Composition

Principes actifs
Talazoparibum ut Talazoparibi tosilas.
Excipients
Gélule à 0.1 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
Gélule à 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
Gélule à 0.35 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
Gélule à 0.5 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
Gélule à 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée
Cancer de la prostate
Talzenna, en association avec l'enzalutamide, est indiqué dans le traitement de patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) avec des mutations de gènes de réparation par recombinaison homologue (mutations de gènes «homologous recombination repair [HRR]»), lorsqu'une chimiothérapie n'est pas indiquée sur le plan clinique (voir «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indication faisant l'objet d'une autorisation ordinaire
Cancer du sein
Talzenna est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) et présentant une mutation germinale BRCA (germline breast cancer susceptibility gene-mutated, gBRCAm), ayant déjà reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane (en l'absence de contre-indication) dans une situation néoadjuvante, adjuvante ou localement avancée/métastatique.
Les patients souffrant d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (HR positif) doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme non éligibles à un traitement endocrinien.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Talzenna doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Sélection des patients
Cancer du sein
Le traitement par Talzenna peut être envisagé lorsque les patients présentent une mutation germinale BRCA délétère avérée ou soupçonnée (c'est-à-dire, toute mutation qui perturbe la fonction génique normale).
Le dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 associés au cancer du sein héréditaire doit être effectué par des laboratoires expérimentés utilisant une méthode de test validée.
Cancer de la prostate
Le traitement par Talzenna peut être envisagé lorsque les patients présentent une mutation avérée sur les gènes impliqués dans la voie de signalisation HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C).
La détection des mutations des gènes HRR doit être effectuée par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
Posologie usuelle
Monothérapie par Talzenna (cancer du sein)
La dose recommandée de Talzenna est de 1 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Talzenna en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)
La dose recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour en association avec 160 mg d'enzalutamide une fois par jour par voie orale. Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les patients recevant Talzenna et de l'enzalutamide doivent recevoir en même temps un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.
Les gélules à 0.35 mg, 0.25 mg et 0.1 mg sont disponibles pour une réduction posologique.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir Tableau 1). Les paliers de réduction posologique recommandés pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein) et pour l'utilisation du talazoparib en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate) sont présentés dans les Tableaux 2 et 3.
Un hémogramme complet doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Talzenna, puis tous les mois pendant le traitement et si cliniquement indiqué (voir Tableau 1 et «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1. Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables

Tableau 2. Paliers de réduction posologique pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein)

Tableau 3. Paliers de réduction posologique pour le talazoparib utilisé en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)

