez certains participants aux études traités par zidovudine + didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris la lamivudine, ont émergé.
Ténofovir-DF: Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1 sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1 traités par l'abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 porteurs de la substitution K65R ont également montré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, une résistance croisée entre ces INTI pourrait se développer chez les patients dont le virus contient la substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir-DF se traduit par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne 3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution d'un facteur 3,1 de la sensibilité au ténofovir. Les participants aux études dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutions associées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse au ténofovir-DF. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait une substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI du VIH-1; tous ont présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.
Effets sur l'électrocardiogramme
Administrée à une dose de 1200 mg qui génère des pics de concentration environ 4 fois plus élevés que la dose maximale autorisée, la doravarine n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Participants aux études adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
L'efficacité de Delstrigo repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des participants infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de doravirine 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les participants avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants ont été randomisés pour recevoir soit Delstrigo, soit EFV/FTC/TDF à raison d'au moins une dose par jour. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 31 ans, 15% étaient des femmes, 52% étaient non-caucasiens, 3% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 14% avaient une anamnèse de SIDA, 21% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 88% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
Les résultats aux semaines 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, la doravirine a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine et le groupe DRV+r a augmenté de 193 et 186 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 224 et 207 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, Delstrigo a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Delstrigo et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 et 188 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 238 et 223 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1<50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral

L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des participants adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les participants étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de doravirine ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe doravirine sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de doravirine. Dans la partie II, d'autres participants ont été randomisés pour recevoir soit de la doravirine 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, la doravirine et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour la doravirine 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV. À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour la doravirine 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5: Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)

Participants aux études adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de traitement à l'inclusion (composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les participants devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement à l'inclusion depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les participants ont été randomisés soit pour passer à Delstrigo dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement à l'inclusion jusqu'à leur passage à Delstrigo à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion les participants avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
L'étude DRIVE-SHIFT a montré à la semaine 48 la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de participants ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à Delstrigo par rapport à la poursuite du traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24. La comparaison des deux groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats virologiques chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés qui sont passés à Delstrigo dans l'étude DRIVE-SHIFT

Population pédiatrique
L'efficacité de Delstrigo chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg est étayée par les résultats d'études adéquates et bien contrôlées chez des adultes et d'une étude en ouvert chez des participants pédiatriques virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans. La sécurité, l'efficacité et l'exposition à la doravirine, la lamivudine et au ténofovir chez ces participants pédiatriques étaient semblables à celles enregistrées chez les adultes (voir «Pharmacocinétique»).
L'efficacité de Delstrigo a été analysée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 [protocole 027]); 43 participants virologiquement contrôlés sont passés à Delstrigo et 2 participants naïfs de traitement ont commencé un traitement par Delstrigo.
À l'inclusion, l'âge médian des participants était de 15 ans (intervalle: de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% d'origine asiatique et 22% noirs. La numération médiane des lymphocytes T CD4+ était de 713 cellules/mm³ au début de l'étude (intervalle: 84 à 1397). Après le passage à ou l'instauration de Delstrigo, selon l'algorithme FDA Snapshot, 41/45 participants ont atteint ou maintenu un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (91,1%; IC à 95% [78,8; 97,5]) et 37/45 participants à la semaine 96 (82,2%; IC à 95% [67,9; 92,0]).

Pharmacocinétique

L'administration d'un comprimé unique de Delstrigo à des participants aux études sains (n = 24) à jeun a produit des expositions à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir comparables à celles obtenues avec l'administration de comprimés de doravirine (100 mg) plus comprimés de lamivudine (300 mg) plus comprimés de ténofovir-DF (300 mg).
La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des participants aux études sains et chez des participants infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les participants sains et infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre, après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine

Absorption
Doravirine: Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
Lamivudine: Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85% chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. À la dose thérapeutique (4 mg/kg/jour) avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
Aucune accumulation de principe actif pouvant avoir de conséquence clinique n'a été constatée lors de prises réitérées.
Ténofovir DF: Après administration orale de ténofovir DF à des patients infectés par le VIH, le ténofovir DF est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et de l'ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir DF chez les patients à jeun était approximativement 25%.
Distribution
Doravirine: Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine, est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
Lamivudine: Des études sur la lamivudine utilisée par voie intraveineuse ont révélé que le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine, principale protéine du plasma, est limitée (16-36%).
Un nombre restreint de données montre que la lamivudine passe dans le liquide céphalo-rachidien où elle peut être décelée. Le quotient moyen de concentration de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum a été d'environ 0,12, 2 à 4 heures après administration orale. On ignore l'importance exacte du passage dans le liquide céphalo-rachidien et s'il existe une corrélation avec un effet clinique.
Ténofovir DF: Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% (plasma) et à 7,2% (sérum) dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
Doravirine: Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
Lamivudine: Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%).
Ténofovir DF: Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir DF ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450.
Élimination
Doravirine: La doravirine a une demi-vie terminale (t½) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excrétion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totaux dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
Lamivudine: La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, l'élimination rénale étant effectuée essentiellement par le système de transport de cations organiques (>70%). La métabolisation hépatique est inférieure à 10%. Après administration orale, la demi-vie plasmatique de la lamivudine est de 18 à 19 heures et la part active, le triphosphate de lamivudine intracellulaire, a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (de 16 à 19 heures).
Ténofovir DF: Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (constitué des protéines de transport d'anions organiques humaines (hOAT) 1 et 3 et de la protéine de multirésistance 4 (MRP4)), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Effet de l'alimentation sur l'absorption orale
L'administration d'un comprimé unique de Delstrigo avec un repas riche en graisses à des participants aux études sains a entraîné une augmentation de 26% de la C24 de la doravirine, tandis que l'ASC et la Cmax n'étaient pas affectées de manière significative. La Cmax de la lamivudine a diminué de 19% lors de l'administration avec un repas riche en graisses, tandis que l'ASC n'était pas affectée de manière significative. La Cmax du ténofovir a diminué de 12% et l'ASC a augmenté de 27% lors de l'administration avec un repas riche en graisses. Ces différences pharmacocinétiques ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Doravirine: La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 participants présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 participants sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Lamivudine: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été examinées chez des adultes présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies en présence d'une décompensation hépatique.
Ténofovir DF: La pharmacocinétique du ténofovir après administration d'une dose de 300 mg de ténofovir DF a été étudiée chez des participants aux études non infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée entre les participants avec une insuffisance hépatique et les participants sans insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Doravirine: La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 participants présentant un DFG de <30 ml/min à 8 participants sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 participants présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Lamivudine: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées dans un petit groupe d'adultes infectés par le VIH-1 avec insuffisance hépatique (tableau 8).
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) après administration orale unique de 300 mg de lamivudine dans 3 groupes d'adultes présentant divers degrés d'insuffisance rénale

Ténofovir DF: Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% coefficient de variation [%CV]) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng·h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng·h/ml (30%), 6'009 ng·h/ml (42%) et 15'985 ng·h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1'032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42'857 ng·h/ml (+29%).
La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min, ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse.
Patients âgés
Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les participants âgés de 65 ans et plus et les participants de moins de 65 ans. La pharmacocinétique de la lamivudine et du ténofovir n'a pas été étudiée chez les participants de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou Delstrigo dans l'étude IMPAACT 2014 (protocole 027), ont été similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de doravirine ou de Delstrigo. Les expositions à la lamivudine et au ténofovir observées chez les patients pédiatriques ont été similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de Delstrigo (tableau 9).
Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir après l'administration de doravirine ou de Delstrigo chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Delstrigo n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Origine ethnique
Doravirine: Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des participants aux études sains et infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
Lamivudine: On n'a pas constaté de différences significatives ou cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de la lamivudine entre différentes ethnies.
Ténofovir DF: Le nombre de membres de groupes ethniques non caucasiens examinés n'a pas été suffisant pour déterminer adéquatement des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations après l'administration de ténofovir DF.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.