En cas d'arrêt du traitement par le talazoparib, poursuivre le traitement par l'enzalutamide. Veuillez tenir compte des remarques concernant les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables de l'enzalutamide dans l'information professionnelle de l'enzalutamide.
Traitement concomitant par des inhibiteurs de la glycoprotéine P (Pgp)
Cancer du sein
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant le traitement par le talazoparib. Une utilisation concomitante ne doit être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel et du risque. Lorsque l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite au palier inférieur suivant. Si le traitement par l'inhibiteur puissant de la P-gp est arrêté, la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur de la P-gp) doit être augmentée pour atteindre la dose administrée avant l'utilisation de l'inhibiteur puissant de la P-gp (voir «Interactions»).
Cancer de la prostate
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la Pgp doit être évitée pendant le traitement par le talazoparib (voir «Interactions»).
Traitement concomitant par des inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP doit être évitée pendant le traitement par le talazoparib (voir «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel du patient (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1x la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Cancer du sein
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Cancer de la prostate
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.35 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour par voie orale. Pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.25 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Talzenna chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
Prise retardée
Si le patient vomit ou oublie de prendre une dose, aucune dose supplémentaire ne doit être prise. La dose suivante sera prise à l'heure habituelle.
Mode d'administration
Talzenna doit être administré par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au talazoparib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Des cas de myélosuppression, incluant anémie, leucopénie/neutropénie et/ou thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par le talazoparib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par le talazoparib ne peut être initié qu'une fois que le patient a récupéré de toute toxicité hématologique induite par un traitement antérieur (≤grade 1).
Des précautions doivent être prises en vue de surveiller régulièrement les paramètres hématologiques et les signes associés à l'anémie, la leucopénie/neutropénie et/ou la thrombopénie chez les patients recevant du talazoparib. En cas de survenue de tels événements, des ajustements posologiques (réduction ou interruption) sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement de soutien, avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou administration de facteurs de stimulation des colonies peut être instauré en fonction des besoins.
Syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde
Des cas de syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez des patients qui ont reçu des inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate[ADP]-ribose) polymérase (PARP). Au total, des cas de SMD/LAM ont été rapportés chez <1% des patients atteints de tumeurs solides traités par le talazoparib dans les études cliniques. Les facteurs susceptibles de contribuer au développement d'un SMD/LAM incluent des antécédents de chimiothérapie à base de platine, d'autres agents endommageant l'ADN ou de radiothérapie. Un hémogramme complet doit être obtenu avant le début du traitement, puis surveillé chaque mois pendant le traitement afin d'identifier des signes éventuels de toxicité hématologique. Si la présence d'un SMD ou d'une LAM est confirmée, le traitement par le talazoparib doit être arrêté.
Événements thromboemboliques veineux
Chez les patients présentant un mCRPC, une incidence accrue d'événements thromboemboliques veineux a été observée sous traitement par Talzenna en association avec l'enzalutamide en comparaison de l'enzalutamide seul. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes cliniques d'une thrombose veineuse profonde et d'une embolie pulmonaire, et faire l'objet d'un traitement médical adapté (voir «Effets indésirables»).
Toxicité embryofœtale
Une toxicité embryofœtale a été démontrée dans des études chez l'animal et le talazoparib s'est révélé clastogène dans des essais in vitro et in vivo (voir «Données précliniques»).

Interactions

Le talazoparib est un substrat des transporteurs de médicaments Pgp BCRP. Il est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée.
Interactions pharmacocinétiques
Effet du talazoparib sur d'autres médicaments
Effet du talazoparib sur les enzymes CYP
In vitro, le talazoparib n'était pas un inhibiteur des cytochromes (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.
Effet du talazoparib sur les transporteurs membranaires
In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, polypeptide de transport d'anions organiques [OATP]1B1, OATP1B3, transporteur de cations organiques [OCT]1, OCT2, transporteur d'anions organiques [OAT]1, OAT3, pompe d'exportation des sels biliaires [BSEP], la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE]1 et MATE2-K) aux concentrations cliniquement pertinentes.
Effet du talazoparib sur les enzymes UGT
In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucune des principales isoformes de l'uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15) aux concentrations cliniquement pertinentes.
Effets d'autres médicaments sur le talazoparib
Effet de l'enzalutamide
L'administration concomitante d'enzalutamide provoque une augmentation de l'exposition au talazoparib d'environ 2 fois.
Effet des inhibiteurs de la Pgp
Monothérapie par Talzenna (cancer du sein)
Les inhibiteurs puissants de la Pgp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne doit être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite au palier inférieur suivant (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la Pgp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar*, vérapamil, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la Pgp.
Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'un inhibiteur de la Pgp, l'itraconazole (multiples doses de 100 mg deux fois par jour) et de talazoparib (dose unique de 0.5 mg) a multiplié l'exposition totale (AUCinf) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du talazoparib par respectivement 1.56 et 1.40, comparativement à une dose unique de 0.5 mg de talazoparib.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs relativement faibles de la P-gp (y compris l'azithromycine, l'atorvastatine, le diltiazem, la félodipine, la fluvoxamine et la quercétine), une augmentation de 8% de l'exposition au talazoparib a été constatée, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif.
Talzenna utilisé en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)
Les effets d'une administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib en cas d'utilisation de talazoparib en association avec l'enzalutamide n'ont pas été étudiés. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp ne peut être évitée lors de l'administration de Talzenna en association avec l'enzalutamide, le patient doit être surveillé en raison d'une augmentation possible des effets indésirables; la dose de Talzenna doit être ajustée conformément aux recommandations relatives aux effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Effet des inducteurs de la Pgp
Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'un inducteur de la Pgp, la rifampicine (multiples doses de 600 mg une fois par jour) et de talazoparib (une dose unique de 1 mg) a multiplié la Cmax du talazoparib par 1.37 alors que l'AUCinf n'a pas été affectée, comparativement à une dose unique de 1 mg de talazoparib administré seul. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration d'inducteurs de la Pgp.
Effet des inhibiteurs de la BCRP
L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n'a pas été étudié. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (y compris, mais pas uniquement: curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, le patient doit être surveillé en raison d'une augmentation possible des effets indésirables; la dose de Talzenna doit être ajustée conformément aux recommandations relatives aux effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Effet des antiacides
Des analyses PK de population indiquent que l'administration concomitante d'antiacides, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2RA) ou d'autres antiacides n'a pas d'impact significatif sur l'absorption du talazoparib.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Avant le traitement, un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception très fiable pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ou une partenaire enceinte doivent utiliser une méthode de contraception fiable et renoncer à faire don de leur sperme pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées avec le talazoparib chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»).