Données précliniques

Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur Delstrigo. Les données suivantes se basent sur les résultats d'études séparées portant sur les différents constituants de Delstrigo (doravirine, lamivudine et ténofovir-DF).
Toxicité aiguë
Doravirine: Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.
Lamivudine: La lamivudine a fait l'objet d'études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Chez la souris, on n'a pas observé de surmortalité ni d'indices de toxicité pour l'organe cible après administration orale en aigu de doses très élevées (deux doses de 2000 mg/kg chacune) de lamivudine. L'administration intraveineuse unique de 2000 mg/kg de lamivudine a été bien tolérée par les souris comme par les rats; seuls des signes cliniques non spécifiques de relativement brève durée ont été observés, qui n'ont pas été mis en relation avec une toxicité pour l'organe cible.
Ténofovir DF: Le niveau de non-effet (NOEL = No-effect-Level) chez les rats ayant reçu une dose unique est de 1500 mg/kg. Chez le chien, les seuls effets observés d'une dose unique (jusqu'à 270 mg/kg) étaient une légère caryomégalie et/ou basophilie des cellules tubulaires rénales. Dans une étude des effets d'une dose unique sur la fonction rénale chez le rat, l'excrétion d'électrolytes par les urines et le volume urinaire étaient augmentés chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg de ténofovir DF; la dose de 50 mg/kg n'a produit aucun effet. Après administration de ténofovir DF (0, 50 ou 500 mg/kg) à des rats pour l'évaluation des effets d'un repas de charbon activé sur le transit gastro-intestinal, la vidange gastrique était diminuée chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg/jour; en revanche, la dose de 50 mg/kg/jour n'a produit aucun effet.
Toxicité en cas d'administration répétée
Doravirine: Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).
Lamivudine: Dans des études de toxicité avec des doses orales répétées, la lamivudine a été très bien tolérée à des doses jusqu'à 2000 mg/kg deux fois par jour sur 6 mois chez le rat et à des doses jusqu'à 1000 mg/kg deux fois par jour sur une durée allant jusqu'à 12 mois chez le chien. Dans une étude de 3 mois menée chez le chien, on a observé des femelles mortes avec une posologie de 1500 mg/kg deux fois par jour. Les effets liés au traitement observés dans les études de toxicité chronique se limitaient à des altérations mineures de l'hématologie (essentiellement des paramètres érythrocytaires), de la chimie clinique et de l'analyse des urines aussi qu'à une hyperplasie muqueuse du cæcum (chez le rat). Les altérations hématologiques incluaient une diminution du nombre d'érythrocytes à tous les niveaux de dose, s'accompagnant d'une hausse des indices MCV et MCH et d'une diminution du nombre total de leucocytes, neutrophiles et de lymphocytes chez les animaux qui avaient reçu des doses élevées; il n'y a cependant pas eu d'effets sur la cytologie de la moelle osseuse. Le niveau de non-effet (pour les effets d'importance toxicologique) était de 450 mg/kg deux fois par jour chez le rat et de 45 mg/kg/jour chez le chien, ce qui correspond respectivement à environ 17 fois et 9 fois le niveau d'exposition d'un être humain à la DHR.
Ténofovir DF: Le ténofovir et le ténofovir DF ont provoqué une toxicité osseuse dans des études toxicologiques chez des rats, des chiens et des singes, dans lesquels des expositions (liées à l'ASC) de ≥6 fois de l'exposition humaine ont été réalisées. Chez les singes, la toxicité osseuse se manifestait par une ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes était apparemment réversible après diminution de la dose ou arrêt complet de ténofovir. Chez le rat et le chien, la toxicité osseuse se manifestait par une diminution de la densité minérale osseuse. On ignore le ou les mécanismes à l'origine de cette toxicité osseuse.
Une toxicité rénale a été mis en évidence dans les quatre espèces animales étudiées. Les animaux présentaient des niveaux variables d'élévation de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang, de la glucosurie, de la protéinurie, de la phosphaturie et/ou de la calciurie, ainsi que des diminutions des taux de phosphate sérique. Ces effets toxiques ont été observés pour des expositions (liées à l'ASC) de 2 à 20 fois de l'exposition humaine. On ignore dans quelle mesure les anomalies rénales, et notamment la phosphaturie, sont liées à la toxicité osseuse.
Génotoxicité
Doravirine: La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
Lamivudine: La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir DF a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
Carcinogénicité
Doravirine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Lamivudine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la lamivudine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 12 fois (souris) et 57 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir DF dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Doravirine: Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition humaine à la DHR.
Lamivudine: La lamivudine n'a pas affecté la fertilité de rats mâles et femelles à des niveaux d'exposition équivalents à environ 112 fois l'exposition humaine à la DHR.
Ténofovir DF: Après administration de ténofovir DF à une dose correspondant à 10 fois la DHR (rapportée à la surface corporelle) à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et à des rats femelles depuis le 15e jour précédant l'accouplement au 7e jour de gestation, aucun effet du ténofovir DF sur la fertilité, le comportement reproductif ou le début du développement embryonnaire n'a pu être observé. Chez les rates, par contre, le cycle estrogénique a été modifié.
Toxicité sur le développement
Doravirine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation (JG), ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e JG et du 6e JG au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e JG.
Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e JG au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
Lamivudine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de lamivudine à des doses générant des taux plasmatiques atteignant jusqu'à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain exposé à la DHR. Ces études n'ont pas mis en évidence de tératogénicité imputable à la lamivudine. Une létalité embryonnaire précoce a été observée chez le lapin à des exposition similaires à celles observées chez l'être humain; cet effet n'a pas été constaté chez le rat, même à des taux plasmatiques correspondant à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain. Des études sur des rates gestantes ont montré que la lamivudine passe dans la circulation fœtale à travers le placenta.
Ténofovir DF: Des études de reproduction chez le rat et le lapin qui recevaient des doses de ténofovir DF (rapportées à la surface corporelle) correspondant respectivement à 14 fois et 19 fois la DHR n'ont pas mis en évidence de lésions fœtales.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans le flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67066 (Swissmedic).

Présentation

Delstrigo comprimés pelliculés en flacons de 30 comprimés (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Lucerne

Mise à jour de l’information

Octobre 2024
S-CCDS-MK1439A-T-042024/ RCN000026986-CH