Si une patiente devient enceinte pendant le traitement par Talzenna, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins un mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune information concernant la fertilité des patients. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules et les ovaires, la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'influence du talazoparib sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Talzenna peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Chez les patients qui éprouvent fatigue/asthénie ou sensation vertigineuse pendant le traitement par le talazoparib, la prudence est de mise lorsqu'ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du talazoparib repose sur les données combinées de 1'201 patients, y compris 690 patients ayant reçu, dans des études cliniques, du talazoparib en monothérapie à raison de 1 mg par jour pour traiter des tumeurs solides et 511 patients atteints de mCRPC ayant reçu, dans l'étude TALAPRO-2, 0.5 mg de talazoparib en association avec 160 mg d'enzalutamide.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) dans cette population de patients étaient l'anémie (57.0%), la fatigue (52.8%), la nausée (34.9%), la neutropénie (30.7%), la thrombopénie (25.8%) et l'appétit diminué (20.9%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥10%) imputables au talazoparib étaient l'anémie (39.4%), la neutropénie (16.5%) et la thrombopénie (11.0%).
Des ajustements posologiques (réductions de la dose ou interruptions du traitement) en raison d'un effet indésirable quelconque ont été nécessaires chez 58.7% des patients traités par 1 mg de talazoparib en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des ajustements posologiques étaient l'anémie (33.5%), la neutropénie (11.7%) et la thrombopénie (9.9%).
Un arrêt définitif en raison d'un effet indésirable a été nécessaire chez 2.9% des patients traités par le talazoparib. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (0.6%). La durée médiane d'exposition était de 5.6 mois (intervalle de 0.00 à 70.2).
Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été nécessaires chez 61.1% des patients mCRPC ayant reçu du talazoparib en association avec de l'enzalutamide. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (43.6%). La dose a été réduite en raison d'effets indésirables chez 52.8% des patients traités par le talazoparib. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (43.4%). Un arrêt définitif du talazoparib en raison d'effets indésirables a été nécessaire chez 17.2% des patients. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (7.4%). La durée médiane de l'exposition au talazoparib était de 86 semaines (intervalle de 0.29 à 186.14) pour la cohorte 1 et de 63.29 semaines (intervalle de 1.43 à 169.86) pour la cohorte 2 de l'étude TALAPRO-2.
La sélection des effets indésirables est basée sur la synthèse des données issues de 8 études (n=1'201). Les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organes et pondérés par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnels: syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde (0.2% [grade 3<0.1%, grade 4: <0.1%]).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (25.8% [grade 3: 8.1%, grade 4: 2.9%]; inclut les «Preferred Terms» [PT] thrombopénie et numération plaquettaire diminuée), anémie (57% [grade 3: 38%, grade 4: 1.4%]; inclut les PT anémie, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée et globules rouges diminués), neutropénie (30.7% [grade 3: 15%, grade 4: 1.5%]; inclut les PT neutropénie et neutrophiles diminués), leucopénie (18% [grade 3: 4.7%, grade 4: 0.2%]; inclut les PT leucopénie et numération des leucocytes diminuée).
Fréquents: lymphopénie (inclut les PT lymphopénie et numération des leucocytes diminuée).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (20.9% [grade 3: 0.9%]).
Affections du système nerveux
Très fréquents: sensation vertigineuse (14.1% [grade 3: 0.3%, grade 4: <0.1%]), céphalée (18.0% [grade 3: 0.7%]).
Fréquents: dysgueusie.
Affections vasculaires
Fréquents: thromboembolie veineuse (3.3% [grade 3: 2.0%, grade 4: 0.2%, grade 5: <0.1%], inclut les PT embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie et thrombose).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissement (14.8% [grade 3: 0.7%]), diarrhée (18.3% [grade 3: 0.3%]), nausée (34.9% [grade 3: 0.9%]), douleur abdominale (14.6% [grade 3: 1%]; inclut les PT douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse).
Fréquents: stomatite, dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (16.5%).
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (52.8% [grade 3: 5.3%]; inclut les PT fatigue et asthénie).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement particulier en cas de surdosage par le talazoparib et les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, le traitement par le talazoparib doit être interrompu et les médecins doivent envisager une décontamination gastrique, mettre en œuvre des mesures de soutien générales et instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK04
Mécanisme d'action
Le talazoparib est un puissant inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, p.ex. comme la réparation de l'ADN, la transcription génique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes: l'inhibition de l'activité catalytique des PARP et l'accumulation de PARP («PARP-Trapping» ou piégage de PARP), par laquelle la protéine PARP, liée à un PARPi, ne se dissocie plus facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN, entraînant ainsi l'apoptose et/ou la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du nombre de cassures de l'ADN double brin, de l'expression de γH2AX et de l'apoptose, couplée à une diminution de la prolifération cellulaire. La forte cytotoxicité observée en lien avec le talazoparib contre de multiples lignées cellulaires tumorales avec des mutations dans les voies de signalisation de la réponse aux lésions de l'ADN (voies de signalisation DDR) peut être attribuée à son inhibition de l'activité catalytique des PARP et à son solide piégeage de PARP. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivé de patient (patient-derived xenograft, PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine, ainsi que dans un modèle de xénogreffe du cancer de la prostate à récepteur aux androgènes (RA) positif. Dans ces modèles, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté la concentration de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
Les effets anti-tumoraux de l'inhibition combinée de l'activité PARP et RA reposent sur les mécanismes suivants: l'inhibition de la signalisation du RA supprime l'expression des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH), notamment BRCA1, ce qui entraîne une sensibilité à l'inhibition de PARP. Il a été démontré que l'activité de PARP1 était nécessaire à la fonction optimale du RA et que l'inhibition de PARP pouvait donc réduire la signalisation du RA et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du RA. La résistance clinique au blocage du RA est parfois associée à la codélétion de RB1 et BRCA2, qui est à son tour associée à la sensibilité à l'inhibition de PARP.
Electrocardiographie
L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour étudier la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à la ligne de base, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale de 1 mg une fois par jour.
Efficacité clinique
Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec gBRCAm
Etude de phase III randomisée C3441009 (EMBRACA)
L'utilisation de talazoparib a été comparée à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) dans une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique (étude 1009) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer localement avancé ou métastatique.
Les patients devaient avoir préalablement reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé devaient n'avoir présenté aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine, ni aucune récidive précoce (<6 mois) dans le cas d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PARP n'était autorisé.
Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2:1 pour recevoir le talazoparib (n=287) ou une chimiothérapie (n=144). Les patients ont été stratifiés selon le nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures (0 versus 1, 2 ou 3), selon le «statut triple négatif» du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] vs non-[CSTN]) et selon les métastases du système nerveux central (oui vs non). Les caractéristiques à la ligne de base étaient globalement comparables dans les deux groupes. L'âge médian était de 45 ans (intervalle de 27 à 84 ans, 63% <50 ans, 9% ≥65 ans) dans le groupe talazoparib et de 50 ans (intervalle de 24 à 88 ans, 47% <50 ans, 7% ≥65 ans) dans le groupe sous chimiothérapie. La majorité des patients du groupe talazoparib et du groupe chimiothérapie étaient blancs (66.9% et 75.0%, respectivement) et de sexe féminin (99% et 98%, respectivement). Au total, sept patients (4 [1.7%] dans le groupe talazoparib et 3 [2.1%] dans le groupe chimiothérapie) étaient de sexe masculin. Lors de l'inclusion dans l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 97.7% des patients. Environ 55.9% des patients présentaient un cancer positif aux récepteurs hormonaux (soit positif aux récepteurs d'œstrogènes [ER positif] soit aux récepteurs de progestérone [PgR positif]); 44.1% des patients présentaient un CSTN. 38.3% des patients n'avaient pas reçu de traitement préalable d'un cancer avancé ou métastatique, 37.4% avaient reçu 1, 19.7% avaient reçu 2 et 4.6% avaient reçu >3 protocoles de traitement antérieurs. 76 des patients avaient reçu un traitement préalable à base de platine. Au total, 88% des patients atteints d'un cancer positif aux récepteurs hormonaux avaient reçu un traitement endocrinien antérieur; dans le groupe des patients à un stade avancé de la maladie, 58.5% avaient reçu un traitement endocrinien antérieur.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), déterminée par un examen central indépendant en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient, entre autres, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la survie globale (Overall Survival, OS) et la durée de la réponse (Duration of Response, DR).
En ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la PFS, le talazoparib a présenté un avantage significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 8.6 mois (IC à 95%: 7.2, 9.3) vs 5.6 mois (IC à 95%: 4.2, 6.7) (HR=0.54, IC à 95%: 0.41, 0.71; p<0.0001). Les analyses de sous-groupes concernant la PFS en comparaison avec la chimiothérapie ont penché de manière générale en faveur du talazoparib. Il s'agissait notamment d'analyses de sous-groupes pour les facteurs de stratification prédéfinis suivants: nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, «statut triple négatif» et antécédent de métastases dans le système nerveux central. Parmi les 76 patients traités précédemment par des platines, une réponse différente au talazoparib a été observée (HR 0.76, IC à 95%: 0.40-1.45) par rapport aux patients sans traitement antérieur par des platines (HR 0.52, IC à 95%: 0.39-0.71).
L'ORR était de 62.6% dans le groupe talazoparib contre 27.2% dans le groupe de comparaison; la durée de réponse médiane était de 5.4 mois dans le groupe talazoparib contre 3.1 mois dans le groupe sous chimiothérapie.
Dans l'analyse finale de l'OS avec un suivi médian de 45 mois dans le groupe talazoparib, l'OS médiane était de 19.3 mois dans le groupe talazoparib contre 19.5 mois dans le groupe sous chimiothérapie (HR=0.85, IC à 95%: 0.67, 1.07).
Traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
Étude TALAPRO-2
L'étude TALAPRO-2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle des patients (n=1'035) atteints de mCRPC (dont n=399 de mCRPC avec mutation des gènes HRR [HRRm]) ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir un traitement par 0.5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec 160 mg d'enzalutamide une fois par jour, versus un bras comparateur recevant un placebo en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour. Tous les patients avaient reçu un analogue de la GnRH ou avaient subi une orchidectomie bilatérale antérieure et devaient avoir présenté une progression de la maladie lors d'un traitement par déprivation androgénique, définie comme une progression du PSA et/ou une progression de l'atteinte des tissus mous selon RECIST 1.1 et/ou une progression de la maladie osseuse selon les critères PCWG3. Un traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (mCPSC) était autorisé.
Les patients HRRm devaient présenter une mutation sur au moins un des 12 gènes impliqués dans la voie de signalisation HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C), déterminée prospectivement par séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral à l'aide du test FoundationOne® CDx ou de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) à l'aide du test FoundationOne Liquid® CDx. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par abiratérone ou d'une chimiothérapie à base de taxane en comparaison de l'absence d'un tel traitement antérieur.
L'âge médian dans la population HRRm était de 70 ans (intervalle de 41 à 90 ans) dans les deux groupes. 68% des participants étaient blancs, 21% asiatiques et 3% noirs. La plupart des participants (62%) dans les deux groupes avaient un statut de performance ECOG de 0. Chez les patients traités par le talazoparib, la proportion de patients présentant une maladie mesurable à l'inclusion selon les critères RECIST 1.1, selon BICR, était de 35%. 37% des patients avaient reçu un traitement antérieur par abiratérone ou une chimiothérapie à base de taxane. Tous les patients (100%) avaient des tumeurs présentant des mutations des gènes de HRR.
Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression radiographique (rPFS) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3, os), tels qu'évalués selon BICR. L'OS était un critère d'évaluation secondaire avec contrôle du risque alpha.
Une amélioration statistiquement significative de la rPFS selon BICR a été démontrée pour le talazoparib en association avec l'enzalutamide en comparaison du placebo en association avec l'enzalutamide. Les données d'OS n'étaient pas encore matures au moment de l'analyse finale de la rPFS.
Les résultats d'efficacité de l'étude TALAPRO-2 en présence d'un mCRPC HRRm sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4. Résumé des résultats d'efficacité – TALAPRO-2 (CPRCm HRRm)*

Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Sur les 494 patients qui ont reçu du talazoparib, 85 (17.2%) étaient âgés de ≥65 ans. En général, aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes quant à la sécurité ou l'efficacité du talazoparib, mais on ne peut exclure une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.

Pharmacocinétique

L'exposition au talazoparib a généralement augmenté proportionnellement à la dose après l'administration quotidienne de doses multiples sur l'ensemble de l'intervalle de 0.025 mg à 2 mg. Après l'administration quotidienne répétée de 1 mg de talazoparib en monothérapie à des patients atteints de cancer du sein, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV]) de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l'état d'équilibre était respectivement de 126 (107) ng•h/ml à 208 (37) ng•h/ml et de 11 (90) ng/ml à 19 (27) ng/ml.
Après administration orale de 0.5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec l'enzalutamide chez des patients atteints de mCRPC, la moyenne géométrique (CV%) de la Ctrough à l'état d'équilibre sur l'ensemble des visites était comprise entre 3.29 et 3.68 ng/ml (45 à 48%).
Après une administration quotidienne répétée, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines lors de la monothérapie et en 9 semaines lors du traitement en association avec l'enzalutamide. Le rapport d'accumulation médian du talazoparib après l'administration orale répétée de 1 mg une fois par jour en monothérapie se situait entre 2.3 et 5.2.
Absorption
La durée médiane jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient atteintes après l'administration orale de talazoparib se situait entre 1 et 2 heures selon le dosage. Aucune étude sur la biodisponibilité absolue chez l'humain n'a été réalisée. Cependant, d'après les données d'excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d'au moins 54.6% et la fraction absorbée est d'au moins 68.7% (voir «Pharmacocinétique, Elimination»).
Effets des aliments: La prise du médicament avec des aliments a entrainé une réduction de la vitesse, mais pas de l'ampleur de l'absorption du talazoparib. Après une seule dose orale de 0.5 mg de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57% de lipides), la Cmax moyenne du talazoparib a diminué d'environ 46%, le Tmax médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l'AUCinf n'a pas été affectée.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib était de 420 l. In vitro, le talazoparib se fixe à environ 74% aux protéines plasmatiques, mais cette liaison ne dépend pas de la concentration sur une plage de concentrations allant de 0.01 µM à 1 µM. Un trouble de la fonction rénale ou hépatique ne semble pas influencer la liaison protéinique du talazoparib, car il n'y a eu aucune tendance manifeste concernant la fraction de talazoparib moyenne du médicament non lié (fu) dans le plasma humain in vivo en présence d'une dégradation de la fonction rénale ou hépatique.
Métabolisme
Chez l'humain, le talazoparib est métabolisé dans une faible mesure par le foie. Après l'administration orale d'une dose unique de 1 mg de talazoparib [14C] à des humains, aucun métabolite circulant n'a été détecté dans le plasma, et le talazoparib était la seule substance dérivée du médicament observée. On n'a trouvé aucun métabolite dans l'urine ou les selles représentant à lui seul plus de 10% de la dose administrée. Les voies métaboliques du talazoparib identifiées chez l'humain sont les suivantes: 1) mono-oxydation, 2) déshydrogénation, 3) conjugaison du monodesfluoro talazoparib à la cystéine et 4) glucuroconjugaison.
Elimination
L'élimination du talazoparib inchangé dans l'urine était la principale voie d'élimination. 68.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine (54.6% sous forme de talazoparib inchangé). 19.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles (13.6% sous forme de talazoparib inchangé). La demi-vie plasmatique terminale moyenne du talazoparib était de 89.8 h et la clairance orale apparente moyenne (CL/F) relative à la population était de 6.45 l/h chez les patients atteints de cancer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients recevant 1 mg de talazoparib une fois par jour en monothérapie, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1.0x LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), ont montré l'absence d'effet sur la PK du talazoparib d'une insuffisance hépatique légère. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n=7), une insuffisance hépatique légère (n=9), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) (n=5) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (n=16) a été examinée lors d'une étude dédiée à la PK. L'analyse pharmacocinétique de la population effectuée au moyen des données issues de cette étude de PK a montré qu'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n'avait aucun effet significatif sur la PK du talazoparib.
Troubles de la fonction rénale
Talazoparib en monothérapie
Des données issues d'une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant un cancer avancé et une atteinte plus ou moins marquée de la fonction rénale démontrent que l'exposition totale au talazoparib (AUC0-24) est augmentée de respectivement 12%, 43% et 163% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (DFGe 60-89 ml/min/1.73 m2), modéré (DFGe 30-59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1.73 m2) en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2). La Cmax du talazoparib a augmenté de respectivement 11%, 32% et 89% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré et sévère en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Des augmentations similaires de l'AUC ont été observées lors de l'administration de talazoparib en association avec l'enzalutamide chez des patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale. Conformément à ce résultat, une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min) a montré que la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'un trouble léger et modéré de la fonction rénale, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients âgés de 18 ans ou moins.
Age, sexe, origine ethnique et poids corporel
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer afin d'évaluer l'impact de l'âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes), de l'origine ethnique (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 autres et 63 sans précision) et du poids corporel (allant de 35.7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur la PK du talazoparib.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études de toxicité en administration répétée, le talazoparib a été utilisé chez le rat et le chien pendant une période maximale de 13 semaines. Les principaux résultats étaient notamment une hypocellularité de la moelle osseuse avec une diminution dose-dépendante des cellules hématopoïétiques, une déplétion du tissu lymphoïde dans plusieurs organes, une apoptose au niveau du tractus gastro-intestinal, une nécrose des hépatocytes individuels et une atrophie et/ou des modifications dégénératives des testicules, de l'épididyme et des tubules séminifères. Ces résultats ont été observés à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives. D'autres résultats ont été obtenus à des concentrations plasmatiques supérieures à celles cliniquement pertinentes (5x l'intervalle): une augmentation dose-dépendante de l'apoptose / la nécrose dans les ovaires. La plupart des observations histopathologiques étaient généralement réversibles, alors que les observations au niveau des testicules étaient partiellement réversibles 4 semaines après l'arrêt du traitement. Ces résultats de toxicité sont conformes à la pharmacologie du talazoparib et à son schéma de distribution dans les tissus.
Mutagénicité
Le talazoparib ne s'est pas avéré mutagène dans un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames). Le talazoparib s'est révélé clastogène dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain et dans un test des micronoyaux in vivo chez le rat, lors d'expositions comparables aux doses cliniquement pertinentes. Cette clastogénicité est cohérente avec une instabilité génomique due à la pharmacologie primaire du talazoparib, ce qui indique un potentiel génotoxique chez l'humain.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le talazoparib.
Toxicité sur la reproduction
Le talazoparib est tératogène et a présenté une toxicité embryofœtale chez le rat à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
Conserver dans le récipient d'origine afin de protéger les gélules de la lumière.

Numéro d’autorisation

67141 (Swissmedic).

Présentation

Talzenna gélules 0.1 mg: 30. [A]
Talzenna gélules 0.25 mg: 30. [A]
Talzenna gélules 0.35 mg: 30. [A]
Talzenna gélules 0.5 mg: 30. [A]
Talzenna gélules 1 mg: 30. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2024
LLD V014